修回日期: 2024-08-30
接受日期: 2024-09-19
在线出版日期: 2024-09-28
当前,乙型肝炎的治疗适应证进一步扩大, 慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染似乎已经进入了"全员治疗(Treat-all)"或"简化治疗"时代. 在此背景下, 仍然有许多待解决的问题, 包括诊断、治疗、疾病管理等方面. 对于基线高病毒载量(我国指南定义为>2×107 IU/mL, 欧洲肝病研究学会指南定义为>107 IU/mL)患者实施抗病毒治疗后, 可能会存在病毒学应答率不高以及与之相对应的低病毒血症(low level viremia, LLV)和HBV耐药突变风险增加等问题. 患者出现LLV后, 其肝脏疾病会持续进展(包括肝纤维化进展、肝硬化及肝细胞癌进展). 对LLV人群, 其后续的优化治疗策略如何实施: 替换治疗? 联合治疗? 联合治疗的方式? 优化治疗的效果如何? 因此, 我们需要未雨绸缪, 提前防范新策略可能带来的问题. 本文结合国内外研究进展, 阐述HBV DNA水平与疾病进展的相关性、慢性HBV感染基线高病毒载量患者抗病毒治疗的疗效应答、LLV的流行病学与疾病进展、LLV的优化治疗策略, 以期为高病毒载量乙型肝炎抗病毒治疗的管理提供参考.
核心提要: 当前, 在慢性乙型肝炎病毒感染积极抗病毒治疗的背景下, 还有许多待解决的问题. 如基线高病毒载量患者的疗效应答率不高以及与之相对应的低病毒血症(low level viremia, LLV)等问题. LLV现象日益凸显, 并可影响患者的治疗获益. 与高病毒载量相关的病毒学、血清学、低年龄、低丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平、细胞免疫功能缺陷等均是LLV的主要影响因素. 对于基线高病毒载量患者, 临床上较为棘手, 无论是其初始治疗的病毒学应答率还是出现应答不佳或LLV后优化治疗的病毒学应答率均不尽人意. 因此, 在治疗适应证扩大的背景下, 我们需要未雨绸缪,应该更加重视基线高病毒载量患者的治疗、疾病随访监测等方面的全程管理.
引文著录: 林恳, 蒋素文, 胡爱荣. 重视高病毒载量乙型肝炎抗病毒治疗的管理. 世界华人消化杂志 2024; 32(9): 625-634
Revised: August 30, 2024
Accepted: September 19, 2024
Published online: September 28, 2024
Currently, the therapeutic indications for chronic hepatitis B are expanding, and chronic hepatitis B virus (HBV) infection seemingly has entered the era of "treat-all" or "simplified treatment". In this context, there remain many unresolved issues encompassing aspects like diagnosis, treatment, and disease management. For patients with a high baseline viral load [HBV DNA > 2 × 107 IU/mL according to the Chinese Medical Association guidelines, and > 107 IU/mL according to the European Association for the Study of the Liver guidelines], following the implementation of antiviral treatment, there may exist issues such as a relatively low virological response rate and corresponding increased risks of low level viremia (LLV) and HBV drug resistance mutations. Once patients develop LLV, their liver diseases will continue to progress (including the progression of liver fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma). In the LLV population, how can we optimize the subsequent treatment strategy (replacement therapy or combination therapy)? What is the modality of combination therapy? How effective is the optimized treatment? Therefore, we must take precautions beforehand and remain vigilant against the potential issues that the new strategy might bring. In this paper, based on the advances in domestic and international research, we discuss the correlation between HBV DNA level and disease progression, the efficacy of antiviral therapy in patients with a high baseline viral load, the epidemiology and disease progression of LLV, and the optimization of treatment strategies for LLV, aiming to provide references for the management of antiviral therapy for hepatitis B patients with a high viral load.
- Citation: Lin K, Jiang SW, Hu AR. Management of antiviral treatment for chronic hepatitis B patients with high viral load. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2024; 32(9): 625-634
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v32/i9/625.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v32.i9.625
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染依然是一个重大的全球卫生问题[1]. 我国HBV感染的疾病负担依然沉重, 要实现世界卫生组织"2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁"目标仍面临巨大挑战[2].
积极的抗病毒治疗对延缓和减轻HBV相关疾病进展、改善预后有着关键性作用. 因此, 我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》(简称"指南")进一步扩大了抗病毒治疗适应证[3]. 约94%的慢性HBV感染者符合该指南的治疗标准, 是目前"全治但除外"(treat all except...)策略中治疗标准最低的指南, 已接近"全员治疗(treat all)"策略[4,5]. 新版指南治疗对象增加的人群包括丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平持续正常的慢性HBV感染者和"不确定期"慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者. 而这部分人群人数较多, 如我国免疫耐受(immune tolerant, IT)期患者约1584万例[6], 在初治慢性HBV感染者中, "不确定期"CHB患者约占40.0%[7].
