粪便乳铁蛋白动态分析对溃疡性结肠炎患者生物治疗反应性的预测价值

摘要

背景

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是临产常见肠道炎性疾病, 生物制剂是治疗该类患者的有效方式, 但部分患者仍对生物治疗无反应性, 故探讨影响生物治疗反应性相关因素的探讨具有重要意义.

目的

探讨粪便乳铁蛋白(fecal lactoferrin, FL)动态分析对UC患者生物治疗反应性的预测价值.

方法

前瞻性选取2018-07/2021-09我院收治的168例UC患者作为研究对象, 所有患者均接受阿达木单抗治疗, 持续治疗12 wk后根据治疗反应性分为有效组和无效组. 比较两组一般资料、血清生物标志物以及粪便生物标志物的变化率, 应用多因素Logistic回归分析预测生物治疗反应性的相关因素并通过绘制受试者工作曲线(receiver operating characteristic curves, ROC)分析曲线下面积.

结果

持续治疗12 wk后, 有效组为132例, 无效组为36例. 治疗2 wk后, 有效组、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、血细胞沉降率(errored second ratio, ESR)及降钙素原(procalcitonin, PCT)变化率高于无效组; 粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin, FC)、FL、丙酮酸激酶(pyruvate kinase, M2-PK)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9, MMP-9)变化率高于无效组(P<0.05); Logistic回归分析结果显示ESR、PCT、FC以及FL变化率均为溃疡性结肠炎患者生物治疗反应性的预测因素, (OR值分别为0.943、0.859、0.964以及0.875, P均<0.05); FL的曲线下面积(0.831)均高于ESR、CRP、PCT、FL、MMP-9以及M2-PK(P<0.05).

结论

ESR、PCT、FC以及FL均可对接受生物治疗的UC患者的治疗反映性进行预测, 其中FL的预测价值最高.

关键词: 溃疡性结肠炎; 乳铁蛋白; 动态分析; 治疗反应性

核心提要: 本研究通过研究粪便生物标志物粪便乳铁蛋白发现, 该物质可对生物治疗反应性进行预测, 在受试者工作曲线中去线下面积可达0.831.

Value of dynamic analysis of fecal lactoferrin for prediction of response to biotherapy in patients with ulcerative colitis

Bi-Jia Tang, Jiu-Dong Zhu, Hao-Zhe Yan

Bi-Jia Tang, Department of Internal Medicine, Outpatient Department, Zhejiang Ocean University, Zhoushan 316021, Zhejiang Province, China

Jiu-Dong Zhu, Department of Respiratory Medicine, Putuo District People's Hospital, Zhoushan 316100, Zhejiang Province, China

Hao-Zhe Yan, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Putuo District, Zhoushan 316100, Zhejiang Province, China

Corresponding author: Hao-Zhe Yan, Attending Doctor, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Putuo District, No. 19 Wenkang Street, Donggang Street, Putuo District, Zhoushan 316100, Zhejiang Province, China. 438326733@qq.com

Received: July 14, 2022
Revised: July 27, 2022
Accepted: October 20, 2022
Published online: October 28, 2022

Abstract

BACKGROUND

Ulcerative colitis (UC) is a common intestinal inflammatory disease. Biological agents are an effective treatment for UC patients, but some patients are still unresponsive to biological therapy. Therefore, it is of great significance to explore the factors affecting the response to biological therapy.

AIM

To analyze the value of dynamic analysis of fecal lactoferrin (FL) in predicting the response to biotherapy in patients with UC.

METHODS

A total of 168 UC patients admitted to our hospital from July 2018 to September 2021 were selected as the research subjects. All patients were treated with adalimumab. After 12 wk of continuous treatment, they were divided into an effective group and an ineffective group according to the response to treatment. The rates of changes in general data, serum biomarkers, and fecal biomarkers were compared between the two groups. Multivariate logistic regression analysis was used to identify the factors related to biotherapy responsiveness, and the area under the curve was calculated by ROC curve analysis.

RESULTS

There were 132 cases in the effective group and 36 in the ineffective group. After 2 wk of treatment, the rates of changes of CRP, ESR, and PCT in the effective group were greater than those in the ineffective group. The change rates of FC, FL, M2-PK and MMP-9 were also higher than those of the ineffective group (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that ESR, PCT, FC and FL were all predictive factors for the response to biotherapy in patients with UC (odds ratio = 0.943, 0.859, 0.964 and 0.875, respectively, P < 0.05 for all). The area under the curve (0.831) of FL was higher than those of ESR, CRP, PCT, FL, MMP-9 and M2-PK (P < 0.05 for all).

