修回日期: 2021-10-21
接受日期: 2021-12-20
在线出版日期: 2022-01-08
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)是全球公共卫生问题, 随着直接抗病毒药(direct antiviral therapy, DAA)在中国的应用, DAA药物成为目前国内慢性丙型肝炎抗病毒一线方案, 但目前真实世界DAA治疗后长期疗效数据尚少.
观察慢性丙型肝炎患者接受直接抗病毒药物抗病毒治疗后48 wk病毒学应答及临床疗效.
连续收集2018-04-01/2020-04-30在天津市第三中心医院接受DAA治疗的初治CHC患者, 评估治疗基线、治疗结束、治疗后12 wk及48 wk的病毒学应答及肝肾功能、肝硬度、APRI及临床结局.
共收集291例应用DAA治疗的CHC患者, 纳入145例完成抗病毒治疗及随访的CHC患者进入本研究. 其中肝硬化患者占28.3%, 基因型1b、2a、3a、6a分别占78.0%、17.2%、2.8%、2.0%. DAA治疗结束、治疗后12 wk及48 wk获得持续病毒学应答(sustained virological response, SVR)比例分别为100%、97.9%和97.2%, 其中基因型1b、2a、3a、6a的SVR48分别为97.3%、96%、100%、100%. 治疗结束后48 wk与基线相比较, 丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素及白蛋白的复常率分别为93.2%、91.7%、73.3%及97.7%. 治疗结束后48 wk肝硬度(liver stiffness measurement, LSM)及APRI与基线水平相比均明显下降(LSM 12.5 vs 10.2kpa P<0.01; APRI 0.34 vs 0.13 P<0.01), 肝硬化组及非肝硬化组患者均有明显下降(P<0.05). 48 wk随访期间, 其中4例(2.8%) CHC患者进展为肝硬化, 8例(5.6%)肝硬化患者进展为肝硬化失代偿, 3例(2.1%)肝硬化患者发生新发肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC).
本研究真实世界中慢性丙型肝炎患者应用DAA治疗后48 wk, 总体病毒持续应答率较高, 肝功能、肝硬度及APRI值均明显改善. 2.1%患者出现新发HCC.
核心提要: 本文为慢性丙型肝炎应用直接抗病毒药治疗后真实世界研究, 纳入145例完成抗病毒治疗疗程及48w随访的慢性丙型肝炎患者, 对治疗期间病毒学应答、肝肾功能、临床疗效及结局的评价.
引文著录: 刘刚, 刘芳, 向慧玲, 张亚苹, 史利利, 叶青, 吕洪敏, 梁静. 直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎48周临床观察. 世界华人消化杂志 2022; 30(1): 49-55
Revised: October 21, 2021
Accepted: December 20, 2021
Published online: January 8, 2022
Chronic hepatitis C is a global public health problem. With the application of direct acting antiviral (DAA) drugs in China, DAA therapy has become the first-line antiviral regimen for chronic hepatitis C (CHC) in China. However, there is a lack of real-world long-term efficacy data after DAA treatment.
To observe the virological response and clinical efficacy of DAA therapy in patients with CHC.
Patients with newly diagnosed chronic hepatitis C who received DAA treatment at Tianjin Third Central Hospital from April 1, 2018 to April 30, 2020 were collected continuously. The virological response, liver function, creatinine, liver stiffness, aspartate aminotransferase (AST)-platelet ratio index (APRI), and clinical outcomes were evaluated at baseline, 12 and 48 wk after treatment, and the end of treatment.