对于基线高病毒载量[我国指南定义为HBV DNA>2×107 IU/mL, 欧洲肝病研究学会(EASL)指南定义为HBV DNA>107 IU/mL]慢性HBV感染者, 实施抗病毒治疗后, 病毒学应答(virological response, VR)率不高以及与之相对应的低病毒血症(low level viremia, LLV)和HBV耐药突变风险可能会日益凸显. 需要重视的是, 任何新的治疗策略都是风险与机遇并存的, 在有利于尽早控制病情的同时, 也带来了我们必须要重视的弊端. 我们需要未雨绸缪, 提前防范新策略可能带来的这些问题[8]. 因此, 本文从HBV DNA水平与疾病进展的相关性、基线高病毒载量患者抗病毒治疗的疗效应答、LLV的流行病学与疾病进展、发生LLV的影响因素、LLV的优化治疗策略等方面进行阐述, 以期为高病毒载量乙型肝炎抗病毒治疗的管理提供参考.
HBV相关疾病进展的因素包括病毒学因素、宿主因素等. HBV病毒载量是慢性HBV感染自然病程中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)发展风险的驱动因素, HBV在长时间的传代过程中与宿主免疫系统相互作用, 可导致免疫损伤累积效应, 肝细胞仅发生隐匿持续的病理性凋亡, 而肝脏疾病进展却在持续[9]. 但是否就认为, HBV DNA水平越高, 患者的疾病进展风险就越高, 或者说患者的疾病就越严重?
我国台湾较早期的前瞻性队列研究(REVEAL-HBV研究)认为非肝硬化、乙型肝炎E抗原(hepatitis B E antigen, HBeAg)阴性患者, HBVDNA≥2×103 IU/mL(104拷贝/mL) 是HCC强有力的风险预测因子[10]. 韩国的一项研究结果表明, 与HBV DNA低水平(≤4 log10 IU/mL)和高水平(>8 log10 IU/mL)患者相比, HBV DNA中度水平复制(4.0-8.0 log10 IU/mL) 患者发生HCC的风险最高, 与HBeAg状态无关[11].
与之相对应, 同样来自韩国的两项研究均提示IT期慢性HBV感染者(ALT≤40 U/L, HBV DNA>107 IU/mL) 发生HCC的风险极低[12,13]. 我们的研究从肝脏病理方面也证实: HBV DNA中低水平患者(≤107 IU/mL或≤2×107 IU/mL)的肝脏病理损伤较为严重, 与高水平患者(>107 IU/mL或>2×107 IU/mL)相比较, ≥A2和/或≥F2的比例分别为43.2%(145/336)和15.8%(47/298)(EASL指南标准)、40.58%(153/377)和15.18%(39/257)(我国指南标准)[14]. 两项针对初治成人CHB患者的多中心随访研究均发现, 基线HBV DNA水平与治疗中HCC发生率呈非线性关系: 治疗前HBV DNA水平5.00-7.99 log10 IU/mL, 尤其是6.00-6.99 log10 IU/mL患者发生HCC的风险最高, 而≥8.00 log10 IU/mL患者发生HCC的长期风险最低[15,16].
HBV DNA水平与患者的疾病进展风险或严重程度并非为线性关系. 因为HBV长期与宿主免疫系统相互作用, 在导致隐匿且持续的免疫损伤与病理性凋亡的同时, HBV也会一定程度被清除, 病毒载量有所下降; 此外HBV DNA还可整合到宿主DNA中.
当前, 核苷(酸)类(nucleos(t)ide analogues, NAs)抗HBV药物在临床应用较为广泛, 一线NAs包括恩替卡韦(entecavir, ETV)、富马酸替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(enofoviralafenamidefumurate, TAF)及艾米替诺福韦(tenofovir amibufenamide, TMF). 这些药物均展现出良好的疗效, 如我国参与的全球样本量最大的ETV随机对照研究(080研究)中, ETV治疗的VR率(HBV DNA<50 IU/mL)在第1年、第3年、第5年分别为60.0%、80.0%及82.0%[17]. TAF治疗5年的VR率为85.0%[18]. 在TMF的Ⅲ期非劣效性研究中, 以HBV DNA<20、29、69 IU/mL作为VR的标准, HBeAg阳性患者, TMF与TDF治疗96周的VR率分别为70.8%、74.7%、83.5%和72.0%、78.9%、85.8%; HBeAg阴性患者, TMF与TDF治疗96周的VR率分别为93.9%、94.4%、96.1%和93.3%、93.3%、94.4%[19]. 各研究的信息摘要见表1.