CONCLUSION

ESR, PCT, FC and FL can all predict the therapeutic response to biological therapy in UC patients, among which FL has the highest predictive value.

Key Words: Ulcerative colitis; Lactoferrin; Dynamic analysis; Therapeutic reactivity

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)一种病因尚不十分明确的慢性非特异终身性肠道炎性疾病[1]. 大部分患者经氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等常规治疗后均可处于缓解期. 但仍有一部分患者仍治疗无反应. 对于此类患者而言生物制剂的应用为其打开了治疗新局面[2]. 但一项来自澳大利亚的回顾性临床研究中发现[3]246例接受生物制剂治疗的患者只有16%实现了临床缓解, 且约有1/3的患者治疗无反应. 对于治疗无反应患者尽早的进行外科治疗可极大程度上减轻疾病对其的影响, 否则错过最佳手术治疗则会增加死亡的几率. 因此对生物治疗反应性的预测极为重要. 内镜[4]是检测治疗反应性的金标准, 但部分患者对内镜检查持排斥态度, 限制其在临床的广泛使用. 血清生物标志物[5]因其具备快速、便捷以及经济适用性高等优势成为监测生物治疗反应性的重要方式, 但是外周血易受外界及自身多种因素干扰, 敏感性及特异性均较差. 近年来国外有研究[6]认为粪便生物标志物有着很好的临床应用前景, 相比较于血清标志物, 粪便生物标志物受外界影响因素小, 且具有肠道特异性, 叶院宁[7]的研究中发现将粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin, FC)用于炎性疾病的活动期预测中, 通过绘制受试者工作曲线(receiver operating characteristic curves, ROC)发现其的曲线下面积可达0.92. 粪便乳铁蛋白(fecal lactoferrin, FL)是一种和FC有着相似结构的常肠道炎性物质, 故笔者团队以接受生物治疗的UC患者为研究对象, 探讨其对治疗反应性的预测价值, 结果如下.

1 材料和方法

1.1 材料

经院伦理委员会审核批准后, 前瞻性选取2018-07/2021-09我院收治的168例UC患者作为研究对象, 纳入标准: (1)符合UC的诊断标准[8]; (2)均处于活动期, Mayo评分为6-12分; (3)接受生物制剂治疗; (4)符合肠镜检查的适应征; (5)已签署知情同意书. 排除标准: (1)伴有严重肝肾功能损害者; (2)近期内有生物制剂治疗史; (3)伴有免疫系统疾者.

1.2 方法

1.2.1 治疗方法: 所有患者均接受阿达木单抗注射液(注册证号S20160019 规格 40 mg/支)治疗, 首次皮下注射160 mg, 第二、三周80 mg, 第四周40 mg, 随后每周皮下注射20 mg, 持续治疗12 wk.

1.2.2 研究方案: 治疗12 wk后根据治疗效果分为有效组(n = 132)和无效组(n = 36), 比较两组患者一般资料.

1.2.3 治疗反应性的评价: 采用Mayo[9]评分将治疗反应性分为缓解期、轻度活动、中度活动以及重度活动. Mayo评分总分12分, 0-2分为缓解期, 3-5分为轻度活动, 6-10分为中度活动, 11-12分为重度活动. 若Mayo评分显示病情处于缓解期或者轻度活动则纳为有效组, 中度活动和重度活动则纳入无效组.

1.2.4 血清学指标: 分别于入院时以及治疗2 wk后. 抽取空腹静脉血, 血液经离心处理后取上方清液, 采用酶联免疫吸附法检测C反应蛋白(C reactive protein, CRP), 红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate, ESR)及降钙素原(procalcitonin, PCT)水平.

1.2.5 粪便生物标志物检测: 于入院第1天以及治疗2 wk后, 留取粪便5 g-10 g, 保存于-20 ℃冰箱. 将粪便标本解冻后, 取约100 mg粪便放入试管中并称其质重, 按照质量/容积(kg/L) = 1:100 FL; 1:50 FC; 1:100丙酮酸激酶(pyruvate kinase, M2-PK); 1:50基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9, MMP-9)的比例加入相应萃取液, 混匀后取上清夜0.5 mL-1.0 mL留存备用. 严格按照ELISA试剂盒说明书进行操作程序.

1.2.6 质量控制: 参与本研究的所有检验医师均于试验前进行统一培训, 所有研究对象的血清以及粪便生物标志物的检测均由同一医师采用同一机器进行.