A total of 291 patients with CHC treated with DAA were collected, of whom 145 completed antiviral therapy and were followed for 48 wk. The patients with liver cirrhosis accounted for 28.3%, and those infected by genotypes 1b, 2a, 3a, and 6A accounted for 78.0%, 17.2%, 2.8%, and 2.0%, respectively. The proportion of patients with sustained virological response (SVR) was 97.9%, 97.2%, and 100% at 12 and 48-week after treatment and at the end of DAA treatment, respectively. The SVR at 48 wk in patients infected by genotypes 1b, 2a, 3a, and 6A was 97.3%, 96%, 100%, and 100%, respectively. Compared with baseline values, the normalization rates of alanine aminotransferase (ALT), AST, total bilirubin (TBIL), and albumin (ALB) were 93.2%, 91.7%, 73.3%, and 97.7%, respectively. After 48 wk of treatment, liver stiffness (LSM) and APRI were significantly decreased compared with baseline values (LSM: 12.5 kpa vs 10.2 kpa, P < 0.01; APRI: 0.34 vs 0.13, P < 0.01), and decreased significantly in both the cirrhotic group and non-cirrhotic group (P < 0.05). During the 48-wk follow-up period, four (2.8%) patients with CHC progressed to cirrhosis, eight (5.6%) with cirrhosis progressed to decompensated cirrhosis, and three (2.1%) with cirrhosis developed hepatocellular carcinoma (HCC).
The overall SVR rate to 48 wk of DAA treatment in patients with chronic hepatitis C in the real world is higher, and liver function, liver stiffness, and APRI value can be significantly improved. A small portion of patients may develop HCC.
- Citation: Liu G, Liu F, Xiang HL, Zhang YP, Shi LL, Ye Q, Lv HM, Liang J. Clinical effects of 48 weeks of direct antiviral therapy for chronic hepatitis C. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2022; 30(1): 49-55
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v30/i1/49.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v30.i1.49
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)是进展为肝硬化、肝癌的重要病因, 全球大约1.5亿人感染丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)[1]. 在2020年, 中国HCV感染者约1000万人[2], 且近年来报道丙型肝炎病例呈平稳增长趋势. 直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents, DAAs)的出现极大提高了丙型肝炎治疗效果, 由于其高效、耐受性好及短疗程的优点已经成为CHC的一线治疗方案. 随着我国直接抗病毒治疗的开展, 慢性丙肝患者应用DAA治疗的病毒应答率可达98.39%, 约95.65%患者可获得12 wk病毒学应答[3], 但由于我国应用DAA治疗时间较欧美国家晚, 真实世界中DAA治疗后临床长期获益的报道较少, 本研究旨在观察慢性丙型肝炎患者在DAA治疗后48 wk病毒应答情况及肝功能及临床指标改变.
1.1.1 研究对象: 本研究为非干预性前瞻性观察研究, 连续纳入2018-04-01/2019-04-30就诊于天津市第三中心医院, 接受无干扰素的初治DAA治疗的患者, 对完成治疗疗程及随访48 wk患者进行疗效评估. 治疗方案选择参照《丙型肝炎防治指南2015年更新版》[4]、《2018欧洲肝病学会慢性丙型肝炎指南》[5].
1.1.2 纳入标准: 年龄≥18 wk岁, 经血清检测确诊为慢性丙型肝炎的患者, 定义为抗HCV阳性, HCV RNA>6.9×107 IU/mL持续6 mo以上[6,7], 且无DAA及利巴韦林禁忌症, 签署知情同意书并接受治疗及48周随访.
1.2.1 排除标准: (1)合并肝恶性肿瘤的患者; (2)合并HBV感染的患者; (3)治疗期间自行中断疗程, 或存在酗酒、吸毒的患者; (4)合并自身免疫性疾病或遗传代谢性疾病的患者; (5)治疗方案中含有干扰素的患者; (6)既往接受过DAA治疗的患者; (7)失访或数据严重不全的患者.