| 研究者 | 国家/地区 | 出版年份 | 出版期刊 | 研究对象 | 样本量 | 干预措施(药物) | 观察指标 | 随访时长 | 研究结果 | 研究类型 |
| Choi等[15] | 韩国 | 2024 | Hepatology | HBeAg阳性初治成人CHB(ALT>40 U/L) | 7545例 | ETV(5564例)、TDF(1981例); 基线HBV DNA≥5.00-<6.00 log10IU/mL(1071例), ≥6.00-<7.00 log10 IU/mL(1561例), ≥7.00-<8.00 log10 IU/mL(1984例), ≥8.00 log10 IU/mL(2929例) | HCC发生率 | 4.28年 | 治疗前高HBV DNA水平(≥8.00 log10 IU/mL)患者发生HCC的长期风险最低 | 多中心回顾性队列研究 |
| Choi等[16] | 韩国 | 2024 | Gut | 初治成人CHB | 4693例 | ETV(2731例)、TDF(1962例); 基线HBV DNA 3.30-4.99 log10 IU/mL(725例), 5.00-7.99 log10 IU/mL(2536例), ≥8.00 log10 IU/mL(1432例) | HCC发生率 | 7.6年 | 基线HBV DNA水平与治疗中HCC发生率呈非线性关系: 治疗前高HBV DNA水平5.00-7.99 log10 IU/mL(尤其是6.00-6.99 log10 IU/mL)患者发生HCC的风险最高 | 多中心回顾性队列研究 |
| Hou等[17] | 中国 | 2020 | Clin Gastroenterol Hepatol | 初治成人CHB: HBeAg阳性或阴性, 中位HBV DNA 6.48 log10IU/mL | 5305例 | ETV: 2659例, 非ETV: 2646例 | VR率(<50 IU/mL) | 86.1个月 | 1年、3年、5年分别为60.0%、80.0%及82.0% | 多中心前瞻性队列研究 |
| Chan等[18] | 中国香港 | 2024 | Am J Gastroenterol | 初治成人CHB: HBeAg阳性或阴性 | 866例 | TAF: 866例 | VR率(<29 IU/mL) | 5年 | 85.0% | 多中心前瞻性队列研究 |
| Liu等[19] | 中国 | 2023 | J Clin Transl Hepatol | 初治成人CHB: HBeAg阳性或阴性, 中位HBV DNA7.31 log10IU/mL | 1002例 | TMF: 666例, TDF: 336例 | VR率(<20、29、69 IU/mL) | 96周 | HBeAg阳性: TMF: 70.8%、74.7%、83.5%, TDF: 72.0%、78.9%、85.8; HBeAg阴性: TMF: 93.9%、94.4%、96.1%, TDF: 93.3%、93.3%、94.4% | 多中心前瞻性队列研究 |
| 时红等[20] | 中国 | 2017 | 中华肝脏病杂志 | 初治成人CHB: HBeAg阳性, HBV DNA>106 IU/mL, ALT>40 U/L | 152例 | ETV: 76例, TDF: 76例 | ALT复常率(≤40 U/L), VR率(<100 IU/mL) | 96周 | ALT复常率: 48周: ETV: 90.3%, TDF: 94.2%; 96周: ETV: 97.2%, TDF: 100.0%; VR率: 48周: ETV: 89.5%, TDF: 93.4%; 96周: ETV: 97.3%, TDF: 98.7% | 单中心回顾性队列研究 |
| 周珲堃等[21] | 中国 | 2022 | 临床肝胆病杂志 | 初治成人CHB: HBeAg阳性或阴性, HBV DNA>106拷贝/mL, ALT正常或异常 | 165例 | ETV: 86例, 基线HBV DNA 7.26(6.80, 8.04)log10拷贝/mL, TDF: 79例, 基线HBV DNA 7.84(7.19, 8.19)log10拷贝/mL | VR率(<100拷贝/mL) | 48周 | ETV: 62.8%, TDF: 69.6% | 单中心回顾性队列研究 |
| 王发达等[22] | 中国 | 2022 | 中华肝脏病杂志 | 初治成人HBV感染者: HBeAg阳性, HBV DNA≥107 IU /mL, ALT正常 | 38例 | TDF: 16例, TAF: 22例 | VR率(无HBV DNA检测下限值) | 1年 | TDF: 50.0%, TAF: 68.2% | 单中心回顾性队列研究 |
| 王琪[23] | 中国 | 2023 | 吉林医学 | 初治成人CHB: HBeAg阳性, HBV DNA>107拷贝/mL, ALT>40 U/L | 88例 | ETV: 44例(基线HBV DNA 7.56±1.34 log10拷贝/mL), ETV+TDF: 44例(基线HBV DNA 7.60±1.22 log10拷贝/mL) | ALT复常率(≤40 U/L), VR率(<100拷贝/mL) | 48周 | ALT复常率: ETV: 79.6%, ETV+TDF: 97.7%; VR率: ETV: 81.4%, ETV+TDF: 97.7% | 单中心回顾性队列研究 |
