有效白蛋白浓度在慢性肝病治疗中应用的认识

摘要

白蛋白是一种非糖基化血浆蛋白, 除了增加血容量和维持血浆胶体渗透压外, 还具有转运、抗氧化、抗炎、免疫调节等多种生物学功能. 随着对白蛋白结构和功能的深入研究, 有效白蛋白浓度概念引入, 发现在慢性肝病患者中由于白蛋白的翻译后修饰, 引起了结构上的改变从而使有效白蛋白浓度下降, 且有效白蛋白浓度比总白蛋白更能准确地反映疾病进展, 并为人血白蛋白输注提供更为准确的新指征. 本文概述了白蛋白翻译后修饰与肝脏及相关疾病的临床关联性, 并提供了有效白蛋白在临床实践中应用的循证证据, 以期更好指导慢性肝病的临床治疗管理.

关键词: 人血白蛋白; 有效白蛋白浓度; 翻译后修饰; 缺血修饰白蛋白

核心提要: 慢性肝病患者体内白蛋白的翻译后修饰会造成有效白蛋白浓度下降, 故临床上有效白蛋白浓度比总白蛋白更能准确反映疾病进展. 本文根据已经发表的研究数据, 阐述了有效白蛋白与肝脏疾病的临床关联性与其诊疗指导作用.

Application of effective albumin concentration in treatment of chronic liver disease

Yin-Ling Wang, Yu-Han Liu, Chuan-Wu Zhu

Yin-Ling Wang, Chuan-Wu Zhu, Department of Liver Diseases, The Fifth People's Hospital of Suzhou, Suzhou 215000, Jiangsu Province, China

Yu-Han Liu, Takeda (China) Pharmaceutical Company Limited, Shanghai 200124, China

Supported by: Jiangsu Science and Technology Department Project, No. BK20211080; Suzhou Science and Technology Bureau Project, No. SKY2021059; Suzhou Gusu Health Talent Plan Project, No. GSWS2020091.

Corresponding author: Chuan-Wu Zhu, Professor, Department of Hepatology, The Fifth People's Hospital of Suzhou, No. 10 Guangqian Road, Xiangcheng District, Suzhou 215131, Jiangsu Province, China. zhuchw@126.com

Received: December 23, 2022
Revised: January 20, 2023
Accepted: February 28, 2023
Published online: March 28, 2023

Abstract

Albumin is a non-glycosylated plasma protein. Besides the role of increasing blood volume and maintaining plasma colloid osmotic pressure, albumin also has multiple biological functions such as transport, antioxidant and anti-inflammatory effects, immune regulation, etc. In-depth studies on the structure and function of albumin have revealed that the post-transcriptional modification of albumin reduces the effective albumin concentration in patients with chronic liver disease, so the clinically effective albumin concentration rather than total albumin concentration can more accurately reflect the disease progression and prognosis, and more effectively guide exogenous albumin treatment in such patients. This article summarizes the clinical correlation between post-transcriptional modification of albumin and the liver and its related diseases, as well as the studies on effective albumin, in order to provide evidence-based information on effective albumin concentration and to better guide the clinical treatment of chronic liver disease.

Key Words: Human serum albumin; Effective albumin concentration; Post-translational modification; Ischemia-modified albumin

