胆胰汇合异常与胆管扩张症的研究进展

摘要

胆胰汇合异常(pancreaticobiliary maljunction, PBM)是胰管和胆管在胚胎时期开始在十二指肠壁外连接, 由此形成胆汁和胰液异常返流并产生相应的临床症状的一类先天性疾病. PBM是胆道恶性肿瘤的高危因素. PBM可伴有或不伴有胆管扩张症(biliary dilatation, BD). 早期诊断PBM有助于预防相关并发症; 超声、磁共振、螺旋CT、内镜超声、内窥镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)、胆道造影等是重要的诊断手段. 胆管囊肿完全切除和胆肠重建术是治疗PBM合并BD的标准术式; 不合并胆管扩张症的PBM应及时行胆囊切除术.

关键词: 胆胰汇合异常; 胆管扩张症; 胚胎学; 诊断; 治疗

核心提要: 胆胰汇合异常(pancreaticobiliary maljunction, PBM)可合并胆管扩张症(biliary dilatation, BD)或不合并BD; 易并发急性胰腺炎、胆管结石、慢性胆囊炎等炎症性疾病, 同时导致胆道肿瘤的发生率明显升高. 对合并BD者应尽早行囊肿完整切除, 胆管空肠Roux-en-Y吻合作为其标准术式; 对不合并BD病例也应尽早行胆囊切除术; 儿童也应同时行胆管切除和胆肠重建术.

Progress in research of pancreaticobiliary maljunction and biliary dilatation

Qiang Cai, Shi-Zhe Yu, Zhi-Yong Yu

Qiang Cai, Zhi-Yong Yu, Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Hospital of Yunnan University, Kunming 650021, Yunnan Province, China

Shi-Zhe Yu, Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

Supported by: Yunnan Wang Shuguang Expert Workstation, No. 2018IC107.

Corresponding author: Zhi-Yong Yu, Chief Physician, Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Hospital of Yunnan University, No. 176 Qingnian Road, Wuhua District, Kunming 650021, Yunnan Province, China. rsyby@139.com

Received: November 19, 2021
Revised: February 26, 2022
Accepted: May 3, 2022
Published online: June 8, 2022

Abstract

Pancreaticobiliary maljunction (PBM) is a congenital anomaly that is defined as a junction of the pancreatic and bile ducts located outside the duodenal wall during the embryonic stage, resulting in bile and pancreatic juice reflux and corresponding clinical symptoms. PBM is a high risk factor for cholangiocarcinoma. PBM can occur with or without biliary dilatation (BD). Early diagnosis of PBM can prevent complications. Ultrasonography, magnetic resonance imaging, multi-slice spiral computed tomography, endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde cholangiopancreatography, and cholangiopancreatography are important modalities for diagnosis of this disease. The standard surgical procedure for PBM with BD is dilated cholangiectomy and choledochoenteroreconstruction. Cholecystectomy should be performed as early as possible for PBM without BD.

Key Words: Pancreaticobiliary maljunction; Biliary dilatation; Embryology; Diagnosis; Therapy

0 引言

胆胰汇合异常(pancreaticobiliary maljunction, PBM)是由于胰管和胆管在胚胎时期开始在十二指肠壁外连接, 由此形成胆汁和胰液异常返流并产生相应的临床症状的一类先天性疾病. PBM是胆道肿瘤的高危因素. PBM可伴有或不伴有胆管扩张症(biliary dilatation, BD). 由于教科书和专业书籍鲜有对此类疾病的详细记载, 临床医生往往缺乏足够的认识. 本文拟对PBM发病机制、临床表现、分类、诊断和治疗方面的进展进行综述.

1 发病机制

1.1 PBM是胚胎发育异常疾病[1]

正常情况下, 胆总管和主胰管(Wirsung管)平行斜穿十二指肠肌层, 并在黏膜下层汇合形成壶腹, 随后进入十二指肠; 胆、胰管汇合处的角度呈很小的锐角. Oddi括约肌包绕胆、胰管末端和共同通道, 通常由三个部分组成: 胆总管远端括约肌、胰管括约肌和壶腹括约肌, 其中, 胆总管远端括约肌发育最好, 它调节胆汁的流出, 阻止胆、胰液返流[2].

PBM是一种胚胎发育异常形成的先天性畸形. 目前认为, PBM异常的共同通道和狭窄的末段胆管都源自胚胎时期腹胰(妊娠第5周, 肝憩室近侧不断延长, 腹侧原基从十二指肠分离); 也就是说, PBM是胚胎时期胆管末段异常融入腹胰胰管时形成[3]. 胚胎时期胆管末段与腹胰管异常汇合过程中, 当胆管末段未发生正常再通时, 则发展成BD; 当再通障碍较小时, 发展为胆管扩张不明显的PBM; 若无再通障碍, 则形成无胆管扩张的PBM[4].