| 刘莉等[24] | 中国 | 2023 | 中国基层医药 | 初治成人CHB: HBeAg阳性, ALT>40 U/L | 158例 | ETV: 79例(基线HBV DNA 7.2±1.5 log10拷贝/mL), TDF: 79例(基线HBV DNA 7.5±0.9 log10拷贝/mL) | VR率(无HBV DNA检测下限值) | 1年 | ETV: 55.7%, TDF: 72.2% | 单中心回顾性队列研究 |
| 郭丽玲[25] | 中国 | 2023 | 北方药学 | 初治成人CHB: HBeAg阳性, HBV DNA>107 IU/mL, ALT>2×ULN | 82例 | ETV: 41例, 基线HBV DNA7.89±1.04 log10IU/mL, TDF: 41例, 基线HBV DNA7.90±0.98 log10IU/mL | ALT复常率(<40 U/L), VR率(<100 IU/mL) | 48周 | ALT复常率: ETV: 87.8%, TDF: 97.6%; VR率: ETV: 85.4%, TDF: 92.7% | 单中心回顾性队列研究 |
| Peng等[26] | 中国 | 2023 | World J Gastroenterol | 初治成人CHB或LC | 215例 | TMF: 106例(基线HBV DNA水平3.96±2.18 log10 IU/mL), TAF: 109例(基线HBV DNA水平4.55±2.31 log10 IU/mL) | VR率(HBV DNA<10 IU/mL)及下降水平 | 48周 | VR率: TMF: 78.6%, TAF: 78.7%; 下降水平: TMF: 2.13±0.84 log10 IU/mL, TAF: 2.35±1.33 log10 IU/mL | 单中心回顾性队列研究 |
| Lee等[28] | 韩国 | 2020 | Mol Hepatol | ETV初治成人CHB或LC | 894 例, 其中LC患者440例 | ETV: 894例, 其中依从性良好(≥ 90%)617例 | LLV发生率(HBV DNA≥12-2000 IU/mL), HCC发生率 | ≥ 1年 | LLV发生率: 总体26.8%, 依从性良好患者17.5%. 5年、10年累积HCC发生率: 总体: LLV组高于MVR组(log-rank P=0.017), 依从性良好患者统计学差异无显著性意义 | 单中心回顾性队列研究 |
| Zhang等[31] | 中国 | 2021 | J Clin Transl Hepatol | 初治成人CHB或LC | 674例 | 一线抗病毒药物: 499例, 非一线抗病毒药物: 157例, 非一线联合一线抗病毒药物: 18例 | LLV发生率(HBV DNA≥100-2000 IU/mL), HCC及终末期肝病发生率 | ≥1年 | LLV发生率: 30.1%. LLV是HCC及终末期肝病进展的独立危险因素 | 多中心回顾性队列研究 |
| 常楚笛等[32] | 中国 | 2023 | 中华肝脏病杂志 | 初治成人CHB: HBeAg阳性或阴性 | 458例 | ETV: 159例, 基线HBV DNA4.95(3.38, 6.33)log10 IU/mL, TDF: 124例, 基线HBV DNA4.13(2.57, 6.63)log10 IU/mL, TAF: 175例, 基线HBV DNA4.58(2.63, 7.08)log10 IU/mL | LLV发生率(>20 IU/mL), 应答不佳率(>2000 IU/mL) | 48周 | LLV发生率: ETV: 23.1%, TDF: 21.7%, TAF: 16.7%; 应答不佳率: ETV: 4.1%, TDF: 3.7%, TAF: 1.1% | 单中心回顾性队列研究 |
| Li等[33] | 中国 | 2023 | Front Cell Infect Microbiol | ETV初治成人CHB(治疗前和治疗后78周肝穿刺活检) | 394例 | ETV: 394例 | LLV发生率(HBV DNA≥20-2000 IU/mL), 肝纤维化进展和HCC发生率 | 78周 | LLV发生率: 22.8%. LLV的影响因素: 治疗前HBV DNA≥8 log10 IU/mL, 抗-HBc<3log10 IU/mL, HBeAg阳性. LLV患者的肝纤维化进展和HCC风险较低 | 多中心前瞻性研究 |
| 陈贺等[34] | 中国 | 2021 | 临床肝胆病杂志 | ETV初治成人CHB | 560例 | ETV: 560例 | LLV发生率(HBV DNA≥20-2000 IU/mL)及影响因素 | ≥ 1年 | 33.9%. LLV的影响因素: 基线高HBV DNA 水平、高HBsAg水平和HBeAg阳性 | 单中心回顾性研究 |
| 宣碧碧等[35] | 中国 | 2022 | 临床肝胆病杂志 | 初治成人CHB(293例)或LC(124例) | 417例 | 一线抗病毒药物(ETV、TDF或TAF) | LLV发生率(HBV DNA≥10-2000 IU/mL)及影响因素 | ≥ 1年 | 41.5%. LLV的影响因素: 治疗前LC或HCC家族史、高水平HBV DNA、HBeAg阳性、低水平AST | 单中心回顾性研究 |
