利伐沙班联合重复肝切除术治疗肝硬化并发急性门静脉血栓合并肝细胞癌1例

摘要

背景

急性门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)合并肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是肝硬化的严重并发症, 而临床决策是影响其预后的重要因素, 处理顺序、治疗方式及病情变化时方案的调整均是重点和难点.

病例简介

本例患者予低分子肝素(4000 U/12 h)抗凝14 d后序贯口服利伐沙班(10 mg/12 h), 先后行2次HCC外科切除术, 第1次手术在抗凝1 mo后进行, 第2次手术与之相隔4 mo, 分别切除原发病灶及术后新发病灶, 除围手术期外均持续使用利伐沙班, 抗凝8 mo时出现牙龈出血, 暂停1 wk后缓解, 后减半利伐沙班(10 mg/d)长期治疗. 随访2年, 血栓保持再通状态, 未再见肿瘤复发.

结论

肝硬化并发急性PVT合并HCC时, 若有抗凝及手术指征, 建议先抗凝后手术, 因抗凝可短时间内改善血栓, 不仅可减少手术风险, 且对肿瘤治疗时机的影响小; 而HCC复发在有条件时需考虑再次手术治疗来改善预后; 利伐沙班发生出血时可根据病情调整抗凝策略, 必要时停用或出血稳定后减量使用.

关键词: 利伐沙班; 重复肝切除术; 急性门静脉血栓; 肝细胞癌

核心提要: 目前尚无肝硬化并发急性门静脉血栓合并肝细胞癌的处理策略的研究报道, 本文建议先抗凝后手术, 因利伐沙班起效快、半衰期短、血栓再通率高, 可在短期内有效溶解血栓, 减少手术风险且对肿瘤治疗时机的影响小. 抗凝中发生出血时需适当调整药物, 而肿瘤复发在有条件时也需考虑再次实施手术治疗来改善预后.

Rivaroxaban combined with repeat hepatectomy for treatment of cirrhosis-related acute portal vein thrombosis with hepatocellular carcinoma: A case report

Shi-Mei Wang, Jun Wen, Ling Hu, Li-Ping Wu, De-Qiang Yuan

Shi-Mei Wang, Ling Hu, Li-Ping Wu, De-Qiang Yuan, Department of Gastroenterology, The Third People's Hospital of Chengdu and Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, Sichuan Province, China

Jun Wen, Department of General Surgery, The Third People's Hospital of Chengdu and Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, Sichuan Province, China

Supported by: Science and Technology Project of Chengdu, No. 2021-YF05-00585-SN; Scientific Research Project of Chengdu's Municipal Health Commission, No. 2022484.

Corresponding author: Shi-Mei Wang, Attending Physician, Department of Gastroenterology, The Third People's Hospital of Chengdu and Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University, No. 82 Qinglong Street, Qingyang District, Chengdu 610031, Sichuan Province, China. wangshimei712@163.com

Received: November 14, 2022
Revised: December 28, 2022
Accepted: February 28, 2023
Published online: March 8, 2023

Abstract

BACKGROUND

Acute portal vein thrombosis (PVT) with hepatocellular carcinoma (HCC) is a severe complication of liver cirrhosis and its prognosis is affected by clinical decision to a large extent, while the order of management, the approaches of treatment, and the adjustment of the plan are all the key and difficult points.

CASE SUMMARY

This case was treated with low molecular weight heparin (4000 U/12 h) for 14 d, followed by rivaroxaban (10 mg/12 h) and then partial hepatectomy twice, of which the first was performed 1 mo after anticoagulation, and the second was performed 4 mo later, by which the primary lesion and postoperative new lesion were resected, respectively. Rivaroxaban was taken constantly except the perioperative period, while gingival bleeding occurred after 8 mo of anticoagulation, so suspension of rivaroxaban was carried out for 1 wk, after which the bleeding was relieved, and a half dose of rivaroxaban (10 mg/d) was used to continue anticoagulation from then on. The thrombus remained recanalized and there was no tumor recurrence during the following 2 years.