0 引言

人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)是一种非糖基化血浆蛋白, 由肝细胞合成和分泌, 是人体内重要的血浆成分. HSA除了参与调节组织与血管之间的液体动态平衡外, 还具有转运、抗氧化、抗炎、调节免疫等多种生物学功能[1]. 关于HSA结构与功能的研究明确了糖基化、半胱氨酸化、S-亚硝基化、S-转亚硝化和S-鸟苷酸化等翻译后的修饰, 可以使HSA产生多种结构不同的异构体[2]. 而各种可逆和不可逆的转录后修饰产生的异构体可能导致白蛋白功能降低甚至丧失, 进而导致"质"和"量"双降, 受损白蛋白不仅降低了内源性白蛋白的正常生理功能, 而且也抵消了外源性白蛋白的治疗功能[3]. 临床研究发现缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin, IMA)/总白蛋白(total albumin, tAlb)浓度比值在慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)中显著升高, 由此提出了"有效白蛋白浓度(effective albumin concentration, eAlb)"概念, 此概念的核心是功能完整的白蛋白决定白蛋白有效性[4], 虽然许多临床试验已证明eAlb可有效指导疾病的诊疗, 能准确的评估疾病的严重程度与预后, 但是直到目前为止, eAlb的临床应用仍然处于临床前期. 本综述将对eAlb浓度的检测方法, 以及eAlb浓度在疾病诊治中的指导与预后评估中的应用进行介绍和总结, 为推进有eAlb在临床上的应用提供循证基础.

1 HSA的结构和功能概述

1.1 HSA的结构

HSA是位于4号染色体长臂q13.3上由585个氨基酸残基组成的非糖基化、带负电荷的小分子球状单肽链蛋白质, 含三个结构相似的同源α-螺旋结构域, 即结构域Ⅰ(残基1-195), 结构域Ⅱ(残基196-383)和结构域Ⅲ(残基384-585)[5]. 在结构域Ⅰ 34位留下的一个游离的半胱氨酸残基[即半胱氨酸34(cysteine, Cys34)残基]的化学修饰可阻止二聚体的形成, 发挥白蛋白的氧化还原特性, 与多种金属离子形成复合物抑制自由基的产生. 此外, HSA中还有以还原形式存在的游离硫醇, 即巯基白蛋白[6].

1.2 白蛋白的结构完整决定了其生物多效性

1.2.1 HSA的多重生理功能: HSA由肝细胞合成和分泌, 占总血浆蛋白质的50%-60%, 占血浆胶体渗透压的80%, 主要参与调节组织与血管之间水分的动态平衡.

HSA的一个重要功能是在结构上通过可逆地结合各种内源性和外源性化合物, 包括脂肪酸、激素、离子、药物及其代谢物、剧毒的活性金属等. 研究显示, 白蛋白可降低患者在大手术期间的凝血能力, 与羟乙基淀粉或林格氏乳酸盐相比, 白蛋白可以有效减缓血凝块的形成[7]. 另外通过Cys-34与一氧化氮(nitric oxide, NO)的结合, S-亚硝基白蛋白延长了NO的生物活性: 抗血小板聚集和抗血栓功能[8]. 同时HSA通过加强糖萼和抗氧化作用来保护血管内皮细胞功能. 研究显示, HSA不仅可显著降低脂多糖诱导的E-选择素和血管细胞粘附分子-1的表达水平以及抑制活性氧的产生, 还可显著降低内皮功能活化标志物的表达, 并且还可以通过与细胞外基质的相互作用, 改善危重患者因毛细血管通透性增加或毛细血管的渗漏增加而导致的血容量不足和低白蛋白血症[9].

HSA的另一重要功能是抗氧化作用: (1)通过Cys34残基上的硫基具备的还原活性来清除活性氧和自由基[10]; (2)白蛋白可增加细胞内谷胱甘肽的水平, 抑制H₂O₂介导的细胞毒性, 进而发挥抗氧化作用[11]; (3)HSA上存在的多个可以结合过渡金属的位点: N末端4位氨基酸与铜离子形成的复合物表现出超氧化物歧化酶样活性, 可降解超氧化物, 从而显著抑制活性氧的产生和具有抗癌特性[12].

此外, 一项前瞻性研究结果表明白蛋白作为免疫调节因子可显著降低全身炎性反应[13]. 而另一项治疗性试验结果证明了HSA可增强抗原递呈细胞对外源性抗原的反应性, 进而增强T细胞活化能力, 提高机体免疫应答水平的功能[14]. 同时, 白蛋白还可下调肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor, TNF)-α、白介素(interleukin, IL)-1及IL-6、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、基质金属蛋白酶8的表达, 增加巨噬细胞产生TNF和增强血浆蛋白与前列腺素E2的结合, 进而逆转血浆介导的免疫抑制[15].