| 张娟[36] | 中国 | 2022 | 硕士学位论文 | 初治成人CHB(1551例)或LC(717例)/HCC(93例) | 2361例 | ETV: 1573例, TDF: 574例, TAF: 183例, ETV+TDF、ETV+TAF: 31 例 | LLV发生率(≥10 IU/mL)及影响因素 | ≥48周 | 32.0%. LLV的影响因素: 男性、年龄越小、用药时间越短、HBeAg阳性、高HBsAg水平、治疗前高HBV DNA水平 | 单中心回顾性研究 |
| 李彤等[37] | 中国 | 2023 | 中华肝脏病杂志 | 初治成人CHB | 509例 | ETV: 278例, TDF: 157例, TAF: 74例 | LLV发生率(≥20 IU/mL)及影响因素 | 48周 | 总体37.1%. LLV的影响因素: HBeAg阳性、C基因型HBV感染、基线高HBV DNA水平、高qHBsAg水平、高qHBeAg水平、高APRI或FIB-4值、基线低水平ALT、治疗中HBV DNA下降幅度低、同时合并有家族史、代谢性肝病史、年龄<40岁 | 单中心回顾性研究(横断面研究) |
| 杨雪芳等[38] | 中国 | 2023 | 胃肠病学和肝病学杂志 | 初治成人CHB | 339例 | 一线抗病毒药物 | LLV发生率(10-499 IU/mL) | ≥ 48周 | 总体43.1%. LLV的影响因素: 使用二线药物、高基线HBV DNA水平、基线HBeAg阳性 | 单中心回顾性研究(横断面研究) |
| 郭丽颖等[39] | 中国 | 2023 | 中华微生物学和免疫学杂志 | 初治成人CHB(146例)或LC(150例)/HCC(48例) | 344例 | 一线抗病毒药物(ETV、TDF或TAF) | LLV发生率(HBV DNA可检测到-2000 IU/mL)及影响因素 | ≥ 48周 | 47.1%. LLV的影响因素(免疫因素): T淋巴细胞数量及功能异常和NK淋巴细胞功能下降 | 单中心回顾性研究 |
| Han等[40] | 中国 | 2023 | Turk J Gastroenterol | ETV或TDF初治成人CHB或LC | 160例 | ETV: 109例, TDF: 49例 | LLV发生率(HBV DNA≥10-2000 IU/mL)及影响因素 | ≥ 1年 | LLV发生率: 31.9%, 2例HBV DNA>2000 IU/mL. LLV的影响因素: 治疗时长是保护因素, HBeAg阳性、ETV治疗是独立危险因素 | 单中心回顾性队列研究 |
| Chen等[41] | 中国 | 2024 | J Gastroenterol Hepatol | ETV初治成人CHB或LC | 517例 | ETV: 517例 | LLV发生率(HBV DNA≥20-2000 IU/mL)及影响因素 | ≥ 1年 | LLV发生率: 34.8%LLV的影响因素: 治疗前高HBV DNA水平、高HBsAg水平和HBeAg阳性 | 单中心回顾性队列研究 |
| Sun等[42] | 中国 | 2020 | Clin Gastroenterol Hepatol | ETV初治成人CHB(治疗前和治疗后78周肝穿刺活检) | 239例 | ETV: 239例 | 肝纤维化进展 | 104周 | LLV(HBV DNA≥20-2000 IU/mL)是HCC及终末期肝病进展的独立危险因素 | 多中心前瞻性研究 |
| Li等[50] | 中国 | 2021 | Liver Int | ETV初治LLV成人CHB或LC(HBV DNA≥20-2000 IU/mL) | 211例 | TAF转换治疗75例, ETV维持治疗75例 | CVR(<20 IU/mL), ALT复常率 | 24周 | CVR率: TAF组62.7%, ETV组9.3%; ALT复常率: TAF组47.6%, ETV组10.5% | 单中心前瞻性队列研究/PSM |
| 王玉珊等[51] | 中国 | 2022 | 实用肝脏病杂志 | ETV或TDF初治LLV成人CHB(HBV DNA≥20-2000 IU/mL) | 197例 | 继续ETV或TDF单药维持治疗: 74例, 转换为TAF治疗: 63例, ETV或TDF+聚乙二醇干扰素治疗: 60例 | VR率(<20 IU/mL) | 48周 | 继续ETV或TDF单药维持治疗: 16.2%, 转换为TAF治疗: 66.7%, ETV或TDF+聚乙二醇干扰素治疗: 90.0% | 单中心回顾性队列研究 |
| 程海林等[52] | 中国 | 2022 | 临床肝胆病杂志 | ETV经治LLV成人CHB[治疗48周以上, (HBV DNA≥10-2000 IU/mL)] | 160例 | 继续ETV治疗: 80例, 转换为TAF治疗: 80例 | VR率(<10 IU/mL) | 24周 | ETV: 16.3%, TAF: 96.3% | 单中心回顾性队列研究(PSM) |
| 刘丽萍等[53] | 中国 | 2023 | 中华肝脏病杂志 | ETV经治LLV成人CHB(治疗12个月以上, HBV DNA≥20-2000 IU/mL) | 42例 | 继续ETV治疗: 17例, ETV序贯TAF: 18例, ETV+TAF: 7例 | VR率(<20 IU/mL) | 96周 | ETV: 41.2%, ETV序贯TAF: 88.9%, ETV+TAF: 85.7% | 单中心回顾性队列研究 |
