修回日期: 2024-09-09
接受日期: 2024-09-30
在线出版日期: 2024-10-28
胃癌淋巴结转移是癌症研究领域重点, 当前影像学手段及传统肿瘤标志物诊断效果有限, 需探索更为新型、无创血清学标志物.
探讨基于人类软骨糖蛋白-39(human cartilage glyco-protein-39, YKL-40)、糖类抗原50(carcinoma antigen50, CA50)、铁蛋白(serum ferritin, SF)的胃癌淋巴结转移列线图诊断模型构建.
收集2020-01/2023-12磐安县人民医院收治的120例胃癌患者临床资料进行回顾性分析, 根据术后病理结果分为转移组和非转移组, 比较两组临床资料、血清YKL-40、CA50、SF表达, 采用Lasso-Logistic回归方程筛选胃癌淋巴结转移影响因素, 采用R软件构建诺莫图诊断模型, 绘制受试者工作特征曲线及曲线下面积(areaunder the roc curve, AUC)、校准曲线、决策曲线分析含与不含YKL-40、CA50、SF的诺莫图模型区分度、校准度、临床净收益.
(1)病理检查结果显示, 120例胃癌淋巴结转移发生率为25.77%; (2)Lasso-Logistic回归方程显示, YKL-40(OR: 2.190)、CA50(OR: 3.173)、SF(OR: 3.879)、脉管侵犯(OR: 3.039)、TNM分期(OR: 4.854)、淋巴结清扫范围(OR: 3.855)是胃癌淋巴结转移的影响因素(P<0.05); (3)根据胃癌淋巴结转移影响因素绘制诺莫图诊断模型, 其AUC为0.880(95%CI: 0.811-0.949)校准曲线与45°参考线大致重合, 在25%-75%范围内可提供附加临床获益.
基于YKL-40、CA50、SF的诺莫图诊断模型在胃癌淋巴结转移诊断中表现出良好性能, 有助于指导临床诊治, 促进疾病转归.
核心提要: 糖类抗原50、铁蛋白、人类软骨糖蛋白-39均与胃癌转移有关, 三者联合构建预警模型可作为胃癌淋巴结转移诊断工具.
引文著录: 胡秀珍, 黄东标, 倪伟平, 潜晓霞. 基于YKL-40、CA50、SF的胃癌淋巴结转移列线图诊断模型构建. 世界华人消化杂志 2024; 32(10): 774-781
Revised: September 9, 2024
Accepted: September 30, 2024
Published online: October 28, 2024
Currently, the diagnostic efficacy of imaging techniques and traditional tumor markers for lymph node metastasis in gastric cancer is limited, necessitating the exploration of more innovative and non-invasive serological markers.
To construct a diagnostic model for lymph node metastasis in gastric cancer based on human cartilage glycoprotein-39 (YKL-40), carbohydrate antigen 50 (CA50), and serum ferritin (SF).
A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 120 gastric cancer patients admitted to Pan'an County People's Hospital from January 2020 to December 2023. The patients were divided into a metastatic group and a non-metastatic group based on postoperative pathological results. Clinical data, serum YKL-40, CA50, and SF were compared between the two groups. Lasso Logistic regression equation was used to screen for factors affecting gastric cancer lymph node metastasis. R software was used to construct a diagnostic nomogram model, and receiver operating characteristic curve, area under the curve (AUC), calibration curve, and decision curve analyses were performed to evaluate whether YKL-40 and CA50 were included or not, as well as the discrimination, calibration, and clinical net benefit of the nomogram model.
Pathological examination results showed that the incidence of lymph node metastasis in 120 cases of gastric cancer was 25.77%. The Lasso-Logistic regression equation showed that YKL-40 (odds ratio [OR]: 2.190), CA50 (OR: 3.173), SF (OR: 3.879), vascular invasion (OR: 3.039), TNM stage (OR: 4.854), and extent of lymph node dissection (OR: 3.855) were influencing factors of lymph node metastasis in gastric cancer (P < 0.05). Based on these influencing factors, a diagnostic nomogram model was drawn, with an AUC of 0.880 (95% confidence interval: 0.811-0.949). The calibration curve roughly coincided with the 45° reference line, providing additional clinical benefit within the range of 25% to 75%.