统计学处理 采用SPSS 25.0版统计学软件分析, 计量资料等采用(mean±SD)表示, 组间比较采用两独立样本t检验; 计数资料用[(n)%]表示, 采用χ²检验; 采用多因素Logistic回归分析预测生物治疗反应性的相关因素, 采用De Long法秩和检验比较两种模型的曲线下面积, 以P＜0.05表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 治疗反应性结果

持续治疗12 wk后, 有效组为132例(缓解期90例, 轻度活动42例), 无效组为36例(中度活28例, 重度活动8例).

2.2 两组患者一般资料对比

两组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义, 见表1.

表1 两组一般资料比较[(n)%, (mean±SD)].

因素	有效组(n = 132)	无效组(n = 36)	t/χ2	P
年龄(岁)	49.57±4.22	49.23±3.60	0.342	0.735
男(例)	68(51.52)	20(55.56)	0.092	0.760
BMI(kg/m2)	23.42±2.43	23.76±2.19	0.570	0.573
高血压(例)	64(48.48)	16(44.44)	0.096	0.960
糖尿病(例)	54(40.91)	18(50.00)	0.477	0.489
吸烟(例)	56(42.42)	14(38.88)	0.073	0.787
饮酒(例)	78(59.09)	24(66.67)	0.340	0.559
病变范围(例)
直肠型	44(33.33)	8(22.22)	0.806	0.369
左半结肠型	62(46.97)	12(33.33)
广泛结肠型	26(19.70)	16(44.45)

BMI: 身体质量指数.

2.3 两组血清生物标志物治疗前后变化率比较

治疗2 wk后, 有效组ESR、CRP以及PCT变化率高于无效组(P<0.05), 见表2.

表2 两组血清生物标志物治疗前后变化率比较(mean±SD).

因素	时间	有效组(n = 132)	无效组(n = 36)	t	P
CRP(mg/L)	治疗前	25.04±7.19	24.37±7.03	-0.500	0.617
	治疗2 wk后	10.17±3.09	11.61±3.76	1.895	0.060
	差值	14.87±4.25	12.76±4.71	-2.177	0.031
	变化率	59.21±11.97	51.74±10.86	-3.374	0.001
ESR(mm/h)	治疗前	29.36±6.9	28.32±8.02	-0.777	0.438
	治疗2 wk周后	13.98±4.26	15.37±5.05	1.656	0.100
	差值	15.39±5.07	12.95±3.97	-2.551	0.012
	变化率	51.96±10.89	45.78±9.10	-3.088	0.002
PCT(μg/L)	治疗前	8.96±2.35	8.87±2.46	-0.199	0.842
	治疗2 wk后	6.76±1.88	7.06±1.96	0.856	0.393
	差值	2.20±0.66	1.81±0.50	-3.187	0.002
	变化率	24.77±4.66	20.26±3.79	-5.344	0.000

CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素原; ESR: 血细胞沉降率.

2.4 两组粪便生物标志物治疗前后变化率比较

治疗2 wk后, 有效组FL、MMP-9、FC以及M2-PK变化率高于无效组(P<0.05), 见表3.

表3 两组粪便生物标志物治疗前后变化率比较(mean±SD).

因素	时间	有效组(n = 132)	无效组(n = 36)	t	P
FC(μg/g)	治疗前	397.25±103.47	387.75±115.27	-0.477	0.634
	治疗2 wk后	107.05±21.92	117.86±20.08	0.934	0.352
	差值	290.2±87.05	269.89±84.57	-1.095	0.275
	变化率	72.09±14.24	67.71±13.71	-1.647	0.101
FL(μg/g)	治疗前	534.23±110.13	527.24±103.47	-0.341	0.733
	治疗2 wk后	267.89±75.2	328.35±82.03	4.193	<0.001
	差值	266.33±76.33	198.89±53.98	-4.968	<0.001
	变化率	49.82±9.60	37.86±8.14	-6.833	<0.001
MMP-9(ng/L)	治疗前	34.6±8.15	33.18±7.15	-0.945	0.346
	治疗2 wk后	16.35±5.31	17.05±5.32	0.700	0.485
	差值	18.25±5.55	16.13±4.01	-2.081	0.039
	变化率	52.78±9.90	48.83±10.19	-2.109	0.036
M2-PK(IU/mL)	治疗前	513.9±119.39	497.46±117.11	-0.735	0.463
	治疗2 wk后	234.34±82.59	240.96±76.94	0.629	0.530
	差值	279.57±87.13	256.50±80.91	-1.615	0.108
	变化率	54.38±11.12	50.73±9.90	-1.782	0.047

FC: 钙卫蛋白; FL: 粪便乳铁蛋白; MMP-9: 基质金属蛋白酶-9; M2-PK: 丙酮酸激酶.