| 向文耀等[54] | 中国 | 2024 | 中国现代医学杂志 | ETV经治LLV成人CHB(未明确治疗时长, HBV DNA≥10-2000 IU/mL) | 136例 | 继续ETV治疗: 40例, ETV序贯TMF: 45例, ETV+TMF: 51例 | VR率(<10 IU/mL) | 48周 | ETV: 50.0%, ETV序贯TMF: 80.0%, ETV+TMF: 86.3% | 单中心回顾性队列研究 |
| 盛秋菊等[55] | 中国 | 2023 | 中华肝脏病杂志 | 成人CHB, ETV、TDF或TAF单药初治48周以上且应答不佳: 基线HBeAg阳性, HBV DNA 5.99-8.56/5.95-8.23 IU/mL, ALT>40 U/L | 56例 | TMF(30例)或TAF(26例)转换治疗 | VR率(DNA<10 IU/mL) | 24周, 48周 | 24周: TMF: 63.3%, TAF: 53.9%; 48周: TMF: 83.3%, TAF: 58.3%; 两者无明显差异 | 单中心回顾性队列研究 |
但在临床实践中, 对于基线HBV DNA高水平(高病毒载量)患者, 即使给予一线NAs治疗, 其VR率仍相对不高. 较早期的研究纳入初治成人CHB患者(HBeAg阳性, HBV DNA>106 IU/mL, ALT>40 U/L), ETV、TDF治疗48周的VR(HBV DNA<100 IU/mL)率分别为89.5%、93.4%, 96周的VR率分别为97.3%、98.7%[20]. 而随后的多项研究均显示低于90.0%的VR率. 周珲堃等[21]单中心回顾性队列研究发现, ETV或TDF治疗48周, 其VR(HBV DNA<100拷贝/mL)率仅为62.8%、69.6%. 对于HBeAg阳性、HBV DNA≥107 IU/mL的初治成人HBV感染者, 如患者ALT持续正常(即IT期), TDF或TAF治疗1年, 其VR率仅为50.0%和68.2%[22]; 如患者ALT>40 U/L, 一线NAs治疗48周或1年, 即便以较高的HBV DNA检测下限(<100拷贝/mL) 为VR的判断标准, ETV的VR率也仅为81.4%或55.7%、TDF的VR率为72.2%、ETV+TDF的VR率为97.7%[23,24]; 如患者ALT>2×ULN(40 U/L), ETV或TDF治疗48周的VR(<100 IU/mL)率分别为85.4%、92.7%[25]. 一项单中心回顾性队列研究选择初治成人CHB或肝硬化患者, TAF或TMF治疗48周, 其VR(HBV DNA<10 IU/mL)率为78.65%、78.57%, 其HBV DNA下降水平分别为(2.35±1.33) log10 IU/mL和(2.13±0.84) log10 IU/mL[26], 可见还是有相对较高比例的应答不佳(或部分病毒学应答).
青少年慢性HBV感染者的抗病毒治疗多选择聚乙二醇干扰素(pegylated interferon, PEG-IFN)α或PEG-IFNα联合NAs. 研究显示: 2岁-18岁儿童或青少年慢性HBV感染者(HBV DNA为7.46±1.03 log10 IU/mL)ETV治疗48周时的VR率(定义为HBV DNA< 400 IU/mL)为68.18%(30/44)[27], 或53.3%(8/15例, 基线中位HBV DNA水平7.7 log10 IU/mL, VR定义为HBV DNA<20 IU/mL)[28].
出现上述结果也不难解释, 同样的药物且同样的单药治疗, 基线病毒水平越高, 其HBV DNA下降速度会越慢, 病毒学应答率也会越低. 对于基线高病毒血症患者, 一线NAs初始联合治疗或许能提高VR率, 但与之相关的高质量研究较少, 证据尚不够充分, 联合治疗的方式、时机尚无统一的标准, 当前国内外指南均未推荐.
NAs治疗过程中, 如未获得持续病毒学应答或维持病毒学应答(maintainvirologicalresponse, MVR)或完全病毒学应答(completevirologicalresponse, CVR), 与之相对应的是应答不佳、部分病毒学应答(partial virologic response, PVR)或LLV. 接受一线NAs治疗至少48周以上, 在排除依从性问题及病毒耐药突变后, 血清HBV DNA采用灵敏核酸试剂检测(最低检测限一般为20 IU/mL或10 IU/mL), 若HBV DNA>2×103 IU/mL者定义为应答不佳, 若仍可检测到HBV DNA, 但<2×103 IU/mL者定义为低病毒血症[3], 包括持续性LLV和间歇性LLV[3,27]. 可以看出, 应答不佳或LLV与PVR间有部分重合, 但实际上, 应答不佳或LLV都可以算是PVR的一种[29].
一线NAs初始治疗的LLV并不低. 一项单中心回顾性队列研究纳入894例ETV初治且疗程≥1年的成人CHB或肝硬化患者(其中LC患者440例), 在排除依从性因素外(依从性≥90%定义为依从性良好, 共617例), 研究显示LLV发生率(HBV DNA≥12-2000 IU/mL)为26.8%[30]. 一项多中心回顾性队列研究674例初治且疗程≥1年的成人CHB或肝硬化患者, 其中一线抗病毒药物499例, LLV发生率为30.1%(HBV DNA≥100-2000 IU/mL)[31].