PBM则是胰管和胆管在十二指肠壁外汇合并形成一个长的共同通道, 胰管、胆管汇合处的角度明显变大虽然黏膜下层发育良好的括约肌包绕壶腹部和共同通道, 但是胆总管末段的Oddi括约肌却发育不良, 正常收缩功能丧失, 出现胰胆或胆胰返流(通常情况下, 胰管压力大于胆管, 胰胆返流更常见). 解剖观察发现PBM胆、胰管之间存在交通支.

1.2 BD发病机制

BD和PBM关系密切, 其发病与PBM胰胆返流有关: (1)BD合并PBM比例高; (2)由于胰管压力通常高于胆管压力, 胰胆返流在胆汁中检测出胰酶显著升高[5]; (3)CT滴注胆管造影可证实胰胆返流[6]. 因此, PBM被认为是BD致病因素.

也有相反的意见[7-9]: (1)并非所有PBM都合并有BD; (2)Turowski C认为, 胆道扩张可能因远端胆管狭窄引起的胆总管压力升高所致, 与胆汁中淀粉酶无关; (3)远端Vater壶腹异位导致BD.

2 PBM与BD定义、分类及二者关系

2.1 定义

日本PBM研究小组(2013年)将PBM定义为: 胰管和胆管在十二指肠壁外连接的先天性解剖畸形[10]; BD(2015年)定义为: 包括胆总管在内的肝外胆管局部扩张和PBM先天性畸形[11]. 而国内指南(2017年)将BD定义为: 包括肝内、外胆管的单发或者多发的局部扩张, 排除因肿瘤或结石等原因导致的继发性胆管扩张[12].

PBM和BD关系密切, 但二者有区别. 日本PBM研究小组对BD的定义为狭义的特定类型, 具有一定的局限性; 而我们广义的BD包括各种类型的肝内外胆管扩张症, 伴或不伴PBM.

2.2 PBM分型

根据胆胰管汇合类型以及共同通道的形态, PBM可分为若干类型.

1977年, Komi[13]将PBM分为三种类型. Ⅰ型: 胆总管以直角形式汇入胰管(直角B-P 型); Ⅱ型: 胰管汇入胆总管(锐角P-B型)和Ⅲ型(复杂型).

此后, Komi[14]将共同通道形态作为亚型对PBM分型进行修订: 分为Ⅰ型、Ⅱ型(a、b亚型)、Ⅲ型(a、b、c亚型)三型. 其中, 共同通道亚型a无扩张, b有扩张, c具有副胰管的复杂结构. Komi修订版分型复杂, 未被广泛接受.

2015年, 日本PBM研究小组提出了基于临床实践的PBM分类[15]: 狭窄型、非狭窄型、共同通道扩张型和复杂型共4种类型(图1), 该分型相对简单实用.

图1 日本PBM分型. PBM: 胆胰汇合异常.

2.3 BD分型

1959年, Alonso-Lej[16]将先天性胆总管囊肿分为三类: Ⅰ型为先天性胆总管囊性扩张, Ⅱ型为先天性胆总管憩室, Ⅲ型为胆总管末端囊肿.

1977年, Todani[17]等以Alonso-Lej分型为基础, 将肝内胆管扩张症纳入分型, 提出被广泛接受的新的分型:

(1)Ⅰ型, 有三个亚型: Ⅰa型, 胆总管囊性扩张, 常见; Ⅰb型, 节段性的胆总管囊性扩张, 无胰胆合流异常, 极少见; Ⅰc型, 胆总管梭状扩张, 常见.

(2)Ⅱ型, 胆总管憩室型.

(3)Ⅲ型, 胆总管十二指肠节段的局灶性扩张.

(4)Ⅳ型: 多发性的肝内或肝外的胆管扩张, 分两个亚型. Ⅳa: 肝外胆总管扩张同时合并肝内胆管扩张; Ⅳb: 肝外胆管的多发性扩张.

(5)Ⅴ型: 肝内多发胆管囊状扩张.

2013年, 我国肝胆外科专家董家鸿提出董式分型[18]:

A型: 周围肝管型肝内胆管囊状扩张. A1型: 病变局限于部分肝段; A2型: 病变弥漫全肝.

B型: 中央肝管型肝内胆管囊状扩张. B1型: 单侧肝叶中央肝管囊状扩张; B2型: 双侧肝叶主肝管及左、右肝管汇合部肝管囊状扩张.

