修回日期: 2025-04-12
接受日期: 2025-04-17
在线出版日期: 2025-04-28
肝癌疾病负担严重, 对肝癌高危人群进行筛查和早期诊断是提高肝癌生存率的关键. 血清生物学标志物在肝癌的诊疗中具有较大的临床应用价值, 目前临床上针对肝癌的常用血清学标志物包括甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、异常凝血酶原、甲胎蛋白异质体, 还有其他潜在的生物学标志物如高尔基蛋73、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、骨桥蛋白、α-L-岩藻糖苷酶、Dickkopf蛋白和热休克蛋白90α. 同时, 随着液体活检技术的发展, 循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、微小RNA、长非编码RNA等新型标志物为肝癌患者的筛查和早期诊断提供了新的选择. 本文通过综述肝癌相关肿瘤标志物的研究应用进展, 为临床早期诊断肝癌患者提供科学依据, 提高早诊率及改善预后, 降低肝癌的死亡率.
核心提要: 肝癌筛查与早期诊断能够显著改善患者的预后并提高其生存率, 血清学标志物在肝癌的诊疗过程中具有重要的临床应用价值. 深入研究现有标志物, 并积极挖掘新型标志物, 对于优化肝癌的诊疗策略具有极为重要的临床意义. 本综述涉及的肝癌队列需符合《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》诊断标准, 且排除合并其他恶性肿瘤或非肝病相关并发症的病例.
引文著录: 刘子菡, 石娟娟, 张萌, 党双锁. 血清生物学标志物在肝癌筛查与早期诊断中的应用进展. 世界华人消化杂志 2025; 33(4): 251-260
Revised: April 12, 2025
Accepted: April 17, 2025
Published online: April 28, 2025
Hepatocellular carcinoma (HCC) represents a major global health challenge, with early detection through surveillance of high-risk populations remaining critical for improving clinical outcomes. Serum biomarkers play a crucial role in the early detection of HCC. Currently, commonly used serological markers for HCC include alpha-fetoprotein (AFP), des-gamma-carboxy prothrombin, and the Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP. Other potential biomarkers under investigation include glypican-3, osteopontin, alpha-L-fucosidase, Dickkopf-1, heat shock protein 90α, and Golgi protein 73. With the advancement of liquid biopsy technologies, novel markers such as circulating tumor DNA, circulating tumor cells, microRNAs, and long non-coding RNAs have emerged as promising tools for early screening and diagnosis of HCC. This review aims to summarize the research progress and clinical applications of these biomarkers related to liver cancer, providing scientific evidence to enhance early diagnosis rates, improve prognosis, and ultimately reduce HCC-related mortality.
- Citation: Liu ZH, Shi JJ, Zhang M, Dang SS. Advances in application of serum biomarkers for screening and early diagnosis of hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(4): 251-260
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i4/251.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i4.251
肝癌是全球关注的重大健康问题, 据国际癌症研究机构统计[1], 全球每年新发肝癌86.5万例, 发病率居第六位, 死亡率居第三位. 中国肝癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别位居第五位和第二位[2]. 据预测[3], 在2020-2040期间, 每年新发肝癌病例的数量将增加55.0%, 若不采取有效干预措施, 2040年可能有140万人被确诊, 130万人死于肝癌. 根据巴塞罗那肝癌分期, 早期肝癌定义为0期(极早期)或A期(早期). 我国肝癌早期诊断率低, 5年相对生存率仅为14.1%[4]. 因此, 对肝癌高危人群进行监测筛查和早期诊断, 对于改善患者预后和生存率具有重要意义[5].
血清生物学标记物因其无创、客观及可重复评估等特点, 在肝癌的早期筛查与诊断有着广泛应用[6]. 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)是临床常用且重要的肝癌标志物, 但在早期肝癌中及非乙肝相关肝癌中, AFP的敏感性较低, 尤其是在小肝癌患者中, AFP水平往往不高. 因此, 寻找新的标志物或多种标志物联合检测, 以提高肝癌早期诊断的敏感性和特异性具有很重要的临床应用价值. 本文综述了传统生物学标记物在肝癌早期筛查与诊断方面的进展, 包括甲胎蛋白、异常凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin, DCP)、甲胎蛋白异质体(the Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP, AFP-L3)、高尔基蛋白73(golgi protein 73, GP73)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3, GPC3)、骨桥蛋白(osteopontin, OPN)、α-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase, AFU)、热休克蛋白90α(heat shock protein 90α, HSP90α)、Dickkopf蛋白(Dickkopf-1, DKK1), 并进一步探讨了新兴的液体活体标记物, 包括循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)、循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTC)、微小RNA(microRNA, miRNA)、长非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)等, 旨在为临床提供科学依据, 改善肝癌患者的预后.