1.2.2 白蛋白的翻译后修饰及其功能: 白蛋白翻译后修饰产生具有不同结构的多种白蛋白异构体, 进而导致白蛋白的功能改变. 白蛋白的翻译后修饰包括糖基化、半胱氨酸化、S-亚硝基化、S-转亚硝化和S-鸟苷酸化等.

HSA糖基化是白蛋白中的精氨酸114、218和428以及赖氨酸186在非酶作用下与糖分子结合, 白蛋白糖基化后与一些药物、化合物的结合亲和力会下降, 如甲苯磺氮脲、乙酰苯磺酰环己脲、格列本脲和甲苯磺丁脲等[16]; 关于HSA的半胱氨酸化, 常可在慢性肝病患者中观察到在胱硫醚β-合成酶作用下其Cys34残基半胱氨酸化的明显增加[17]; HSA的Cys34残基与NO结合形成的S-亚硝基化可增加HSA对Cu(Ⅱ)的亲和力, 并影响其结合油酸的能力[18]. 但是最近报道的Cys34残基上的S-鸟苷酸化修饰, 由于发生在8-硝基鸟苷3′, 5′-环单磷酸基团与人血清白蛋白的巯基反应仅观察到微小的结构构象变化, 目前尚不清楚其对白蛋白功能的影响. 这些白蛋白的翻译后修饰引起的结构变化而产生功能变化在临床上也有综述报道, 认为在一些心血管患者中存在半胱氨酸残基转化为脱氢丙氨酸的现象[19], 但其是否也会同样影响肝病患者体内HSA的生物学功能及其与外源性药物相互结合的能力仍有待观察.

(1)半胱氨酸化白蛋白的病理生理: 根据氧化还原状态, 在健康人群中, 主要存在三种亚型的白蛋白, 最主要的亚型是硫醇白蛋白(human mercapto-albumin, HMA), 占70%-80%; 其次是可逆氧化的非硫醇白蛋白1(human non-mercapto-albumin form 1, HNA1), 占20%-25%; 以及不可逆氧化的非硫醇白蛋白2(human non-mercapto-albumin form 2, HNA2), 仅占5%. 与健康受试者相比, 肝病患者中的HMA占比相对会减少, 并随着肝病的严重程度增加而增加, 白蛋白氧化损伤增加. 在失代偿期肝硬化患者和ACLF患者中[20], 血液中HNA1和HNA2水平均有增加, 而HMA的降低以及血浆中tAlb的降低均表明晚期肝脏疾病患者的白蛋白功能受损, 且可能随着病情加重白蛋白发生氧化修饰. 例如肝硬化患者的白蛋白氧化损伤并不十分严重, 但ACLF患者则会发生严重的白蛋白氧化修饰[21], 而且这种氧化修饰改变了白蛋白结合能力, 使其与胆红素、脂肪酸结合的能力下降, 令终末期肝病患者血浆中白蛋白与丹磺酰肌氨酸的位点Ⅱ的结合能力显著降低. 再则, 氧化损伤指标(如HNA2水平)与肝功能有关, 可准确预测肝硬化患者的30 d和90 d生存率[22]. 另外, 在失代偿肝硬化患者中升高的人HNA1和HNA2水平与炎症标志物IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-8显著相关. 其中HNA1可诱导p38丝裂原激活蛋白激酶磷酸化, 故抑制p38蛋白激酶磷酸化, 可阻断HNA1诱导的细胞因子和环氧合酶-2表达. 这种去除HNA1并用还原性白蛋白替代的策略, 为晚期肝病患者预防全身炎症提供了理论依据[20]; (2)其他类型的白蛋白翻译后修饰与疾病的相关性: 在缺血、缺氧的情况下, HSA的N端序列受到氧化应激诱导发生截断或乙酰化等, 使得白蛋白与钴等金属的亲和力降低, 这种白蛋白变体被称为IMA. 在缺血、缺氧的情况下IMA水平会升高, 而在急性失代偿期肝硬化、严重酒精性肝炎、肿瘤等疾病的患者血浆样本中IMA水平也会增加. 因此作为早期患者缺血检测的生物标志物, IMA优于其他生物标志物, 这对患者进行分层和不良事件的早期风险评估有一定的帮助[23].