1.2.2 疗效评估: 接受治疗的患者在基线、治疗结束、治疗结束后第12 wk、48 wk评估持续病毒学应答(sustained virologic response, SVR)、肝功能检测(天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)及白蛋白(albumin, ALB)、肝硬度(liver stiffness measurement, LSM)、天门冬氨酸/血小板比值(aspartateaminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)、及临床结局. 肝硬度评估应用超声技术反映肝纤维化测值量数值, APRI公式参照无创肝纤维化指南[8]: APRI = AST(/ULN)/PLT(109/L)×100. 肝硬化诊断符合《肝硬化诊治指南2019年版》的诊断标准, 代偿性肝硬化诊断标准符合肝脏影像学检测(包括B超或CT检查)提示肝脏硬化的形态改变及门静脉高压表现伴LSM测定符合不同病因的肝硬化诊断界. 失代偿肝硬化诊断标准符合肝硬化的诊断依据同时出现门静脉高压相关并发症: 如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征. 肝癌诊断参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》具有两种典型影像学表现(US、CT、MRI或选择性肝动脉造影)病灶>2 cm, 或一项典型影像学表现, 病灶>2 cm, AFP>400 ng/mL.
1.2.3 伦理学审查: 本方案通过天津市第三中心医院伦理委员会审批, 所有纳入患者在接受治疗前均签署知情同意.
统计学处理 应用SPSS 22.0软件进行统计分析. 血清HCV RNA由原始值进行对数转换, 非正态分布资料以M (P25-P75)表示, 治疗前后复常率比较进行卡方检验, 组间比较应用非参数秩和检验. P<0.05表示存在统计学意义.
截止2020-08-01, 291例患者完成DAA药物治疗, 其中145例随访至48 wk患者纳入本研究, 其中男62例女83例, 中位年龄58岁, 其中肝硬化患者占28.3%, 基因型1b, 2a、3a、6a所占比例分别为77.8%、17.2%、2.7%、2.0%, 详细数据见表1.
| 项目 | 数据 |
| 男[例(%)] | 62 (42.7) |
| 年龄(岁) | 58 (24-83) |
| 肝硬化病例[例(%)] | 41 (28.3) |
| 失代偿病例[例(%)] | 13 (8.9) |
| 透析患者 | 5 (3.4) |
| HCV RNA (log10 IU/mL) | 6.1 (2.3-7.5) |
| HGB (g/L) | 140 (87-179) |
| PLT | 154.5 (20-354) |
| Cr | 63 (40-964) |
| LSM | 12.5 (4.2-51.9) |
| APRI | 0.34 (0.05-3.4) |
| 基因型[例(%)] | |
| 1b | 113 (78.0) |
| 2a | 25 (17.2) |
| 3a | 4 (2.8) |
| 6a | 3 (2.0) |
| 治疗方案[例(%)] | |
| 索磷布韦/利巴韦林 | 37 (25.5) |
| 奥比帕利/达塞布韦 | 77 (53.1) |
| 阿舒瑞韦/达拉他韦 | 4 (2.7) |
| 索磷布韦/达拉他韦 | 6 (4.1) |
| 艾尔巴韦/格拉瑞韦 | 12 (8.2) |
| 索磷布韦维帕他韦 | 9 (6.2) |
145例患者在抗病毒治疗在治疗结束后及治疗结束后第12 wk、48 wk病毒学应答为100%、97.9%、97.2%, 其中在治疗结束后12 wk 3例患者出现病毒学复发, 4例患者在治疗后48 wk出现病毒学复发. 不同基因型病毒学应答情况详见表2.
| 治疗时间/组别 | 总体 | 基因型 | |||
| 1b, n (%) | 2a, n (%) | 3a, n (%) | 6a, n (%) | ||
| 治疗结束(n = 145) | 100% | 113 (100) | 25 (100) | 4 (100) | 3 (100) |
| 肝硬化患者 | 33 (100) | 6 (100) | 1 (100) | 1( 100) | |
| 非肝硬化患者 | 80 (100) | 19 (100) | 3 (100) | 2 (100) | |
| 治疗后12 wk (n = 143) | 97.9% | 109 (98.2) | 24 (96) | 4 (100) | 3 (100) |
| 肝硬化患者 | 31 (97.0) | 5 (83.3) | 1 (100) | 1 (100) | |
| 非肝硬化患者 | 78 (100) | 19 (100) | 3 (100) | 2 (100) | |
| 治疗后48 wk (n = 143) | 97.2% | 108 (97.3) | 24 (96) | 4 (100) | 3 (100) |
| 肝硬化患者 | 31 (93.9) | 5 (83.3) | 1 (100) | 1 (100) | |
| 非肝硬化患者 | 77 (98.7) | 19 (100) | 3 (100) | 2 (100) | |
截止2020-08-01, 131例患者在接受治疗后48 wk完成了肝功能随访, 与治疗前基线相比, 治疗结束及治疗结束后48 wk, ALT、AST、ALP、GGT、复常率明显升高, 见表3. 患者经DAA治疗后48 wk肝功能复常率分别为ALT 93.2%, AST 91.7%, 与基线相比明显升高, 肝功能临床上恢复好转, 在治疗后48 wk内, 接受治疗的患者血肌酐正常比率无显著变化.