AFP是胎儿阶段卵黄囊和肝脏大量合成的一种糖蛋白, 在出生后18 mo内水平逐渐降至正常, 非妊娠的健康成年人的AFP含量一般低于10 ng/mL. 但当肝细胞发生癌变, 低甲基化作用会使AFP基因重新激活[7], 导致AFP表达水平升高. AFP目前通过五个阶段测试的肝癌生物标志物, 在肝癌的诊疗中发挥着重要作用[8]. 一项前瞻性研究发现若AFP在良性肝病患者中3-6 mo持续增高≥10%以及AFP水平≥20 ng/mL会显著增加6 mo内的发生肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)风险[9]. 然而, 在肝癌筛查中, 不同阈值的设定会影响到AFP假阳性或假阴性比例, 所以对于AFP检测阈值存在争议, 通常认为20 μg/L是病理学上的诊断阈值. 中国指南推荐[10], 当AFP水平达到400 ng/mL时, 几乎可以确诊肝癌, 然而仅有20%的肝癌患者AFP呈高表达. 一项Meta分析发现[11], AFP检测早期HCC的敏感性仅为56.3%, 随着AFP阴性肝癌所占比例增加, AFP对肝癌早期筛查与诊断的价值有限, 容易导致肝癌漏诊, 在慢性肝炎及肝硬化的患者中AFP可能也有不同程度的升高, AFP的敏感性、特异性及预警价值受到了广泛质疑, 临床应用受到了限制. 近年来, 有学者发现多个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs)与血清中AFP水平有关, 通过对AFP水平进行遗传校正, 提高了HCC预测价值[12].
目前, 关于甲胎蛋白在肝癌诊断领域的研究主要聚焦于两个关键方面: 其一是精准定位AFP的最佳临界值; 其二则是探寻更具敏感性与特异性的标志物组合, 这在针对AFP阴性肝癌细胞的筛查工作中显得尤为重要. 然而, AFP作为肝癌诊疗过程中核心作用是不可取代[13].
DCP, 又称维生素K缺乏症或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白质(protein induced by vitamin K absence, PIVKA-Ⅱ), 是因凝血酶原前体羧化作用缺失而生成的一种蛋白质. 该标志物首次于1984年在肝癌患者的外周血发现, 随后成为继AFP之后又一成功应用于临床的血清标志物. DCP是一种极具潜力的肝癌生物标志物, 在性能上较传统的AFP具有优势[14]-[17]. 尽管DCP诊断效能优异, 但目前不能单独应用于HCC的早期筛查, 需要将其与AFP等其他标志物联合使用才能实现更佳的检测效能. 研究表明[14], 联合检测DCP和AFP能够显著提高HCC的检出率. 近年来, 研究者发现DCP在预测肝癌患者的早期筛查以及预后具有重要意义[18]. 一项回顾性队列研究进一步表明[19], DCP在诊断肝癌复发方面的准确性同样优于AFP.
然而, 目前DCP在肝癌诊疗指南中尚未形成统一共识. 现有的DCP检测方法主要依赖化学发光酶免疫测定, 但该方法存在一定的局限性. 例如在梗阻性黄疸、维生素K缺乏、饮酒或正在服用华法林的非HCC患者中, 可能会出现血清DCP假阳性的现象. 为解决上述问题, 研究者开发了UPT-LF检测卡[20]和IMR检测法[21]等新型检测技术. 这些新方法具有较强的抗干扰能力, 但尚未在临床实践中广泛应用. 可以预见, 随着对DCP这一肿瘤标志物的深入研究、临床前瞻性研究的不断推进以及大规模样本分析的开展, 其在临床上的应用前景将更加广阔.