C型(最常见): 肝外胆管型胆管囊状扩张. C1型: 未累及胰腺段胆管; C2型: 累及胰腺段胆管.

D型: 肝内外胆管型胆管囊状扩张. D1型: 单叶中央肝管和肝外胆管; D2型: 双侧肝叶中央肝管和肝外胆管.

E型(极少见): 壶腹胆管型胆管囊状扩张.

3 流行病学

1906年, Arnold[19]在德国的一个尸检案例中首次描述了PBM. 从那时起, PBM病例在亚洲报道日益增多, 尤其在日本、韩国和中国台湾地区. 据估计[20], 亚洲PBM发病率是其他地区100-1000倍. 韩国的一项研究[21], PBM占10243例接受内镜逆行胰胆管造影患者的4.1%. 在英国, 患病率估计约为1/53000新生儿. PBM女性发病高于男性, 男女比例约为1:3.

4 临床表现

PBM的主要症状包括腹痛、呕吐、黄疸和发热. 合并BD患儿症状出现早, 不合并者临床症状轻微; 成年以后出现胆囊或胆道肿瘤时才得以确诊. PBM在无症状期的血液检查基本正常; 当出现症状时血清淀粉酶、胆红素和肝胆酶浓度等指标明显升高.

4.1 蛋白栓子与急性胰腺炎

PBM持续存在胰、胆管之间的返流本身并不引起症状. 胰腺分泌的胰蛋白酶原和胰石蛋白返流到胆道中, 活化的胰蛋白酶将可溶的胰石蛋白聚集成蛋白栓[22], 并出现胰、胆管梗阻症状. 大多数蛋白栓子易脆、易复发, 由此引起反复发作、自限性和轻微的不适症状. 儿童(30%)和成人(9%)可发生血淀粉酶升高而影像学无胰腺增大的轻症(或假性)胰腺炎; 少数可见影像学胰腺形态的变化[7]; 极少数(3%小儿)蛋白栓子硬度高, 可引起胆道梗阻、甚至胆道穿孔[23].

4.2 胆结石

据一项调查(n = 2561), 23.9%的儿童患者和25%的成人PBM并发胆石症, 其中大多数位于胆囊或扩张的胆管[23]. 儿童胆结石包括容易被误诊为胆结石的蛋白质栓. 胆石的形成似乎与胰胆返流无关, 而与胆汁淤积有关, 因为半数胆结石呈色素沉着. 胆囊结石是诊断PBM的线索之一.

4.3 胆道肿瘤[23]

PBM合并BD者胆道肿瘤的发生率为22%; 不合并者发生率为42%. PBM发生胆道肿瘤年龄比非PBM提前15年-20年. 胆道肿瘤发生部位: 合并BD胆囊癌发生率62%, 肝外胆管癌32%; 对合并BD的PBM胆囊癌发生率为88%, 而胆管癌相对少见, 仅为7%.

癌变机制主要与胆汁胰液混合后对胆管上皮产生有害刺激有关, 包括: (1)活化的胰酶: 磷脂酶A2本身具有细胞毒性, 可将胆汁中的磷脂酰胆碱转化为溶血磷脂酰胆碱, 这是一种强细胞毒性物质; (2)二级胆汁酸和游离胆汁酸对细胞膜的毒性作用; (3)与氨基酸或肽形成复合物的致癌诱变剂.

这些有害物质刺激胆囊或扩张胆管上皮细胞, 引起慢性炎症和不典型增生、直至癌变的发生. 分子事件则表现为: 胆道上皮细胞原癌基因KRAS点突变激活和抑癌基因P53失活; COX-2过表达, 将花生四烯酸转化为前列腺素, 诱发炎症和细胞增殖, 促进肿瘤发生; COX-2有望成为预防胆道癌变的靶点.

5 诊断

5.1 PBM的诊断标准(2013年修订)[10]

直接胆管造影, 内窥镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP), 磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP), 三维(3D) CT滴注胆管造影, 内镜超声检查(endoscopic ultrasonography, EUS)或多排螺旋CT重建图像是诊断PBM常用手段, 一旦显示胰胆连接处在十二指肠壁外, 即可诊断为PBM; MRCP为无创检查的首选. 对于共同通道比较长的情况, 有必要通过直接胆道造影来确认括约肌是否包绕胆胰汇合处.

PBM也可依据手术或者尸检的解剖学检查来明确诊断. 胆汁中胰酶(包括淀粉酶)浓度明显升高, 可支持PBM的诊断.