CONCLUSION

When there are indications for anticoagulation and partial hepatectomy in patients with cirrhosis-related acute PVT with HCC, anticoagulation followed by surgery is recommended, as anticoagulation may reduce thrombosis in a short time, which could not only decrease the risk of surgery, but also have little influence on the opportunity of tumor treatment. And when recurrence of HCC occurs, if possible, repeat hepatectomy should be considered to improve the prognosis. Anticoagulant strategy should be adjusted accordingly if rivaroxaban causes bleeding, and it should be stopped or reduced after the bleeding is stable.

Key Words: Rivaroxaban; Repeat hepatectomy; Acute portal vein thrombosis; Hepatocellular carcinoma

0 引言

急性门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在肝硬化中同时存在时可严重危害患者的预后, 但目前尚无该情况下的全程管理方案的研究报道, 现通过一例病案报道了解其诊治及随访过程, 拟对同时有抗凝及手术指征的患者的治疗顺序提出建议, 同时增强临床医师对直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants, DOACs)在急性PVT中的疗效、风险、出血处理的认识, 了解围手术期抗凝方案的调整方法, 并加强HCC复发时的根治观念.

1 病例简介

患者男性, 52岁, 因"乙肝3年, 静脉曲张套扎术后2年, 腹痛半月"于2020-08-05入本院. 3年前于当地医院体检发现"乙肝小三阳", 无不适, 未进一步诊治. 2年前, 因呕吐暗红色血液约300 mL于我院行胃镜检查为食道静脉曲张破裂出血, 并行内镜下套扎术, 查乙肝系列提示HBsAg阳性, HBsAb阴性, HBeAg阴性, HBeAb阳性, HBcAb阳性, HBV-DNA9.77E+06 IU/mL, AFP 3.2 μg/L, 腹部彩超发现肝硬化, 肝右前叶下段小结节(直径约8mm), 上腹增强电子计算机断层扫描(computed tomography, CT)及超声造影考虑再生结节可能性大, 予普萘洛尔(10 mg/d)降门静脉压(心率从68次-70次/分降至50次-55次/分)及恩替卡韦(0.5 mg/d)抗病毒治疗. 出院后1 mo、3 mo分别来院复查胃镜, 并行第2次、第3次内镜下套扎术, 后未再出血, 第3次套扎术时复查HBV-DNA<1.0E+02 IU/mL. 后每年复查胃镜均提示食管静脉曲张(轻度), 每半年复查腹部增强CT均提示肝硬化, 未见肝脏结节变化, 肝功、AFP均正常, 乙肝系列无变化, HBV-DNA持续低于1.0E+02 IU/mL, 最近1次复查腹部增强CT为2 mo前. 入院前半月劳累后出现腹部持续性钝痛, 位于右上腹及左半腹, 伴乏力、纳差、恶心, 食量下降约1/3, 体重无明显变化. 否认饮酒史.

入院后查体: T: 36.6 ℃; PR: 53次/min; RR: 20次/min; BP: 99/61 mmHg, 精神差, 皮肤、巩膜轻度黄染, 腹软, 右上、左上、左中腹压痛, 肝区叩痛阳性, 余体征阴性. 腹部彩超提示肝内实质占位(11 mm), 性质待查; 门静脉内低弱回声, 栓子可能; 脾厚. 肝功示TBIL 56.54 μmol/L, DBIL 9.90 μmol/L, IBIL 46.64 μmol/L, ALB 35 g/L, GLOB 36.7 g/L, AST 20 U/L, ALT 23 U/L, GGT 15 U/L, ALP 67 U/L. 肾功正常. 血常规示WBC、Hb正常, PLT76×10⁹/L. 凝血功能提示PT 15.1 s, INR 1.19, APTT 48.9 s, D-二聚体20.30 mg/L, PTA 76%. 乙肝系列同前, HBV-DNA<1.0E+02 IU/mL, AFP 4.2 μg/L. 上腹部增强CT及门静脉及下腔静脉肝段CT血管成像(computed tomography angiograhpy, CTA)提示肝右前叶下段门静脉期见直径约11 mm强化影, 体积较前增大, 考虑肝癌; 门静脉主干、门静脉右支近端、肠系膜上静脉内阻塞性血栓形成(图1). 上腹部增强核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)提示肝右叶S5段占位灶, 考虑肝癌.