甲胎蛋白家族根据其与凝集素亲和力的不同, 分为三种亚型. 其中, AFP-L3与凝集素的亲和力最高, 被称为甲胎蛋白异质体. 这种亚型主要由恶性肝细胞产生, 目前临床上以AFP-L3占总AFP的比例(即AFP-L3%)作为肝癌诊断指标, 是一个更具有肝癌特异性的标志物, 但其敏感性相对较低[22], 一项3期生物标志物研究表明, 在HCC诊断前的12 mo, AFP-L3%的灵敏度为35.7%(95%CI: 21.1-50.0)[23]. 另一项荟萃分析指出, 单独使用AFP和AFP+AFP-L3%在诊断效果上并无显著差异[24], 这表明AFP-L3%的增加并不能显著改善筛查肝癌的诊断价值. 考虑到AFP-L3%成本较高, 操作繁琐费时以及标记物组合的互补性, 在低资源设置或AFP-L3%测量能力有限的社区医院中, 剔除AFP-L3%可能更为适合. 尽管有研究指出AFP-L3%的升高并不依赖于AFP水平[25], 但当AFP浓度过低时可能无法得到精确的检测结果, 从而影响AFP-L3%的诊断评估效能. 为了提高AFP-L3%的检测精度和临床应用价值, 有学者开发了一种电化学适配体传感器, 该方法能够精准地检测AFP-L3%, 对肝癌能够准确的进行早期诊断[26]. AFP-L3%在筛查HCC高危人群、实现早期诊断和及时启动治疗方面具有重要作用. 然而, 传统检测方法的低灵敏度限制了其临床应用, 研究和开发高灵敏度的AFP-L3%检测方法在临床上显得尤为重要.
AFP、AFP-L3%和DCP是肝癌早期诊断和筛查的重要血清学指标, 由于HCC的生物学异质性, 单一生物学标记物无法满足临床需求. 因此, 有学者提出联合检测三种标志物(临床上简称为"肝癌三联检"), 以显著提升HCC诊断效能[27-29]. 对肝癌高危人群进行三项联合检测, 能够在很大程度上弥补单项检测所存在的不足, 这种方法被纳入到国外肝病指南以及共识中[30]. 然而, 目前临床上除AFP外的肿瘤标志物仍未被常规检测, 我国对于包括DCP、AFP-L3%的相对新的标志物认知不足, 迫切需要建立常规检测DCP以及其他生物标志物的系统[31]. GALAD评分是基于性别、年龄、AFP、AFP-L3和DCP五个因素得出, 其对早期肝癌的诊断评估具有重大的意义[32-34], 我国研究团队不断优化该模型, 提出了C-GALAD[35]、C-GALAD Ⅱ[36]、GAP-TALAD[36]、GAAP[37]、ASAP[38]、GAAD[39]等更适合我国本土化的类GALAD模型. 尽管GALAD模型已在国际队列研究中得到验证, 然而, 针对中国人群的类似模型仍需大规模、前瞻性的研究来优化、验证, 并且还需进一步积累卫生经济学评估的相关证据来支持其应用.
GP73: GP73是一种位于高尔基体腔面的跨膜蛋白, 该蛋白在人体多种组织的上皮细胞中表达, 在正常肝细胞中表达缺失. 当肝脏发生病变[腺病毒感染、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染或癌症]时, 其水平上调, 通过水解酶作用转变为可溶性GP73进入血液循环中. 从慢性肝炎到肝硬化, 再到HCC进展, GP73的表达水平逐渐升高, 因此可以用于评估疾病的进展. 血清GP73水平与HCC组织中波形蛋白的表达显著正相关, 在肝癌进展过程中可能通过特定分子机制促进肿瘤细胞的增殖和转移. 一项多中心临床研究显示[40], GP73诊断肝癌的灵敏度和特异度分别为74.6%和97.4%. 然而, 学界对GP73这一新兴指标的临床应用价值存在争议. Dong等[41]通过比较HCC患者和肝硬化患者血清GP73水平, 发现两者中位浓度无统计学差异, 提示GP73独立诊断肝癌的局限性. Liu等[42]发现GP73的异常表达主要见于合并肝硬化的HCC患者, 而在单纯HCC患者中并无明显升高. 这些研究结果表明, 肝脏炎症、纤维化及肝硬化等病理状态可能影响GP73的诊断特异性, 使其在HCC鉴别诊断中的应用受到限制. 值得注意的是, Mao等[40]发现GP73和AFP联合检测可将灵敏度和特异度分别提高至89.2%, 这表明将其与AFP联合使用为HCC诊断策略提供了新的思路.