5.2 BD诊断标准(日本, 2015年)[11]

无论是影像学检查还是解剖检查, 诊断BD必要条件: (1)胆道包括胆总管的异常扩张; (2)PBM. 应严格排除由梗阻(如胆结石或恶性肿瘤)引起的获得性或继发性胆管扩张.

胆总管最大内径应通过非加压胆道系统成像方式测量, 如超声或MRCP. 研究发现, 超声胆总管内径与年龄大小有关, 应以每个年龄胆总管内径上限作为判断胆道扩张的依据.

根据BD定义, Todani分类法中的Ⅰa型、Ⅰc型和Ⅳ-A型属于BD; 或King's College Hospital分类中的1c、1f和4型属于BD[24].

5.3 常用影像学检查方法[25]

影像学检查对诊断PBM非常重要. 除胆胰汇合共同通道位于十二指肠壁外的依据, 胆管扩张和胆囊壁增厚是诊断PBM重要线索.

胆囊壁增厚和BD是超声筛查、诊断PBM两个重要征象. 然而, 超声检查无法显示异常的胆胰汇合. PBM胆囊内胰液与胆汁混合, 引起胆囊上皮反复炎症和病理性增生, 超声可见胆囊壁明显增厚; 对比胆囊壁变化, 胆管壁增厚则极其罕见. 超声检查容易发现囊状/梭形扩张的胆管.

MRCP是无辐射无创检查, 可清晰了解胆管囊肿, 还可显示胆胰管汇合情况. 因MRCP检查过程中小儿不容易保持固定体位, 儿童PBM检出率低于成人(40%-80% vs 82%-100%). 虽然PBM可以从MRCP上异常长的共同通道来诊断, 但对于共同通道为≤9 mm的病例, 需胆管造影检查来确诊[26]. MR可作为超声之后的次选. 三维MR胰胆管造影也可获得有用的诊断信息, 优于ERCP[27].

多排螺旋CT图像重建诊断PBM敏感性: 成人58%-100%, 儿童约20%; 多排螺旋CT有助于筛检和监测胆道癌[28]. CT静脉滴注胆管造影有一定诊断价值.

EUS在空间分辨率方面优于其他成像方式, 是继超声、MR、CT后之选. EUS可以清晰显示: (1)PBM胆胰管汇合部位; (2)胆囊粘膜增厚; (3)胆管扩张; (4)胆道癌变, 等情况. 然而, EUS诊断水平取决于内镜医师的技术, EUS对复杂胆胰汇合诊断受限.

ERCP属于有创检查方法, 可收集胆汁和病理取材; ERCP对区分PBM与胆胰共同通道过长有价值, 二者在乳头括约肌收缩和舒张表现有明显区别[29]. ERCP还可以针对胆管狭窄予以治疗. ERCP缺点在于可能发生术后急性胰腺炎等并发症.

临床上, 可首先采用无创的超声筛查, 随后MRCP检查确诊, 对于有困难者采用有创的ERCP等检查综合判断.

6 治疗

6.1 外科治疗历史

1894年, Swain报道了首例胆囊空肠吻合术治疗BD.

20世纪50-60年代, 为了解决BD胆汁淤滞的问题, 北美和欧洲通常采取内引流的治疗方法. 单纯内引流术后易并发胆管炎、胆管结石和胆道恶性肿瘤. Todani[30]报告单纯内引流术(胆囊空肠或胆囊十二指肠吻合术)术后10年左右发生胆道癌, 平均年龄为35.6岁, 比未曾做内引流术者小15岁. 由此认识到切除扩张胆管的必要性.

McWhorter完成了首例胆管切除手术. 然而, 受限于当时医疗条件, 胆管切除有较高的并发症和死亡率. 术者多采用部分胆管切除或在胆管内外层平面之间剥离以避免胰管和血管网损伤.

目前, 肝外扩张胆管的完全切除、胆肠吻合重建是BD标准术式, 该术式消除了胰胆异常返流和并发癌症隐患.

6.2 BD囊肿切除重建相关并发症[31]

肝胆管结石(2.7%-10.7%), 以Todani IV-A型尤为突出; Roux-en-Y吻合术损害Oddi括约肌防御功能, 肠内容物返流和胆肠吻合口狭窄易引起术后胆管炎和肝胆管结石形成.

胰腺段胆管切除不完整可引起胰液潴留并形成胰蛋白结石.