| 指标 | 基线, n = 145 | 治疗结束, n = 143 | 12 wk, n = 133 | 48 wk, n = 131 |
| ALT | 69 (10-819); 49.7% (71/143) | 26 (4-148); 90.9% (130/143)a | 17 (3-103); 92.5% (123/133)a | 21 (2-110); 93.2% (124/133)a |
| AST | 42 (10-735); 50.0% (70/143) | 32 (10-102); 88.9% (127/143)a | 22 (8-79); 90.0% (120/133)a | 22 (10-79); 91.7% (122/133)a |
| ALP | 95 (19-289); 86.0% (117/136) | 83 (18-167); 87.5% (126/144) | 70 (37-175); 94.7% (125/132)a | 72 (16-156); 97.7% (130/133)a |
| GGT | 50 (11-936); 55.9% (76/136) | 23 (8-141); 91.0% (131/144)a | 21 (4-145); 86.4% (114/132)a | 21 (7-127); 88.7% (118/133)a |
| TBIL | 17 (5-55); 65.2% (90/138) | 15 (5-57); 69.6% (96/138) | 13 (4-40); 73.0% (96/132) | 14 (4-52); 73.3% (96/131) |
| ALB | 46 (32-55); 96.3% (130/135) | 47 (31-554); 97% (131/135) | 48 (34-55); 97.7% (129/132) | 48 (24-56); 97.7% (129/132) |
| Cr | 63 (40-964); 91.8% (123/134) | 64 (39-1075); 92.5% (124/134) | 65.5 (40-966); 89.8% (106/118) | 66 (38-946); 99.1% (111/112)a |
治疗结束后48 wk, CHC患者中位LSM与基线相比明显下降(12.5Kpa vs 10.2Kpa, P<0.01), 中位APRI与基线相比改善明显(0.34 vs 0.13 P<0.01)根据肝硬化进行分组, 肝硬化及非肝硬化患者LSM及APRI均明显改善(P<0.05) (表4、5).
| 组别 | LSM (KPa) | |||||
| 例数 | 基线 | 例数 | 治疗48 wk | Z值 | P值 | |
| 所有患者 | 131 | 12.5 (4.2-51.9) | 74 | 10.2 (3.9-22.7) | -3.387 | 0.01 |
| 肝硬化患者 | 39 | 19.8 (6.2-51.9) | 22 | 13.4 (9.3-22.4) | -3.214 | 0.01 |
| 非肝硬化患者 | 92 | 10.45 (4.2-38) | 52 | 8.1 (3.9-22.7) | -2.951 | 0.03 |
| 组别 | APRI | |||||
| 例数 | 基线 | 例数 | 治疗48 wk | Z值 | P值 | |
| 所有患者 | 136 | 0.34 (0.05-3.14) | 120 | 0.13 (0.33-1.77) | -6.778 | <0.01 |
| 肝硬化患者 | 41 | 0.96 (0.58-3.14) | 36 | 0.29 (0.04-1.77) | -5.544 | <0.01 |
| 非肝硬化患者 | 95 | 0.26 (0.48-3.11) | 84 | 0.11 (0.33-0.82) | -6.97 | <0.01 |
DAA药物的出现为慢性丙型肝炎开启了新的治疗时代, DAA药物因具有高病毒清除率、口服方便及疗程短, 不良反应少的特点[9], 目前已经成为国内外指南一致推荐的一线药物. 我国DAA治疗起步稍晚, 国内报道慢性丙肝肝炎患者真实世界长期获益观察研究数据较少, 本研究旨在观察CHC患者DAA治疗后长期随访是否可维持持续病毒学应答及肝功能改善, 减轻肝炎症纤维化情况, 降低肝硬化失代偿的发生.