图1 抗凝治疗前的CT. A: 门脉期门静脉右支层面显示肝癌结节(白色箭头)、血栓(橙色箭头)、胆囊(黑色箭头); B: 门脉期肠系膜上静脉层面显示血栓(橙色箭头), 胆囊(黑色箭头). CT: 电子计算机断层扫描.

2 治疗

予低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)(4000 U/12 h)皮下注射抗凝14 d, 后序贯口服利伐沙班(10 mg/12 h). 患者抗凝24 h后腹痛的长海痛尺评分从8分降到4分, 第72小时降为0分. 请肝胆外科及肿瘤科会诊, 意见为: 按中国肝癌的分期方案(China Liver Cancer Staging, CNLC), 考虑原发性肝癌(CNLC Ⅰa期), 患者及家属无肝移植意愿, 建议待急性PVT好转后行外科切除术(1 mo后). 第1次手术于抗凝治疗1 mo后进行, 术中切除肝脏病变同时切除胆囊, 手术当日暂停利伐沙班, 手术全程4 h 40 min, 术中出血100 mL, 未输血, 术后次日恢复利伐沙班, 病理确诊为肝细胞肝癌. 术后1 mo复查增强MRI未见肿瘤活性病灶, 门静脉血栓减少. 术后4 mo复查上腹部增强CT及增强MRI于肝左外叶新见肿瘤病灶, 直径约7 mm, D-二聚体恢复正常, 门静脉血栓已再通(图2), 请肝胆外科、肿瘤科、介入科、消化科多学科(multidisciplinary team, MDT)讨论, 综合意见为新发肿瘤有再次行根治治疗条件, 患者及家属仍无肝移植意愿, 可考虑再次行外科切除术或局部消融, 因病变位置易于切除且可保留充足肝脏体积, 而局部消融可能有针道转移、难治部位残留病变、预后可能差于手术的风险, 建议再次外科切除术, 若再次复发根据病情可考虑局部消融, 或经肝动脉化疗栓塞术、分子靶向药物、免疫治疗等非根治方式. 第2次手术全程4 h 15 min, 术中出血500 mL, 输注单采血小板1治疗量, 术后病理再次为肝细胞肝癌, 同样, 围手术期暂停利伐沙班, 术后第3天恢复利伐沙班, 后每3 mo复查上腹部增强CT或增强MRI. 抗凝前后及2次手术前后的凝血功能变化见表1. 使用利伐沙班8 mo时出现牙龈出血, 暂停1 wk后出血缓解, 继续半剂量利伐沙班(10 mg/d)长期抗凝.

表1 抗凝前后及2次手术前后的凝血功能变化.

时间	PT(11 s-15 s)	INR(0.8-1.2)	APTT(24 s -43 s)	D-dimer(0 mg/L-0.55 mg/L)	PTA(80%-120%)
抗凝前	15.1	1.19	48.9	20.30	76
第一次术前(抗凝1 mo)	16.9	1.36	64.1	1.45	63
第一次术后2 d	14.8	1.14	42.8	6.04	80
第二次术前(抗凝5 mo, 血栓再通时)	15.2	1.19	48.6	0.52	76
第二次术后2 d	14.4	1.11	45.6	4.48	84
抗凝治疗8 mo	14.3	1.10	52.9	0.22	85
抗凝治疗2年	13.2	1.12	51.4	0.45	88

PT: 凝血酶原时间; INR: 国际标准化比值; APTT: 部分活化凝血酶时间; PTA: 凝血酶原时间活动度; D-dimer: D-二聚体.

图2 第一次术后4月CT. A: 门脉期门静脉右支层面显示术后改变(白色箭头)、血栓再通(橙色箭头); B: 动脉期显示肝左叶新发肿瘤病灶(白色箭头). CT: 电子计算机断层扫描.