1.3 治疗药物与白蛋白结合的可能性

由于人血液中有许多内源物质可与白蛋白结合, 白蛋白能够与几乎所有已知的药物以及许多营养品和有毒物质结合, 在很大程度上决定它们的药理和毒理动力学[24]. 比如肿瘤病人使用的化疗药物与白蛋白结合并由白蛋白传递可以显著影响其疗效[25,26]. 同时在低蛋白血症患者中血清白蛋白水平的降低对高蛋白结合率的抗菌药物的药代动力学产生影响, 进而影响重症患者抗感染治疗的疗效[27].

2 白蛋白的结构完整性及eAlb浓度

2.1 eAlb浓度概念

2013年, 欧洲学者Jalan和Bernardi基于IMA/tAlb比值在ACLF患者中显著升高, 提出"eAlb浓度"概念[4], 即功能完整白蛋白的血浆浓度是决定白蛋白有效性的关键. 2014年Caraceni教授团队首次检测到了eAlb的比例, 且提出失代偿期肝硬化患者的白蛋白出现多种结构异常, 以氧化型和糖基化型最为常见[28], 肝硬化患者的白蛋白功能下降与其浓度降低不成比例, 或者远超其血浆浓度降低反映出的水平. 故eAlb概念的确立不仅要看重总血清白蛋白的测定, 也要看重功能的测定. 确定血清中结构与功能完整的白蛋白的水平, 可以更好指导肝病患者的临床治疗[29]. 2021年, Caraceni教授团队发表了"eAlb"量化公式, 并发现失代偿期肝硬化患者的eAlb明显降低, 验证了白蛋白功能和"eAlb"量化的相关性[3]. 由此可见, eAlb是白蛋白发挥功能的关键, 理清了白蛋白治疗不能完全使肝衰竭患者生存获益的原因, 主要是因为各种可逆和不可逆的转录后, 白蛋白修饰产生的结构变化而导致其功能降低甚至丧失, 出现"质"和"量"双降, 这些残余的受损白蛋白降低了外源性白蛋白的功效.

2.2 eAlb的检测

2.2.1 白蛋白功能的检测方法: HSA检测方法包括染料结合方法、免疫化学方法、基于电泳、色谱、光谱学的方法. 在HSA功能分析上, 目前主要是对白蛋白的结合能力和抗氧化活性进行分析. 可通过反相色谱纯化并通过电喷雾电离四极杆飞行时间进行分析[30]. 以巯基白蛋白、亚硝基化、半胱氨酸化、糖化和N末端截断的HSA异构体的峰为特征, 导出每种同种型的相对丰度并将其转化为相对百分比量, 包括定量结果和白蛋白转录后变化分子量测定. 此方法可有效地揭示HSA异构体相对丰度的变化, 用于肝硬化患者的系统筛选, 作为确定肝病的新生物标志物. 通常, 在白蛋白功能分析中, 质谱分析是必不可少的, 但因为不同的HSA异构体不容易分离, 半胱氨酸化、氧化、糖基化和N端截断对其色谱行为的影响很小, 因此全扫描液相色谱-质谱联用仪(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS)或许能更好地分析出白蛋白的各种翻译后修饰, 因为其允许同时检测和确定不同异构体的分子量. 但因其技术的复杂性, 目前还不能广泛地应用于临床实践.