基于现有研究证据, GP73参与多种肝脏病理生理过程, 在慢性肝病进展监测中的潜在价值已得到广泛关注. 然而, 要实现GP73在临床实践中的规范化应用, 需要建立针对不同肝脏疾病状态的血清GP73参考值范围, 并且开展大规模前瞻性研究以验证其临床应用价值.
GPC3: CPC3是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan, HSPG)家族的重要成员, 在生物体内有着独特的时空表达特征. 该蛋白在胚胎发育阶段的肝脏组织中高表达, 但在成熟个体的正常肝组织中表达显著下调甚至缺失, GPC3通过调控多种生长因子信号通路参与细胞增殖的负向调节, 在肿瘤细胞上皮-间质转化(emergency medical technician, EMT)过程中发挥重要作用, 促进肝细胞癌及其他恶性肿瘤的进展. GPC3在HCC患者的肿瘤组织和外周血中呈现高表达, 而在健康个体及良性肝病患者中未见明显表达, 这一特征使其成为具有重要临床价值的HCC潜在标志物. 另一项研究[43]证实, GP73、GPC3与AFP三联检测的诊断灵敏度、特异度分别达到91%和84%, 接收者操作特征曲线达0.95, 显示出良好的诊断价值. 此外, GPC3的独特细胞膜定位特征为HCC靶向治疗提供了思路[44]. 近年来, 高选择性GPC3靶向肽的开发取得了突破性进展, 其作为安全有效的肝癌显像剂, 在HCC的诊断筛查中展现出显著优势[45].
OPN: OPN是一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白, 其与整合素和CD44受体家族相互作用, 增强肝细胞生长因子诱导的散射和侵袭, 并激活c-Met以促进肝癌的发展, 癌组织中的肝细胞或巨噬细胞产生和释放OPN, 导致OPN水平升高. 有研究表明[46], OPN在最佳临界值(14.64 ng/mL)对HCC诊断的敏感性为79.21%, 特异性为79.64%; 在AFP阴性样本中, 血清OPN也表现良好, AFP和OPN联合治疗显著提高了诊断性能. 因其独特的生物学特性, OPN被认为具备肿瘤标志物的潜在价值[47], 但仍需要在不同地区人群中进行前瞻性研究, 优化其与现有标志物的联合应用策略.
AFU: AFU是一种溶酶体酸性水解酶, 首次于1984年在肝癌患者血清中发现其活性升高, 并提出将AFU作为诊断肝癌的标志酶. 临床研究数据显示[48], HCC组患者血清AFU水平明显高于肝硬化组, 当诊断界值设定为25 U/L时, AFU对HCC的诊断敏感性和特异性分别达到87.5%和98.0%, 显示出良好的诊断效能. 然而, 血清AFU的变化与肝脏病变的性质和严重程度密切相关, 其活性升高并不具有肿瘤特异性, 与甲胎蛋白相比并未显示出明显优势. 因此, AFU作为单一诊断指标的特异性相对不足, 但其在联合诊断中的应用价值值得关注. 例如, 与AFP、胸苷激酶1等标志物联合检测时, 可显著提高HCC的诊断准确性[49]. 此外, 同步检测血清和尿液中的AFU活性可能进一步提升其诊断价值. 总体而言, AFU具有作为诊断HCC血清标志物的潜在临床应用前景, 但在其被广泛应用于临床HCC诊断之前, 仍需要更多的研究来进一步验证其有效性和可靠性.
DKK1: DKK1是一种分泌型糖蛋白, 作为Wnt信号通路负性调控因子, 参与调控细胞增殖, 分化和存活等多种细胞过程. 研究表明, DKK1在HCC组织中呈现特异性高表达, 而在癌旁组织中几乎不表达. Tung等[50]首次证实了HCC患者血清DKK1表达水平上调, 并发现其表达水平在肝癌进展中呈阶梯状升高, 提示DKK1可能参与调控肿瘤细胞的迁移、侵袭及增殖过程. 一项荟萃分析[51]显示, 血清DKK-1诊断HCC的敏感性和特异性分别为72%和86%. 值得注意的是, 血清DKK1对于诊断AFP阴性患者表现出更高的准确率, 因此, 与AFP联合应用可以显著提高HCC的诊断性能. 然而, 在获得充分的循证医学证据之前, DKK1尚不宜作为HCC诊断和预后评估的常规血清标志物.