3 最终诊断

急性症状性门静脉血栓(阻塞性); 原发性肝癌(CNLC Ⅰa期); 乙型肝炎肝硬化失代偿期(Child-Pugh B级); 门静脉高压症 食管静脉曲张(轻度).

4 结果和随访

该患者至今随访已2年, 血栓保持再通状态, 未再见肿瘤活性病灶(图3).

图3 抗凝治疗2年后的CT. A: 门脉期门静脉右支层面显示术后改变(白色箭头)、血栓再通(橙色箭头); B: 门脉期肠系膜上静脉层面显示血栓再通(橙色箭头). CT: 电子计算机断层扫描.

5 讨论

肝硬化是PVT的独立危险因素[1], 而Child-Pugh B/C级、原发性肝癌也是其危险因素, 另外, 非选择性β受体阻滞剂、内镜下静脉曲张套扎术也可能增加PVT的发生率[2]. 本文患者为Child-Pugh B级, 同时存在上述多个危险因素, 于劳累后诱发, 出现肝功能恶化、肠缺血表现, 且2 mo前腹部增强CT未见PVT, 此次新发现PVT, 未见门脉海绵样变, 综合Baveno Ⅶ[3]和2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识[4]的诊断标准: (1)肝硬化患者有PVT相关症状; (2)PVT出现时间<6 mo, 该患者为典型的急性症状性病例, 影像学检查显示为阻塞性.

目前PVT主要的治疗方式是抗凝, DOACs具有口服方便、无需监测、血栓再通率高、半衰期短的优点, 且安全性和有效性不劣于或优于传统抗凝药物[1,5-7]. 其出血风险是临床关注的焦点之一, 但目前研究发现未高于未抗凝者[1], 在肝硬化代偿期中的出血率多为0%-8%, 失代偿期中可高达20%, 但致死性出血、颅内出血(0%-2%)均偶见. 2022年欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)肝硬化中出血和血栓的预防和管理指南[8]、Baveno Ⅶ、2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识均提出DOACs为肝硬化并发PVT可选抗凝药物之一, 在Child-Pugh A级中是安全的, 但在Child-Pugh B级或肌酐清除率<30 mL/min中需谨慎使用, 在Child-Pugh C级中不推荐使用, 但由于证据有限, 无最佳药物及剂量推荐. 利伐沙班是目前研究最多的药物[4,5], 既可治疗[9]也可预防[10]PVT, 但高质量研究中的试验对象存在偏移, 以术后患者为主, 且样本量较小. Hanafy等[9]进行了一项丙型肝炎肝硬化合并急性PVT的随机对照研究, 其总样本量为80例, 其中76例为脾切除术后, 分为利伐沙班(10 mg/12 h)组40例和华法林组40例, 发现利伐沙班(10 mg/12 h)组的血栓完全再通率和部分再通率均优于华法林组, 分别是85% vs 45%和15% vs 0%, 并且获得更高的短期生存率(20.4 mo±2.2 mo vs 10.6 mo±1.8 mo), 上消化道出血率和死亡率也低于华法林组, 分别是0% vs 43.3%和0% vs 36.4%. Yao等[10]通过随机对照研究(该研究的样本总量为70例, 每组35例)发现肝硬化脾切除后或贲门周围血管离断术后预防性抗凝治疗30 d并随访1年, 利伐沙班(10 mg/d)组比LMWH+华法林组的PVT发生率低(48.6% vs 77.1%), 并且更好地改善了肝功和凝血功能. 利伐沙班在PVT中是有前景的替代药物, 但仍需要更多的高质量证据来证明, 另其在PVT合并HCC围手术期时的使用尚无详细报道.