The diagnostic nomogram model based on YKL-40, CA50, and SF shows good performance in diagnosing lymph node metastasis in gastric cancer, which is helpful in guiding clinical diagnosis and treatment, and improving disease outcomes.
- Citation: Hu XZ, Huang DB, Ni WP, Qian XX. Construction of a diagnostic nomogram model for lymph node metastasis in gastric cancer based on human cartilage glycoprotein-39, carbohydrate antigen 50, and serum ferritin. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2024; 32(10): 774-781
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v32/i10/774.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v32.i10.774
调查显示, 胃癌发病率居我国恶性肿瘤第2位, 居全球恶性肿瘤第5位[1]. 胃癌患者肿瘤侵袭性、预后均与淋巴结转移有关, 术前准确判定胃癌患者是否发生淋巴结转移对治疗方案确定及预后评估意义重大[2,3]. 糖类抗原50(carcinoma antigen50, CA50)是消化道癌具有明确诊断意义的肿瘤标志物, 但并非特异性肿瘤相关抗原, 单一诊断价值存在局限性[4]. 铁蛋白(serum ferritin, SF)是机体主要铁储存蛋白, 在胃癌、肝癌、胰腺癌具有致癌作用[5]. 人类软骨糖蛋白-39(human cartilage glycoprotein-39, YKL-40)是分泌型糖蛋白, 在胃癌、结肠癌等消化道肿瘤中呈高表达, 但关于其在胃癌淋巴结转移中研究尚缺乏丰富循证依据[6]. 随着分子方法发展与完善, 基于血清肿瘤标志物的数学模型构建在医学领域受到高度重视, 特别是诺莫图模型, 可直观、可视化、量化地进行个体诊断/预测, 广泛应用于外科肿瘤、心血管疾病等领域[7,8]. 本研究初步基于YKL-40、CA50、SF构建诺莫图模型, 以期指导临床学者识别胃癌淋巴结转移高风险人群, 制定合理诊治措施.
收集2020-01/2023-12磐安县人民医院收治的120例胃癌患者临床资料进行回顾性分析, 纳入标准: (1)符合胃癌诊断标准[9], 结合病理学检查证实; (2)临床资料完整. 排除标准: (1)其他胃部病变(急慢性胃炎、胃溃疡、胃良性肿瘤等); (2)其他恶性肿瘤(肝癌、食管癌、宫颈癌、前列腺癌等); (3)腹部手术史; (4)合并急慢性感染; (5)术前接受新辅助化疗. 本研究经磐安县人民医院伦理委员会审核批准(审批号: SF56-987).
1.2.1 淋巴结转移判定标准及分组[10]: 病理学检查证实淋巴结转移, 发生淋巴结转移者纳入转移组, 非淋巴结转移者纳入非转移组.
1.2.2 临床资料收集: 自科室病历系统调取性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、YKL-40、CA50、SF、肿瘤直径、脉管侵犯、胃切除范围、淋巴结清扫范围、慢性疾病史、吸烟史、饮酒史等. CA50采用磁微粒化学发光法测定, SF采用免疫比浊法测定, YKL-40采用酶联免疫吸附法测定, 试剂盒均购自默沙克生物科技有限公司, 上述血清肿瘤标志物测定时间均为入院当天清晨8:00-9:00.
统计学处理 运用SPSS 26.0处理数据, 符合正态分布的计量资料以(mean±SD)表示, 组间比较采用独立样本t检验, 计数资料采用χ2检验, 等级资料采用秩和检验, Lasso-Logistic回归方程筛选影响, 采用R软件构建诺莫图诊断模型, 绘制受试者工作特征曲线及曲线下面积(areaunder the roc curve, AUC)、校准曲线、决策曲线(decision curve analysis, DCA)分析诊断效能及临床净收益. 检验水准α = 0.05.
病理检查结果显示, 120例胃癌患者中共有31例淋巴结转移, 占比25.83%, 89例非淋巴结转移, 占比74.17%, 分别纳入转移组和非转移组.