常楚笛等[32]单中心回顾性队列研究纳入458例HBeAg阳性或阴性初治成人CHB患者(ETV: 159例、TDF: 124例、TAF: 175例), 治疗48周时ETV、TDF、TAF的LLV发生率分别为23.1%、21.7%、16.7%(HBV DNA>20 IU/mL), 应答不佳率分别为4.1%、3.7%、1.1%(HBV DNA>20000 IU/mL). 另一项多中心前瞻性研究显示ETV治疗78周LLV发生率为22.8%[33]. 这两项研究报道的LLV均较低, 可能与入组的部分研究对象不是基线高病毒载量有关.
随着灵敏核酸试剂检测的应用, 相关研究报道的LLV发生率更高, 均在30.0%以上, 分别为33.9%(ETV治疗≥1年)[34]、41.5%(ETV、TDF或TAF治疗≥1年)[35]、32%(ETV、TDF、TAF、ETV+TDF或ETV+TAF治疗≥48周)[36]、37.1%(ETV、TDF或TAF治疗≥48周)[37]、43.1%(ETV、TDF或TAF治疗≥48周)[38]、47.1%(ETV、TDF或TAF治疗≥48周)[39]、31.9%(ETV或TDF治疗≥1年)[40]、34.8%(ETV治疗≥1年)[41].
由上述基线高病毒载量患者一线NAs治疗的疗效应答、一线NAs初始治疗LLV发生情况的研究数据对比可以看出, 在未获得VR的患者中(即PVR), 主要为LLV, 而应答不佳的发生率不高(如常楚笛等[32]的研究报道). 因此, 研究的关注点集中在LLV方面.
持续性LLV一般会引发慢性HBV感染患者的病毒学突破或/和HBV耐药风险增加, 肝纤维化、肝硬化和HCC进展, 并导致后续的优化治疗(或挽救治疗)难度加大, 影响患者的生存获益和生活质量.
我国的一项多中心前瞻性研究选择ETV初治成人CHB, 治疗前和治疗后78周进行肝穿刺活检病理学检测, 结果显示持续病毒血症患者的肝纤维化进展和HCC风险较低[33]. 但更多的研究认为LLV与肝纤维化、肝硬化和HCC进展密切相关.
韩国的单中心回顾性队列研究发现, ETV初治成人CHB或肝硬化患者, LLV组5年、10年累积HCC发生率高于MVR组(P = 0.017)[30]. 国内的多中心回顾性队列研究显示, LLV是HCC及终末期肝病进展的独立危险因素[31]. 另一项多中心前瞻性研究纳入239例ETV初治成人CHB, 治疗前和治疗后78周肝穿刺活检以评估肝纤维化进展并随访至104周, 提示LLV患者肝纤维化进展的风险是CVR患者的4.84倍, LLV是HCC及终末期肝病进展的独立危险因素[42].
因此, HBV感染者的抗病毒治疗并不是一劳永逸, 需要做好疗效监测, 尤其是基线高病毒载量状态.
有关LLV影响因素的研究较多, 包括病毒学因素、血清学因素、宿主因素、生化学因素(肝功能)、药物因素、免疫学因素等.
病毒学因素与血清学因素为LLV的主要影响因素, 包括基线(治疗前)HBV DNA≥8 log10 IU/mL[33]或高病毒血症[34-38,41]、HBeAg阳性或高HBeAg水平[32-38,40,41]、抗-HBc<3 log10 IU/mL[33]、高HBsAg水平[34,36,37,41]、C基因型HBV感染[37]. 病毒学因素与血清学因素有明确的一致性: 高病毒血症通常与高HBsAg水平、HBeAg阳性或高HBeAg水平等相伴存.
宿主因素包括治疗前肝硬化或HCC家族史[35,37]、男性[36]、年龄越小[36]或年龄<40岁[37]、同时合并有代谢性肝病史[37]等. 年龄与各种肝脏疾病的进展密切相关[43,44], ALT正常的高病毒载量患者中, 年龄是IT期患者肝组织严重程度的危险因素, <G2+<S2组的年龄为(32.13±9.16)岁, 而≥G2和/或≥S组的年龄为(37.18±10.95)岁[44].
生化学因素包括基线(治疗前)低天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)水平[35]、基线的诊断模型AST和血小板比率指数与肝纤维化4因子指数高水平、基线低水平ALT[37]等. 一般来说, 血清ALT、AST依然是反映肝脏炎症活动与损伤程度最直接的指标[45], 通常与HBV感染的免疫清除期相对应; 总是随着免疫反应增强而升高, 因此高ALT、AST水平也被认为是宿主免疫活跃的标志[45,46].