HSP90α: HSP90α是一种辅助蛋白质折叠的伴侣蛋白, 它在维持细胞内信号转导蛋白的稳定性方面发挥着关键作用. 在生理状态下, HSP90α处于相对静默状态, 但在恶性肿瘤细胞中, 通过稳定过度活化或突变的信号转导蛋白, 促进肿瘤细胞的恶性转化进程[52]. HSP90α在多种恶性肿瘤组织中呈现高表达[53], 在肿瘤早期筛查中诊断中具有重要应用价值, 并与肿瘤的发生、发展和转移密切相关. Han等[54]通过ELISA方法定量检测血浆HSP90α水平, 可有效区分肝癌患者、良性肝病患者与健康对照组, 其灵敏度、特异性和AUC分别为93.2%、85.4%和0.931. Wei等[55]发现HSP90α联合AFP检测提高了对HCC患者的诊断效率, 其AUC可达0.943. 现有证据表明, HSP90α作为新型肿瘤标志物在原发性肝癌诊断中展现出良好的应用前景.
随着生物标志物研究的深入, 一系列新型血清学指标逐渐在肝癌诊疗领域崭露头角, 它们在肝癌的早期筛查与诊断中的应用前景备受关注. 新型血清学生物标志物主要包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、微小RNA、长非编码RNA等. 外泌体作为新型标志物的另一重要分支, 是一种由脂质双层膜包裹的纳米级囊泡, 携带了蛋白质、脂质以及多种非编码RNA, 这些囊泡可被主动分泌至细胞外环境, 广泛存在于血液、尿液、唾液和乳汁等多种体液中, 在介导细胞间通信和物质传递等多方面发挥重要作用, 为肝癌的早期诊断提供新的思路. 目前, 外泌体在肝癌早期诊断中的应用研究主要集中在其携带的核酸成分(miRNA、lncRNA等), 而外泌体蛋白质的研究还处于广泛筛选的探索阶段. 本节将系统梳理上述新型血清学标记物的研究进展, 探讨其在肝癌筛查和诊断中的应用前景.
ctDNA作为循环游离DNA(circulating free DNA, cfDNA)的重要组成部分, 主要来源于肿瘤细胞的凋亡和坏死过程. 通过检测ctDNA中的基因突变特征实现肿瘤的早期识别, 在肿瘤早期筛查和诊断中展现出临床价值, ctDNA的高特异性使其成为早期诊断肝癌的理想选择[56,57]. 中山大学的研究团队通过大规模临床队列研究发现, HCC患者的ctDNA呈现出显著的超甲基化CpG岛特征, 基于此构建的cd-score诊断模型展现出优异的诊断效能, 其敏感性和特异性分别达到83.3%和90.5%, 显著优于AFP[58]. ctDNA的另一个重要特征是其在血液循环中的半衰期较短(约2 h), 能够实时反映肿瘤的动态变化, 为治疗方案的及时调整提供依据. Luo等[59]基于cfDNA甲基化图谱建立的模型可有效区分早期HCC患者和高危人群, 其灵敏度和特异度分别达到86%和98%, 并在独立验证队列中证实了其可靠性. Kim等[60]通过对609例尿液样本的研究证实, 尿液ctDNA检测在HCC诊断中具有重要价值.
然而, ctDNA在HCC早期诊断中的应用仍面临诸多挑战: 早期肿瘤释放入血的ctDNA含量较低; HCC的高度异质性及其复杂的驱动基因机制增加了检测难度, 因此研究者将其与蛋白标志物联合以提高诊断效能[61]. Qu等[62]研究证实, cfDNA突变(TP53、CTNNB1、AXIN1等)联合AFP及DCP两种蛋白标志物用于肝癌的筛查, 该方法在HBsAg阳性的人群中验证了其有良好的诊断HCC效能, 其灵敏度和特异度分别达到83%和93%. 随着测序技术的发展, ctDNA诊断早期肝癌的效能也在不断提升, 但较高的检测成本仍是限制其临床应用, 希望未来能够成为经济可行的常规筛查手段, 为HCC的早期诊断提供新的解决方案[63].
CTC是从原发灶或转移灶脱落进入外周循环系统的肿瘤细胞[56], 对循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)进行测序可以筛选出参与HCC上皮间质转化、转移及治疗后复发等过程的关键基因, 在肝细胞癌早期诊断中有一定价值[64]. Qi等[65]采用先进的富集技术和原位杂交技术分析血液中的CTC, 在112例HCC患者中有101例(90.18%) CTC阳性证实了CTC可作为HCC早期诊断新型标志物的可行性. Sun等[66]的研究进一步揭示了CTCs的空间分布异质性, 发现肝静脉中CTC检出率(80.82%)远高于门静脉(58.89%).