2.2.2 eAlb的检测: 目前eAlb量化的主要方法是使用液相色谱-电喷雾电离-质谱法分析定量的天然白蛋白(native albumin, nAlb)的相对量, 以及标准的溴甲酚绿方法定量测定的tAlb通过公式进行估算: eAlb(g/dL) = [tAlb(g/dL)×nAlb(%)]/100[3]. 另外, 也有学者通过tAlb-(HNA1+HNA2)间接计算eAlb[31]. 因为在不同肝功能以及不同肝脏病理和生理情况下, 白蛋白的翻译后修饰不尽相同, 导致eAlb的量化有出入, 所以更准确更简便的eAlb检测方法还需要更多的研究探讨. ANSWER研究发现基线HSA本身不能指导白蛋白治疗方案的确定, 而治疗后1个月的HSA水平与预后密切相关, 可用于指导白蛋白的应用[32]. 故可适时和简单易行检测eAlb的方法也许能更好的辅助临床上对白蛋水平的评估.

3 eAlb概念在疾病诊治中的应用及获益

3.1 eAlb对疾病严重程度评估的意义

肝硬化患者的循环白蛋白存在多种翻译后结构异常, 并随着疾病进展而积累. 研究表明[3], 因急性失代偿入院患者的eAlb明显低于门诊患者, 且随着肝硬化病情的恶化而逐渐下降. 不论是否有合并症, 凡入院时出现细菌感染、肾功能衰竭、腹水和三、四级肝性脑病的患者, 其eAlb的下降程度明显大于tAlb下降程度, 说明eAlb更能反映肝病严重程度, 同时反映了白蛋白结构变异和eAlb下降之间的相关性[3]. 一项评估慢性肝病患者的HSA中Cys-Cys34的量(-Cys34-HSA分数)与Child-Pugh分类之间关系的研究发现肝脏疾病的恶化与Cys-Cys34-HSA分数的增加有关, 慢性肝病的进展与氧化应激之间存在关联[33]. 此外, Cys-34半胱氨酸化的变化可能会影响白蛋白在体循环中的抗氧化能力, 从而可能导致慢性肝病的进展. 而HNA2水平反映了疾病进展和HSA的功能特性, 还原型HSA水平可用作病情稳定的慢性肝病患者"功能性白蛋白"的生物标志物. 另外, 白蛋白与胆红素结合力顺序为HMA>HNA1>HNA2, 因此患者血浆中HMA占比以及tAlb降低, 可视为晚期肝脏疾病HSA功能受损的病理生理基础[33].

IMA的临床意义是近几年肝病研究关注的热点. 有研究表明乙肝患者的血清IMA浓度和IMA比值(IMA to albumin ratio, IMAR)均升高, 且IMA和IMAR与肝脏纤维化程度相关, 这些证据支持IMA和IMAR作为慢性乙肝患者的肝纤维化判断的生物标志物[34]. 同时也有其他研究支持IMA作为药物性肝损伤患者体内氧化应激水平监测的关键生物标志物[35], 以及作为非酒精性脂肪性肝病早期肝损伤和疾病进展的预测指标[36].

3.2 提高eAlb对疾病预后的意义

eAlb的临床应用主要聚焦于对各种疾病预后的评估. Kaplan-Meier分析显示, 入院时eAlb≤0.81 g/dL, 肝硬化患者30天ACLF累积发病率更高; 而eAlb≤0.77 g/dL时, 患者的90天累计病死率更高. 说明与tAlb相比, eAlb可以更好地预测ACLF的发生及短期病死率[3].

另外有报道称HSA的不可逆氧化导致的eAlb的降低与患者不良预后相关, 故HSA的不可逆氧化可考虑为晚期慢性肝病预后的生物标志物[22]. 研究结果表明[28], 在各种白蛋白亚型中, 未改变形式的HMA和Cys-Cys34-HSA-DA是患者1年生存率的独立预测因子, 其评估预后的准确性高于tAlb. 基线HNA2水平在肝硬化患者30天和90天的病死率评估上具有高预测性[22]. 高IMA水平及IMAR与ACLF的不良预后以及药物性肝损伤的结局相关, 故IMAR是肝硬化患者短期病死率的一个预测指标[35].