药物因素包括用药时间短[36]、治疗中HBV DNA下降幅度低[37]、使用二线药物[38]、治疗的疗程较短[40]等. Han等[40]还认为接受ETV治疗也是LLV的独立危险因素, 可能与ETV的应用历史较久、部分患者早期曾接受非一线NAs治疗等因素有关[47]. LLV的发生可能与NAs竞争性抑制病毒复制的不足有关, 在胞内普遍存在大量脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)的情况下, NAs对HBV逆转录过程的竞争性抑制将无法完全阻断子代病毒双链松弛环状DNA(rcDNA)的合成, 导致LLV发生[46]. 此外, NAs不能直接作用于共价闭合环状DNA(cccDNA)发挥清除HBV效应, 亦可导致LLV的发生和维持[46].
郭丽颖等[39]还探讨了发生LLV的免疫学因素, 一线NAs(ETV、TDF或TAF)治疗48周后发生LLV的免疫学因素可能为宿主T淋巴细胞数量及功能异常和NK淋巴细胞功能下降. HBV持续存在 (尤其是高病毒血症状态)和HBsAg、HBeAg高表达, 很可能是T淋巴细胞耗竭的重要原因[48]. 很显然, 缺少宿主免疫清除作用的参与, 目前的抗病毒策略很难在高病毒载量(尤其是IT期)患者中获得满意疗效, 而不完全的VR是否会延缓或阻断免疫耐受期向免疫清除期转换并不清楚[49]. 机体有效清除体内HBV并建立长期免疫保护机制主要依赖于HBV特异性细胞毒性T细胞(CTL, CD8+T细胞).
当前, 在治疗适应证扩大的背景下, LLV的优化治疗或挽救治疗已成为国内外研究热点. 从指南和目前的研究来看, 对LLV人群, 其后续的优化治疗策略包括: 继续原用药方案、增加药物剂量、替换为另一种一线NAs治疗、联合另一种一线NAs治疗、联合PEG-IFNα等方案.
从已有的研究来看, 维持治疗的VR率或CVR率均不高, 如ETV维持治疗的VR或CVR率为9.3%-50.0%[50-54], TDF单药维持治疗的VR率为16.2%[51]. 显然继续原用药方案不可行！而增加药物剂量的方案也仅限于ETV, 当前增加TDF、TAF、TMF剂量尚无临床数据.
替换或联合另一种一线NAs治疗的方案更有可能实现CVR, 并获得更好的长期临床结局. 相关研究提示, ETV转换为TAF治疗的VR率或CVR率分别为62.7%[50]、96.3%[52]、88.9%[53], ETV或TDF转换为TAF治疗的VR率为66.7%[51], ETV转换为TMF治疗的VR率为80.0%[54], ETV、TDF或TAF转换为TMF治疗的VR率为83.3%[55]. 但联合治疗的VR率或CVR率亦未见显著提高: ETV经治LLV成人CHB患者转换为TAF治疗的VR率为88.9%, ETV联合TAF治疗的VR率为85.7%[53]; ETV经治LLV成人CHB患者转换为TMF治疗的VR率为80.0%, ETV联合TMF治疗的VR率为86.3%[54].
加用PEG-IFNα可能是LLV优化治疗的另一种合理方案, ETV或TDF初治LLV成人CHB患者联合PEG-IFNα治疗48周, 可实现90.0%的CVR[51]. 一线NAs经治患者的HBV DNA与HBsAg/HBeAg水平有所下降, 与PEG-IFNα联合使用可能发挥相加或协同效应, 促进宿主抗病毒免疫应答的有效恢复和病毒清除, 可持续降低HBsAg水平, 提高临床治愈率[56].
上述研究均对LLV的优化治疗展开了有益的探索, 但仍缺少多中心、大样本、前瞻性的研究, 而且优化治疗后续的治疗方案如何实施: 是继续联合治疗还是获得CVR后转为单药治疗? 加用PEG-IFNα的疗程是多少? 优化治疗后如果还未获得CVR, 后续治疗方案如何调整? 这些问题均有待解决.
慢性HBV感染的治疗对象逐渐扩大, 这就意味着人数较多的基线高病毒载量的慢性HBV感染者也需要治疗. 对这些患者实施抗病毒治疗后, 可能会存在VR率不高以及与之相对应的LLV等问题, 相关研究报道的LLV发生率均在30.0%以上. LLV现象日益凸显, 并可影响患者的治疗获益. LLV的影响因素与机制尚不明确, 已报道的一些预测指标还难以实现精准预测, 但与高病毒血症相关的病毒学因素、血清学因素、低年龄、低ALT和AST水平、细胞免疫功能缺陷等应是其主要影响因素. 对于基线高病毒载量的慢性HBV感染者, 其初始治疗的VR率不高, 且出现应答不佳或LLV后优化治疗(替换治疗或联合治疗)的VR率也不尽人意. 尽管指南对应答不佳或LLV的优化治疗给予了相应的建议, 但对于基线高病毒血症患者出现的应答不佳或LLV, 这些建议是否适用? 后续的治疗应答如何?还需要更多的高质量研究数据回答这些临床问题. 因此, 在几乎"全治"的背景下, 我们需要未雨绸缪, 应该更加重视基线高病毒载量患者的治疗、疾病随访监测等方面的全程管理.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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