既往有研究发现在影响PVT抗凝疗效的因素中, 累及肠系膜上静脉者的血栓再通率低于未累及者[11,12], 诊断到治疗的间隔越短, 血栓再通率越高[4,13]. 本文患者为累及肠系膜上静脉血栓的难治病例, 为改善治疗效果, 起始剂量选择Hanafy等取得100%部分+完全再通率的治疗剂量(10 mg/12 h), 入院当日即完成诊断和启动抗凝. 随访发现PVT在抗凝2mo后部分再通, 5 mo后获得完全再通, 后继续抗凝是因有研究发现停止抗凝后高达27%-38%再发血栓[2], 而Baveno Ⅶ和2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识也推荐: 抗凝至少持续6 mo或直至血管再通, 血管再通后考虑继续抗凝; 在有肠系膜静脉血栓、肠道缺血或坏死病史、肝移植等待者、遗传性血栓形成倾向的患者中, 应考虑长期抗凝治疗. 本例患者在使用利伐沙班8 mo时出现牙龈出血, 暂停1 wk后出血缓解, 继续半剂量利伐沙班(10 mg/d)抗凝后未再出血且维持了血管再通, 既往利伐沙班在肝硬化合并PVT中发生微出血时的处理方式报道稀少且不详细[14], 本文提示控制出血后可考虑减量继续使用. 另外, 利伐沙班起效快(30 min), 系统清除快, 青壮年为5 h-9 h, 老年人为11 h-13 h, 本例患者先后经历了2次肝部分切除术, 等待手术时间及抗凝中断时间较传统抗凝药物明显缩短, 虽然第2次手术较第1次手术出血多, 但通过延迟利伐沙班恢复时间(术后次日延长为术后第3日), 在围手术期也未发生大出血, 考虑可根据出血情况调整停药间隙来降低出血风险.

我国2022年原发性肝癌诊疗指南[15]提出外科治疗仍是肝癌患者获得长期生存的重要手段, 即使对于复发性肝癌, 手术切除的预后仍优于射频消融. 本例患者因起病时合并门静脉主干阻塞性血栓且无肝移植意愿, 2次发现的肝癌结节均为单个且小于3 cm, 均在外科可切除范围, 虽经历2次手术创伤, 但术后至今未再见复发, 符合文献报道[16]. 对于肝癌患者, 需尽可能为患者选择根治性治疗措施, 但需仔细术前评估, MDT讨论有利于优化临床决策.

总结本例经验, 肝硬化患者需规律随访以便及时发现急性PVT及小肝癌, 若PVT及HCC均存在治疗指征, 建议采取先抗凝后手术的策略, 因PVT可导致肝功能恶化、肠缺血等并发症, 难以耐受手术, 若PVT累及需手术的分支时可导致血管吻合难度增加, 且腹腔手术也是PVT的危险因素, 可加重PVT的进展, 术后病情可能进一步恶化. 利伐沙班是值得尝试的替代抗凝药物, 其起效快、半衰期短、血栓再通率高, 可在短期内有效溶解血栓, 减少手术风险且对肿瘤治疗时机的影响小. 使用中出血时需根据病情处理, 大出血时需停药, 及时使用拮抗剂及输血、局部器械压迫或内镜下止血术等对症处理, 而微出血经对症控制后可减量利伐沙班继续抗凝. 肝切除术后即使肝癌复发, 在有条件时也需考虑再次实施根治性治疗来改善预后.

6 结论

对于肝硬化并发急性PVT合并HCC, 在患者及家属意愿、患者肝功能、病变部位及严重程度等综合条件允许下, 利伐沙班联合重复肝切除术的方案可有效改善患者预后.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 四川省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B, B

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

参考文献

1.	Koh JH, Liew ZH, Ng GK, Liu HT, Tam YC, De Gottardi A, Wong YJ. Efficacy and safety of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonist for portal vein thrombosis in cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2022;54:56-62.  [PubMed]  [DOI]

2.	Senzolo M, Garcia-Tsao G, García-Pagán JC. Current knowledge and management of portal vein thrombosis in cirrhosis. J Hepatol. 2021;75:442-453.  [PubMed]  [DOI]

3.	de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C; Baveno VII Faculty. Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76:959-974.  [PubMed]  [DOI]