2.5 UC患者生物治疗反应性的预测因素分析

Logistic回归分析结果显示ESR、PCT、FC以及FL变化率均为UC患者生物治疗反应性的预测因素, OR值分别为0.943、0.859、0.964以及0.875, P均<0.05, 见表4.

表4 生物治疗反应性的预测结果.

变量	β	标准误	Wald	P	OR	95%CI
						下限	上限
ESR变化率	-0.058	0.026	5.010	0.025	0.943	0.896	0.993
PCT变化率	-0.152	0.054	7.812	0.005	0.859	0.772	0.956
FC变化率	-0.037	0.018	4.380	0.036	0.964	0.931	0.998
FL变化率	-0.134	0.031	19.261	0.000	0.875	0.824	0.929
常量	13.432	2.707	24.616	0.000	681502.793

FC: 钙卫蛋白; FL: 粪便乳铁蛋白; PCT: 降钙素原; ESR: 血细胞沉降率.

2.6 血清生物标志物和粪便标志物对生物治疗反应性的预测效能

FL变化率对生物治疗反应性预测的曲线下面积(0.831)均高于ESR、CRP、PCT、FL、MMP-9以及M2-P(P<0.05), 见图1, 表5.

图1 血清生物标志物和粪便标志物对生物治疗反应性的预测效能. FC: 钙卫蛋白; FL: 粪便乳铁蛋白; MMP-9: 基质金属蛋白酶-9; M2-PK: 丙酮酸激酶; CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素原; ESR: 血细胞沉降率.

表5 血清和粪便生物标志物曲线下面积对比.

指标	曲线下面积	标准误	P	95%CI
				下限	上限
CRP变化率	0.671	0.047	0.000	0.579	0.763
ESR变化率	0.658	0.048	0.001	0.564	0.751
PCT变化率	0.774	0.041	0.000	0.693	0.855
FC变化率	0.577	0.053	0.151	0.472	0.681
FL变化率	0.831	0.037	0.000	0.759	0.903
MMP-9变化率	0.608	0.052	0.040	0.505	0.710
M2-PK变化率	0.593	0.051	0.069	0.493	0.692
FL变化率 vs ESR变化率		Z = 2.962	0.003
FL变化率 vs M2变化率		Z = 3.64	0.000
FL变化率 vs MMP变化率		Z = 3.571	0.000
FL变化率 vs PCT变化率		Z = 2.022	0.043
FL变化率 vs CRP变化率		Z = 3.107	0.002

FC: 钙卫蛋白; FL: 粪便乳铁蛋白; MMP-9: 基质金属蛋白酶-9; M2-PK: 丙酮酸激酶; CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素原; ESR: 血细胞沉降率.

3 讨论

UC是由多种因素共同作用而导致的一种慢性肠道炎症性疾病[10,11]. 药物治疗是其首选治疗方式, 对于中重度活动期患者而言采用常规药物治疗难以达到令人满意的治疗效果[12,13]. 此时生物制剂在该类患者的治疗中担任重要角色, 但是有研究报道[14], 即使临床实践中严格按照指南进行治疗, 治疗效果仍难以提高. 同时崔龙[15]的研究中发现, 患者因个体差异性对于生物制剂的治疗反应性存在众多差异, 延误后期治疗, 不仅增加患者罹患中毒性巨结肠的风险, 还对其生命安全造成威胁. 故对治疗反应性的预测对患者至关重要. 有研究表明[16]粪便炎性标志物能反应UC患者的病情, 更适合在临床中广泛使用. 但当前常用粪便生物标志物种类繁多, 故本研究旨在寻求对生物治疗反应性预测敏感度较高的生物标志物, 从而为临床的治疗提供更为有效的参考依据.