然而, 肿瘤细胞发生EMT后可能导致上皮型CTCs数量减少, 从而增加漏检风险. 为应对这一挑战, 研究者已开发出多种基于免疫亲和力和生物物理特性的CTCs检测平台, 显著提高了CTCs的识别和检测效率[67], 但目前大多数研究仍局限于小规模单中心病例对照研究, 且存在显著的人口统计学差异, 这使得研究结果的验证和推广面临困难. 因此, 建立标准化的CTCs检测方案, 开发具有高灵敏度和特异度的检测方法, 并探索其在HCC个体化治疗中的应用价值, 是当前研究的重点方向[68].
miRNA是具有调控功能的内源性非编码RNA, 通过与信使RNA(mRNA)碱基配对, 诱导mRNA降解或者抑制其翻译. 与正常肝组织相比, miRNA表达水平的变化常见于癌前发育不良结节中, 并在整个HBV相关肝癌发展过程中持续存在. Fang等[69]发现早期肝癌患者中miRNA-16和miRNA-122的表达明显增加, 可作为肝癌的生物标记物, 且与AFP联合检测时, 诊断效力更高. 有研究者通过KEGG分析、文献综述和其他生物信息学工具分析HBV相关肝癌的血清 microRNA谱和通路, 筛选出了10个上调的miRNA, 开发了基于HBV相关肝癌的miRNA诊断面板(包括miR-320b/c和let-7a-5p), 表现出了95.9%的敏感性、91.0%的特异性[70]. 然而, miRNA种类繁多而单个样本的检测量有限, 其最佳组合方案仍需进一步探索, 而且不同临床样本类型可能影响检测结果的可靠性, 缺乏标准化的参考值体系使得研究结果难以进行独立验证和比较.
lncRNA是转录长度大于200个核苷酸但不编码蛋白质的RNA分子, 其通过表观遗传学、转录和转录后调控等多个层面调控基因表达水平, 在肝癌细胞发生发展中发挥重要作用. 部分lncRNA在HCC早期诊断中得到了诠释, 例如, H19是lncRNA中最早被鉴定的印迹基因, 通过调节表观遗传修饰、H19/miR-675轴等多种信号通路发挥癌基因的作用, 可作为肝癌的潜在生物标记物[71]. Lnc-MyD88在HBV相关的HCC患者中的血浆样本中高表达, 对区分肝硬化与肝癌有很大的诊断价值, 诊断AFP阴性的HCC灵敏度可达80.95%[72]. 由于LncRNA数量众多、调节方式多样, 目前关于LncRNA的研究相对碎片化, 还未形成固定的体系, 且从大量lncRNA中筛选出关键的lncRNA仍然是一个挑战,该研究领域仍有许多空白需要填补.
液体活检是一种革命性的无创检测技术, 基于外周体液中的特定生物分子特征来获取肿瘤信息[73]. 与临床常用的传统血清学标志物相比, 液体活检技术在肝细胞癌的诊断和疗效评估方面表现出更佳的诊断效能. 目前, ctDNA、CTC、miRNA及其他液体活检检测技术已经在临床初步开展, 但因为其费用较高, 多应用于极高风险或者临床影像结节中难以排除肝癌的患者, 因此使用并不广泛. 令临床工作者困惑的是一旦采用液体活检检测阳性者如何及时处置, 目前尚无随机对照试验支持基于液体活检阳性结果进行早期干预, 现阶段液体活检阳性者建议缩短随访间隔. 因此液体活检在临床广泛开展还需要更多的深入, 但值得肯定的是液体活检作为早期诊断肝癌的一种新的敏感性及特异性都极高检测技术的应用前景广阔.