4.	Hepatobiliary Disease Study Group; Hepatobiliary Disease Study Group; Chinese Society of Gastroenterology; Chinese Medical Association. Consensus for management of portal vein thrombosis in liver cirrhosis (2020, Shanghai). J Dig Dis. 2021;22:176-186.  [PubMed]  [DOI]

5.	Priyanka P, Kupec JT, Krafft M, Shah NA, Reynolds GJ. Newer Oral Anticoagulants in the Treatment of Acute Portal Vein Thrombosis in Patients with and without Cirrhosis. Int J Hepatol. 2018;2018:8432781.  [PubMed]  [DOI]

6.	Ng CH, Tan DJH, Nistala KRY, Syn N, Xiao J, Tan EXX, Woo FZ, Chew NWS, Huang DQ, Dan YY, Sanyal AJ, Muthiah MD. A network meta-analysis of direct oral anticoagulants for portal vein thrombosis in cirrhosis. HepatolInt. 2021;15:1196-1206.  [PubMed]  [DOI]

7.	Mohan BP, Aravamudan VM, Khan SR, Ponnada S, Asokkumar R, Adler DG. Treatment response and bleeding events associated with anticoagulant therapy of portal vein thrombosis in cirrhotic patients: Systematic review and meta-analysis. Ann Gastroenterol. 2020;33:521-527.  [PubMed]  [DOI]

8.	European Association for the Study of the Liver. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on prevention and management of bleeding and thrombosis in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2022;76:1151-1184.  [PubMed]  [DOI]

9.	Hanafy AS, Abd-Elsalam S, Dawoud MM. Randomized controlled trial of rivaroxaban versus warfarin in the management of acute non-neoplastic portal vein thrombosis. Vascul Pharmacol. 2019;113:86-91.  [PubMed]  [DOI]

10.	Yao W, Feng Y, Liu T, Li W, Zhang M, Yao Y, Wu S. Rivaroxaban versus low-molecular weight heparin plus warfarin prevents portal vein system thrombosis after splenectomy and pericardial devascularization: A randomized clinical trial. EXCLI J. 2021;20:537-549.  [PubMed]  [DOI]

11.

Lv Y, Bai W, Li K, Wang Z, Guo W, Luo B, Wang J, Wang Q, Wang E, Xia D, Li X, Yuan J, Han N, Niu J, Yin Z, Fan D, Han G. Anticoagulation and Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt for the Management of Portal Vein Thrombosis in Cirrhosis: A Prospective Observational Study. Am J Gastroenterol. 2021;116:1447-1464.  [PubMed]  [DOI]

12.	Chen H, Lei J, Liang S, Luo G, Deng M, Lü M. Safety and Efficacy of Anticoagulation in Patients with Cirrhosis: A Meta-Analysis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021;2021:8859602.  [PubMed]  [DOI]

13.	Rodriguez-Castro KI, Vitale A, Fadin M, Shalaby S, Zerbinati P, Sartori MT, Landi S, Pettinari I, Piscaglia F, Han G, Burra P, Simioni P, Senzolo M. A prediction model for successful anticoagulation in cirrhotic portal vein thrombosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019;31:34-42.  [PubMed]  [DOI]

14.	Ai MH, Dong WG, Tan XP, Xu L, Xu C, Zhang Q, Zhang Y, Li J. Efficacy and safety study of direct-acting oral anticoagulants for the treatment of chronic portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32:1395-1400.  [PubMed]  [DOI]

15.	中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版). 中华肝脏病杂志. 2022;30:367-388.  [PubMed]  [DOI]

16.

Xia Y, Li J, Liu G, Wang K, Qian G, Lu Z, Yang T, Yan Z, Lei Z, Si A, Wan X, Zhang H, Gao C, Cheng Z, Pawlik TM, Wang H, Lau WY, Wu M, Shen F. Long-term Effects of Repeat Hepatectomyvs Percutaneous Radiofrequency Ablation Among Patients With Recurrent Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6:255-263.  [PubMed]  [DOI]