本研究中治疗两周后两组血清生物标志物以及粪便生物标志物变化率对比均具有统计学意义, 且有效组高于无效组, 说明上述两种标志物可对治疗反应性进行预测. 由于UC是一种由肠道菌群参与并在异常免疫介导下的慢性非特异性炎症性肠病, 故大量的中性粒细胞可通过受损的肠道屏障进入至肠腔, 导致血清中炎症标志物水平呈异常上升[17,18], 且研究表明[19]血清生物学标志水平同病情严重程度呈正相关. 通过观察肠黏膜组织与粪便中粪便标志物的关系, 发现机体白细胞注入血液并聚集于炎症反应区域后可随粪便排出[20], 此结果显示粪便中可含有炎症标志物, 并且病情越严重肠道黏膜屏障损伤越严重, 进而使得大量的炎性分泌物通过肠道屏障进入至肠腔, 粪便中炎症水平越高. 另外通过绘制ROC曲线得知, FL的变化率对生物治疗反应性预测的曲线下面积(0.831)均高于ESR、CRP、PCT、FL、MMP-9以及M2-PK(P<0.05), 说明FL对生物治疗反应性的预测价值最高. 研究表明[21]粪便FL是一种从肠道炎症部位漏出的蛋白, 相比较于众多有炎症因子参与的疾病而言, 粪便中的炎症标记物更具有敏感性及特异性. 同时据报道粪便[22]FL和检测肠道炎症的"金标准"相关性良好, 因此相比较其他血清炎症因子或粪便标志物, 粪便FL对治疗反应性的预测价值更好.

本研究中Logistic回归分析结果显示ESR、PCT、FC以及FL变化率均为UC患者生物治疗反应性的预测因素, OR值分别为0.943、0.859、0.964以及0.875, P均<0.05, 说明上述物质可以更好的对UC进行预测. 当机体在炎症等多种病理情况的影响下, ESR发生异常升高[23], 刘丹等[24]的研究中发现ESR与UC活动度和病情严重程度密切相关. 另外[25]ESR异常升高多提示肠黏膜受损、肠道屏障功能降低; PCT是一种无激素活性的糖蛋白, 当机体处于感染时其水平也呈异常升高. 粪便FL和FC是近年来新发现的一种理化性质较为稳定的急性炎症标志物[26], 可特异性地在中性粒细胞、单核巨噬细胞、肠道内皮细胞中表达, 故当采用生物制剂治疗该疾病后, 通过特异性的同细胞表面TNF受体相结合而发挥其抗炎作用, 进而使得炎症因子的表达水平下降, 因此上述物质水平可对治疗反应性进行预测.

4 结论

综上所述, 血清生物标志物和粪便生物标志物均可对溃疡性结肠炎生物治疗反应性进行预测, 其中FL变化率对生物治疗反应性预测的价值最高. 但由于本研究所纳入样本量小, 随访以及治疗时间短, 可能使研究结果出现偏倚, 另外本研究仅研究单个生物标志物的预测救治, 而未将不同指标的联合预测价值进行研究, 故在之后的研究中应扩大样本量延长治疗时间, 并对各指标联合的价值进行进一步研究.

文章亮点

实验背景

结肠黏膜和黏膜下层炎症为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的主要病理特点, 发生病变后中性粒细胞可通过受损的肠道屏障进入至肠腔, 致使粪便中存在大量的炎症标志物. 粪便乳铁蛋白(fecal lactoferrin, FL)和粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin, FC)是具有相同结构的肠道炎性物质, 可能会对生物治疗的反应性进行预测.

实验动机

运用FC、FL评估生物治疗反应性, 分析影响生物治疗的相关因素, 从而进行相应治疗, 达到提高生物治疗反应性的目的.

实验目标

本研究通过粪便生物标志物的检测, 寻找预测生物治疗反应性的敏感指标, 为临床提供治疗予以指导.

实验方法

本研究通过采用多因素Logistic回归分析筛选影响生物治疗反应性的相关因素, 继而绘制受试者工作曲线对相关因素的预测效能进行分析, 以曲线下面积表示.

实验结果

本研究结果发现红细胞沉降率(erythrocytesedimentati-onrate, ESR)及降钙素原(procalcitonin, PCT)、FC、FL均可对UC治疗反应性进行预测, 其中以FL的预测价值最高.

实验结论

本研究达到了实验目标, 研究结果显示FC、FL可以对溃疡性结肠炎生物治疗的反应性进行预测, 其中FL预测的曲线下面积0.831最高.

展望前景

治疗反应性于患者具有重要的意义, 对于生物治疗反应性的预测不仅可降低经济负担, 还可避免病情加重, 减轻疾病的影响, 更有助于病情的稳定. 但是本研究在诸多的粪便生物标志物中选取FC、FL属本研究的不足, 在日后的研究应纳入更多的粪便生物标志物进行研究.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): E

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

参考文献

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