两组TNM分期、分化程度、脉管侵犯、胃切除范围、淋巴结清扫范围及血清YKL-40、CA50、SF表达比较差异有统计学意义(P<0.05). 见表1.
| 项目 | 转移组(n = 31) | 非转移组(n = 89) | t/χ2/u | P值 |
| 性别, n(%) | 0.075 | 0.784 | ||
| 男 | 19(61.29) | 57(64.04) | ||
| 女 | 12(38.71) | 32(35.96) | ||
| 年龄(岁) | 60.02±5.58 | 58.99±6.13 | 1.212 | 0.227 |
| BMI(kg/m2) | 21.11±0.55 | 20.96±0.60 | 1.800 | 0.073 |
| 肿瘤直径(cm) | 4.52±0.38 | 4.45±0.41 | 1.226 | 0.221 |
| 肿瘤数目, n(%) | 0.180 | 0.671 | ||
| 单发 | 16(51.61) | 42(47.19) | ||
| 多发 | 15(48.39) | 47(52.81) | ||
| 肿瘤部位, n(%) | 0.138 | 0.933 | ||
| 胃体 | 5(16.13) | 12(13.48) | ||
| 贲门 | 10(32.26) | 29(32.58) | ||
| 胃窦 | 16(51.61) | 48(53.94) | ||
| TNM分期, n(%) | 4.414 | 0.042 | ||
| Ⅰ-Ⅱ | 13(41.94) | 56(62.92) | ||
| Ⅲ-Ⅳ | 18(58.06) | 33(37.08) | ||
| 分化程度, n(%) | 4.97 | 0.026 | ||
| 高分化 | 12(38.71) | 55(61.80) | ||
| 中低分化 | 19(61.29) | 34(38.20) | ||
| 脉管浸润, n(%) | 6.298 | 0.012 | ||
| 有 | 12(38.71) | 15(16.85) | ||
| 无 | 19(61.29) | 74(83.15) | ||
| 胃切除范围, n(%) | 5.351 | 0.021 | ||
| 部分 | 27(87.10) | 58(65.17) | ||
| 全胃 | 4(12.90) | 31(34.83) | ||
| 淋巴结清扫范围, n(%) | 10.992 | 0.004 | ||
| D1 | 7(22.58) | 44(49.44) | ||
| D2 | 17(54.84) | 40(44.94) | ||
| D3 | 7(22.58) | 5(5.62) | ||
| 慢性疾病史, n(%) | 0.475 | 0.491 | ||
| 有 | 10(32.26) | 23(25.84) | ||
| 无 | 21(67.74) | 66(74.16) | ||
| 吸烟史, n(%) | 0.101 | 0.751 | ||
| 有 | 10(32.26) | 26(29.21) | ||
| 无 | 21(67.74) | 63(70.79) | ||
| 饮酒史, n(%) | 0.019 | 0.890 | ||
| 有 | 9(29.03) | 27(30.34) | ||
| 无 | 22(70.97) | 62(69.66) | ||
| 实验室指标 | ||||
| CA50(U/mL) | 60.62±18.12 | 41.56±12.47 | 9.512 | <0.001 |
| YKL-40(μg/L) | 248.48±74.41 | 170.75±51.51 | 6.405 | <0.001 |
| SF(μg/L) | 212.12±63.63 | 148.87±44.42 | 8.914 | <0.001 |
2.3.1 变量筛选: 以胃癌患者是否发生淋巴结转移因变量, 表1中具有统计学意义的8个指标为自变量进行Lasso变量筛选(赋值见表2), 当自变量数目为6时, 模型诊断偏差变动幅度较小, 对应自变量依次为YKL-40、CA50、SF、脉管侵犯、TNM分期、淋巴结清扫范围.
| 自变量 | 赋值 | |
| X1 | 淋巴结转移 | 是 = 1, 否 = 0 |
| X2 | YKL-40 | 实测值 |
| X3 | CA50 | 实测值 |
| X4 | SF | 实测值 |
| X5 | 脉管侵犯 | 有 = 1, 无 = 0 |
| X6 | TNM分期 | T1-2 = 1, T3-4 = 2 |
| X7 | 淋巴结清扫范围 | D1 = 1, D2 = 2, D3 = 3 |
| X8 | 分化程度 | 中低分化 = 1, 高分化 = 2 |
| X9 | 胃切除范围 | 部分 = 1, 全部 = 2 |
2.3.2 影响因素: 以胃癌患者是否发生淋巴结转移因变量, Lasso筛选指标作为自变量纳入Logistic回归方程, 结果显示脉管侵犯、TNM分期、淋巴结清扫范围、YKL-40、CA50、SF是胃癌淋巴结转移的影响因素(P<0.05). 见表3.