胆管癌[32]: 1967-2015期间, 30篇英语和52篇日语文献报道了106例肝外胆管切除术后发生胆管癌, 术后患癌时间平均11.9年, 平均年龄47.1岁. Todani[30]报告2347例肝外胆管切除术, 术后罹患胆管癌46例(2%). 术后发生胆管癌危险因素: 反复胆管炎、肝内胆管结石、Todani Ⅳ-A型胆管扩张症; 囊肿未彻底切除. 有资料显示97例复发胆管癌中73例(75%)来自于囊肿两断端残留的组织[33].

6.3 合并BD的PBM的治疗[34]

PBM最佳手术时机目前尚无循证医学证据, 一旦确诊, 建议立即手术.

日本PBM研究小组的推荐意见: 因为PBM患者发生腹痛、黄疸和高淀粉酶血症的原因与胆胰管蛋白栓子嵌顿有关. 当药物治疗无法控制由蛋白栓子引起的胰腺炎时, 内镜下引流是一种有效的术前治疗方法[35]. 术中若蛋白栓子仍在, 可通过细管注射生理盐水将蛋白栓子从狭窄的十二指肠段冲进十二指肠; 也可用钝勺穿过狭窄段, 或用术中胆道镜和小儿膀胱镜予以冲洗.

对于外科手术, 其要点: (1)应将胆管囊肿胰腺段予以完整切除, 以避免术后发生癌变、胰腺炎和胰腺结石等并发症[32]. 囊性BD只要确认狭窄段, 就可切除位于胰胆交界处上方的扩张胆管. 梭形或柱形扩张BD, 胰胆连接处常不明确, 有损伤胰管风险, 此时可在X射线下用不透光夹子标记胰腺段胆管, 或用术中胆道镜确定胰胆管交界处附近的剥离线; 一旦发现胰管损伤, 用6-0可吸收缝线修复, 同时用一根细管穿过受损的胰管置入十二指肠, 若出现术后胰瘘, 可用逆行胰管置管的方法处置. 大多数情况下, 胰腺段胆管可完整切除, 胰头切除术需慎用; (2)BD近端的处理: BD近端离断位置与术后胆管炎复发、肝内结石形成、胆管癌的发生有关. 当肝总管无狭窄时, 可在其分叉处离断. Todani Ⅳ-A型左、右肝管口处常有两种类型的狭窄: 膜性狭窄和隔膜狭窄. 膜性狭窄指腔内2 mm薄膜伴管腔狭窄; 隔膜狭窄指腔内柱状结构分割胆管. 膜性狭窄可通过切除膜性狭窄以上部位或者通过左、右肝管整形扩大吻合口的方式来处理; 隔膜狭窄只能从肝胆管内予以切除. 通畅的胆汁流对预防术后胆管炎至关重要, 否则, 术后可能会发生胆管炎、结石形成或癌变.

如果近端胆管狭窄局限于某个肝叶或难以从肝门入路, 可选择肝叶切除术或S4a+S5肝切除术(泰姬陵肝切除术). 近年来, 对于BD, 在完全切除狭窄的肝胆管和胰腺段胆管基础上, 腹腔镜微创手术成为了一种新的选择, 该类手术创伤小, 恢复快; 但是对术者提出更高的要求.

6.4 不合并BD的PBM的治疗[34]

对不合并BD的PBM, 其最佳治疗方案尚有争论.

日本PBM研究组在514例此类成年患者中发现192例发生胆囊癌(37%). 因此, 对不合并BD的PBM患者建议预防性胆囊切除术.

是否预防性切除肝外胆管尚无定论. 对于成人PBM而言, 胆管肿瘤很少发生, 胆总管切除被认为是不必要的; 对儿童PBM来说, 考虑到年龄因素, 为避免长期的胰液返流产生的慢性炎症刺激, 单纯胆囊切除术不合理, 胆总管也应切除重建; 但是儿童胆管细, 重建难度大, 需注意精细操作.

7 总结

总之, PBM可合并BD或不合并BD; 是胚胎发育异常疾病, 发病机制有待于进一步深入研究. PBM易并发急性胰腺炎、胆管结石、慢性胆囊炎等炎症性疾病, 同时导致胆道肿瘤的发生率明显升高, 需要临床医生引起高度重视. 对于疑似病例可首先采用无创的超声筛查, 随后MRCP检查确诊, 诊断有困难者采用有创的ERCP等检查综合判断. 对合并BD者应尽早行囊肿完整切除, 胆管空肠Roux-en-Y吻合作为其标准术式; 对不合并BD病例也应尽早行胆囊切除术; 儿童也应同时行胆管切除和胆肠重建术; 相对于传统的开放手术, 微创手术具有创伤小恢复快的优点, 值得推广, 但对手术技巧提出更高的要求.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 云南省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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