在肝癌的早期筛查中, 上述标志物的诊断效能及临床应用特点总结为表1. 早筛三联检测策略, 可提升肝癌的检出效能; 液体活检在特异性及敏感性方面也显示出独特的优势. 但理想的肿瘤生物学标记物兼具高敏感性和高特异性, 肝癌标志物仍然需要进一步挖掘发现. 鉴于我国肝病群体量大、肝癌发病率不断攀升情况下, 如何利用好现有手段提高早筛率是我们当前亟待解决的任务; 熟悉并深入了解这些标志物对于临床准确合理应用意义重大. 此外, 在后续探索新型高灵敏度标志物的同时, 有必要在已发现的标志物中探索适合不同类型肝癌患者的联合检测策略, 以便充分发挥这些生物标志物的潜力以实现肝癌的早期诊断.
| 标志物 | 类型 | 简要说明 | 敏感性, % | 特异性, % | 优势 | 局限性 | 临床应用建议 | 文献 |
| AFP | 糖蛋白 | 胎儿期肝脏和卵黄囊合成 | 56.3 | 87.9 | 临床应用广泛, 指南推荐的核心标志物 | 早期肝癌敏感性低, 非乙肝相关肝癌诊断效能有限 | 需与其他标志物, 优化临界值设定 | [9,11,12] |
| DCP | 未羧化凝血酶原 | 维生素K缺乏或拮抗时产生 | 62.3 | 85.8 | 诊断效能优异, 与AFP相当 | 在梗阻性黄疸、维生素K缺乏等情况下可能出现假阳性 | 与AFP联合使用, 推荐纳入常规筛查 | [15-17] |
| AFP-L3 | 糖蛋白 | AFP家族的亚型 | 34 | 92 | 具有较高的特异性 | 敏感性较低, 检测成本高, 传统检测方法灵敏度有限 | 适用于低资源设置或 AFP-L3 %测量能力有限的社区医院 | [22-24] |
| GP73 | 跨膜蛋白 | 表达于上皮细胞 | 74.6 | 97.4 | 可反映肝病进展 | 独立诊断受肝脏炎症、纤维化及肝硬化等病理状态影响 | 需建立肝病进展参考值区间范围, 适用于慢性肝病监测 | [40,42] |
| GPC3 | 蛋白聚糖 | 胚胎肝组织高表达 | 59 | 93 | 联合AFP可提升诊断效能 | 检测标准化不足, 在良性肝病中可能低表达 | 需联合其他血清学标记物 | [43,44] |
| OPN | 分泌型糖蛋白 | 肝细胞或巨噬细胞产生 | 79.2 | 79.6 | 联合AFP、GP73可提升诊断效能 | 相关证据尚不足 | 仍需大规模优化联合检测策略 | [46,47] |
| AFU | 酶 | 溶酶体酸性水解酶 | 87.5 | 98 | 操作简便, 联合检测可提高准确性 | 肝病严重程度影响活性, 缺乏肿瘤特异性 | 作为辅助标志物联合使用 | [48,49] |
| DKK1 | 分泌型糖蛋白 | Wnt通路负调控因子 | 72 | 86 | 作为补充标志物研究 | 循证医学证据不足, 尚未纳入常规临床检测 | 尚不宜作为常规血清标志物, 作为补充标志物研究 | [50,51] |
| HSP90α | 伴侣蛋白 | 辅助蛋白质折叠 | 93.2 | 85.4 | 敏感性高, 联合其他标记物提升诊断效能 | 检测成本较高, 需多中心验证 | 尚需更多研究验证其作为常规诊断标志物的价值 | [54,55] |
| ctDNA | DNA | 半衰期短 | 83.3 | 90.5 | 高特异性; 动态监测肿瘤变化 | 早期肿瘤释放量低; 检测成本高; 高度异质性增加检测难度 | 联合AFP、DCP等标志物用于筛查; 适用于高风险人群 | [58,60,62] |
| CTC | 细胞 | 通过富集和测序技术分析 | 检出率为90.18 | - | 反映肿瘤异质性; 在门静脉和肝静脉中检出率差异提供空间信息 | EM导致上皮型CTC减少, 漏检风险高; 检测平台标准化不足 | 需开发高灵敏度检测方法; 探索个体化治疗中的应用 | [64-68] |
| miRNA | RNA | 调控基因表达 | 95.9 | 91.0 | 早期表达变化明显; 可开发多miRNA组合诊断面板 | 种类繁多, 最佳组合未定; 缺乏标准化参考体系 | 需进一步筛选关键miRNA组合; 优化检测标准化流程 | [68-70] |
| lncRNA | RNA | 调控表观遗传和转录 | 89.0 | 75.5 | 对AFP阴性HCC有补充诊断价值 | 研究碎片化; 筛选关键lncRNA困难; 临床应用体系尚未建立 | 需系统性筛选关键lncRNA; 验证其在诊断中的独立价值 | [71,72] |
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 陕西省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:郑晓梅
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