| 自变量 | β | S.E. | Wald χ2 | P值 | OR | 95%CI | |
| 下限 | 上限 | ||||||
| YKL-40 | 0.784 | 0.175 | 20.069 | <0.001 | 2.190 | 1.105 | 4.341 |
| CA50 | 1.155 | 0.335 | 11.879 | <0.001 | 3.173 | 1.001 | 10.056 |
| SF | 1.356 | 0.296 | 20.972 | <0.001 | 3.879 | 1.346 | 11.178 |
| 脉管侵犯 | 1.112 | 0.365 | 9.274 | <0.001 | 3.039 | 1.042 | 8.864 |
| TNM分期 | 1.580 | 0.399 | 15.676 | <0.001 | 4.854 | 1.567 | 15.034 |
| 淋巴结清扫范围 | 1.420 | 0.342 | 17.251 | <0.001 | 4.139 | 1.341 | 12.776 |
| 常量 | 1.350 | 0.277 | 23.735 | <0.001 | 3.855 | 1.102 | 13.489 |
2.4.1 诺莫图诊断模型构建: 根据胃癌淋巴结转移影响因素得出诊断方程式: lnP/(1-P) = 1.350+YKL-40×0.784+CA50×1.155+SF×1.356+脉管侵犯×1.112+TNM分期×1.580+淋巴结清扫范围×1.420, 绘制诺莫图诊断模型, 得出诊断胃癌淋巴结转移风险, 见图1.
2.4.2 诺莫图模型评价: 诺莫图模型诊断胃癌淋巴结转移的AUC为0.880(95%CI: 0.811-0.949), 见图2A; 诺莫图模型在胃癌淋巴结转移患者中校准曲线与45°参考线大致重合, 见图2B; 在阈值25%-75%范围内, 诺莫图模型可提供附加临床获益, 见图2C.
证据显示, 淋巴结状态是决定胃癌分期关键因素, 采用HE染色、组织病理学检测淋巴结转移均存在费时费力、创伤性等局限性, 探索无创、灵敏、便捷的血清肿瘤标志物对胃癌淋巴结转移诊断、治疗评估具有显著现实意义[11-13].
肿瘤标志物主要分布于胃癌患者体液、组织、排泄物, 适用于监测胃癌早期诊断及治疗效果评估[14,15]. SF是一种广泛存在的储铁蛋白, 表达于人体脾胃、肝、肾等脏器, 其值降低见于缺铁性贫血、失血, 升高见于恶性肿瘤、慢性肾病、急性肝炎等疾病[16,17]. 充足证据显示, SF在胃癌患者血清中呈高表达[18,19], 因此推测其在胃癌淋巴结转移中亦呈相同表达. 本研究数据显示, 转移组患者血清SF含量高于非转移患者, 其含量越高, 胃癌淋巴结转移风险越高, 可能机制在于: 胃癌本身及淋巴结转移可引起贫血, 介导铁离子聚集至网状内皮系统细胞, 生成过量SF; 亦或是体内多种致癌理化因子间接、直接作用所致铁代谢异常, 减少铁排出量, 进而积蓄. CA50属乳糖抗原, 在健康人群及良性病变患者中呈不表达或低表达, 在胃癌、肝癌、结直肠癌等消化道肿瘤中呈现过表达状态[20]. 以往研究证实, 血清CA50水平变化可反映体内肿瘤负荷, 其对胃癌诊断特异性为89.4%-93.7%, 敏感性为66.6%-82.3%, 适用于胃癌早期诊断及效果评价[21]. 学者张君[22]指出, 胃癌伴淋巴结转移患者血清CA50水平高于无淋巴结转移患者, 与本研究观点相似. 进一步研究发现, 高CA50是胃癌淋巴结转移独立诊断因子, 考虑原因与淋巴结转移期间糖基转移酶活性降低有关. 由此可见, 监测血清CA50水平可为临床识别胃癌淋巴结转移高风险人群, 确定合理诊治提供科学依据. YKL-40在人类软骨细胞、巨噬细胞及多种癌细胞中被发现, 当前研究倾向于妇科恶性肿瘤鉴别诊断[23], 关于其与胃癌淋巴结转移过程中的生物学功能尚不清楚, 需要更多体内研究加以证实. 柯楠等[24]学者表明, 胃癌淋巴结转移患者血清YKL-40表达高于未转移患者, 具备胃癌淋巴结诊断价值, 与本研究观点相符合. 胃癌淋巴结转移发生与炎症反应密切相关, 可释放多种炎症因子, 促使胃肿瘤细胞增殖、分化、转移. YKL-40是参与肿瘤相关炎症关键因子, 可介导炎症级联反应, 加剧病情进展, 最终导致胃癌淋巴结转移. 同时YKL-40还可介导细胞外基质重构、血管新生促使癌细胞浸润性生长, 并向远处转移. 本研究中除分析肿瘤标志物与胃癌淋巴结转移之间关系外, 还发现脉管侵犯、TNM分期、淋巴结清扫范围是胃癌淋巴结转移的影响因素(P<0.05), 与刘庆伟等[25]、崔昊等[26]研究结论相符, 临床实际中应高度警惕上述人群, 提前制定防治措施.