3.3 eAlb监测对HSA使用的指导

目前, 白蛋白已广泛用于肝硬化患者的临床治疗, 用以改善肾功能并促进腹水的消除. 在ANSWER研究中, 肝硬化腹水患者接受18个月的白蛋白联合标准方案治疗后, 总生存期延长, 并在意大利被推荐作为失代偿期肝硬化患者改善治疗的方案[37]. 而在MACHT研究中, 12个月的白蛋白治疗不仅没有显著改善失代偿期肝硬化患者生存时间, 也没有减少各种并发症的发生[38]. 虽然ANSWER和MACHT两个大型的随机对照试验研究得出不同的临床结果, 但从这两个研究纳入肝硬化患者的病情严重程度看, MACHT研究的患者肝硬化程度更重. 从白蛋白的结构功能角度分析, 肝硬化越严重, 白蛋白生化结构改变越严重, HNA2在血浆白蛋白占比越高, 导致eAlb越低. 而ANSWER研究的患者即使基线白蛋白水平较低, 因为病情相对较轻, 患者也会受益于白蛋白的长期治疗[32]. 同时, MACHT研究中白蛋白的使用量也远低于ANSWER研究, 这些都可能是MACHT研究中白蛋白的临床效果低于ANSWER研究的主要原因. 因此, 如果能在输注白蛋白前确定"eAlb", 以此指导白蛋白的应用, 可能使白蛋白的治疗更具有目标性, 且其疗效更为显著. 所以, 随着eAlb的进一步临床转化, 或许能更好地指导慢性肝病治疗中白蛋白应用的时机、剂量及疗程.

4 讨论与展望

白蛋白的重要性不仅取决于其绝对水平, 还取决于其在体内发挥的有效功能, 因此eAlb已成为更有意义与价值的临床概念. 本文概述总结了多项eAlb在肝病领域的研究证据, 明确了肝病患者由于其肝脏蛋白合成能力减退, 体内白蛋白浓度下降以及随着肝病恶化, 其体内白蛋白结构的变异导致eAlb功能降低. eAlb相比于tAlb, 能更准确地反映患者肝病严重程度以及预后. 因此临床上对eAlb的实时检测, 对指导白蛋白治疗和改善肝病预后具有重要的价值. 目前临床研究中主要采用液相色谱串联质谱进行eAlb检测，可以反应肝脏疾病严重程度，但仍缺少更方便快捷的临床检测方法.

随着白蛋白在临床上的广泛应用, 白蛋白的规范化治疗受到越来越多的关注, 在治疗上应该同时考虑白蛋白的"量"和"质". 如果能在输注白蛋白前确定"eAlb", 以此指导白蛋白的使用, 或许使白蛋白的治疗目标性更强, 疗效更好. 目前市售的各种白蛋白在抗氧化和配体结合活性方面存在差异, 主要表现为Cys-Cys34-HSA在白蛋白制剂中的差异. 因此, 测定HSA制剂中的Cys-Cys34-HSA分数作为制剂中"功能性白蛋白"或"eAlb"水平的量度, 可以帮助确定各种白蛋白产品中eAlb的浓度. 虽然目前临床应用的白蛋白质量如何预估尚没有大型临床研究证据, 临床上选用白蛋白也无具体参考标准, 但半胱氨酰化程度低的制剂更适用于临床, 临床上目前只能根据生产工艺获得产品的纯度或者临床上使用的不同浓度人血白蛋白(5%或20%、25%)的产品, 用于不同适应症. 提高商品化人血白蛋白中eAlb浓度的评估也许可以作为未来提升白蛋白质量的新方向.

5 结论

综上所述, eAlb是决定白蛋白疗效的关键因素之一, 其水平的检测尚缺少有共识性的实验室方法. eAlb在慢性肝病治疗中的应用价值及其对预后的评估作用还需大样本的临床研究加以验证.

6 志谢

感谢武田公司对本文发表提供支持.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 江苏省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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