相比于Logistic回归方程, Lasso回归方程可有效规避共线性和过拟合, 保证模型稳定性及简洁性[27]. 诺莫图模型是评估获益与风险的量化工具, 可使某事件诊断/预测结果具有可读性, 为患者个体化治疗提供精准信息, 为医生治疗决策提供精准帮助. 然而目前尚无胃癌淋巴结转移诺莫图诊断模型, 本研究根据本地区胃癌淋巴结转移患者一般资料及YKL-40、CA50、SF3个简单易测的肿瘤标志物构建预警模型, 结果发现其AUC为0.813, 校准曲线与45°参考线大致重合, 说明诺莫图诊断模型在胃癌淋巴结转移中诊断准确度较高. DCA曲线显示, 在阈值25%-75%范围内, 诺莫图诊断模型临床适用性更强, 净收益更高, 可较为准确判定胃癌淋巴结转移发生风险, 采取合理诊治措施. 值得注意的是, 本研究并未针对诺莫图诊断进行外部验证, 可能会影响研究结论外推性, 可作为后续研究方向之一.
综上所述, 基于YKL-40、CA50、SF的胃癌淋巴结转移诺莫图诊断模型中表现出良好性能, 有助于指导临床诊治, 延缓病情进展. 受限于实际情况影响, 本研究病例数小, 来源单一, 加以回顾性研究存在选择偏差、回忆偏差等问题, 可能会影响部分数据及结论, 今后应开展多中心、大样本的前瞻性研究.
胃癌患者肿瘤侵袭性、预后均与淋巴结转移有关, 术前准确判定胃癌患者是否发生淋巴结转移对治疗方案确定及预后评估意义重大.
随着分子方法发展与完善, 基于血清肿瘤标志物的数学模型构建在医学领域受到高度重视, 特别是诺莫图模型, 可直观、可视化、量化地进行个体诊断/预测, 广泛应用于外科肿瘤、心血管疾病等领域.
探讨基于人类软骨糖蛋白-39(human cartilage glyco-protein-39, YKL-40)、糖类抗原50(carcinoma antigen50, CA50)、铁蛋白(serum ferritin, SF)的胃癌淋巴结转移列线图诊断模型构建.
收集2020-01/2023-12磐安县人民医院收治的120例胃癌患者临床资料进行回顾性分析, 根据术后病理结果分为转移组和非转移组, 比较两组临床资料、血清YKL-40、CA50、SF表达, 采用Lasso-Logistic回归方程筛选胃癌淋巴结转移影响因素, 采用R软件构建诺莫图诊断模型, 绘制受试者工作特征曲线及曲线下面积校准曲线、决策曲线分析含与不含YKL-40、CA50、SF的诺莫图模型区分度、校准度、临床净收益.
胃癌淋巴结转移的影响因素(P<0.05); 根据胃癌淋巴结转移影响因素绘制诺莫图诊断模型, 其曲线下面积为0.880(95%CI: 0.811-0.949)校准曲线与45°参考线大致重合, 在25%-75%范围内可提供附加临床获益.
基于YKL-40、CA50、SF的诺莫图诊断模型在胃癌淋巴结转移诊断中表现出良好性能, 有助于指导临床诊治, 促进疾病转归.
有助于指导临床诊治, 延缓病情进展. 受限于实际情况影响, 本研究病例数小, 来源单一, 加以回顾性研究存在选择偏差、回忆偏差等问题, 可能会影响部分数据及结论, 今后应开展多中心、大样本的前瞻性研究.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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