本研究共纳入145例完成DAA治疗的初治CHC患者并随访至48 wk, 肝硬化患者比例占28.3%, 发现HCVRNA阳性后立即抗病毒治疗, 平均年龄偏高, 多以初治因型以1b为主, 与我国CHC临床试验人群相比基因分型情况类似[10,11].
本研究中CHC患者DAA治疗结束、治疗后12 wk及48 wk总体SVR分别为100%、97.9%和97.2%, 其中基因型1b、2a、3a、6a的SVR48分别为97.3%、96%、100%、100%. 1b型相较3其他基因型患率较高, 与我国CHC综合监测数据基因分型数据相符[12]. 治疗结束后48 wk大多数病人获得SVR, 3例未获得SVR患者为肝硬化患者, 结合既往研究表明肝硬化是慢性丙型肝炎DAA治疗失败的独立因素[13]. 1例患者治疗后12 wk获得病毒学应答但48 wk出现HCVRNA阳性, 因此CHC患者DAA治疗后仍需长期随访.
本研究发现DAA治疗后48 wk对患者肝功能及肾功能的改变进行了观察, 结果显示患者在接受DAA治疗完成SVR后, 肝功能逐渐好转恢复, 肾功能肌酐水平保持稳定.
目前研究表明, 肝纤维化程度是慢性丙肝病人发生不良事件, 进展为HCC的重要原因[14,15], 目前纳入观察的患者在随访48 wk部分完成了LSM及APRI. LSM及APRI可以一定程度上用于评估病毒性肝炎肝纤维化及肝炎症活动的无创指标[16,17], 本研究对比治疗前及治疗后48 wk前后LSM及APRI的变化, 结果提示CHC在DAA治疗后LSM及APRI明显改善, 通过亚组观察显示, 在非肝硬化及肝硬化患者中清除病毒后炎症减轻, 肝脏纤维化好转, 进一步证实既往研究DAA治疗对于肝炎及早期肝纤维化有明显逆转效果[18,19], 但APRI及LSM均可能受到肝酶变化, 尤其是APRI易受AST的影响, 因此, 抗病毒治疗后肝纤维化的判定需要联合多项指标长期观察.
本研究观察人群中, DAA治疗后48 wk通过影像学及临床随访发现疾病有15例患者出现了疾病进展, 该15例患者均为获得SVR, 存在基础肝硬化病史的患者为66.7%. 因此抗病毒治疗应在患者早期进行减少疾病进展风险. 3例患者在随访期间筛查发现HCC, 2例患者进行根治性治疗, 该比例明显低于CHC未经治疗的HCC发生率25%[20], 此结果与既往一项的前瞻性研究结果相一致[21]. 因此DAA治疗可显著减低丙肝患者发生肝癌风险, 但对于有肝纤维化基础的CHC患者DAA治疗后仍需要定期复查随访.
本研究尚存在缺陷, 为单中心的队列研究, 样本量较少, 大多数患者为1b型, 因此观察的结果存在一定程度上的偏倚, 需要今后继续扩大观察人群进一步长期随访研究.
总之, 慢性丙型肝炎患者应用DAA治疗后48 wk随访结果提示, DAA药物有效清除丙型肝炎可获得长期的SVR, 并能够减轻肝脏炎症纤维化, 早期抗病毒治疗有助于降低肝硬化失代偿及HCC的风险.
丙型病毒性肝炎(简称丙肝)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)引起的导致肝炎发生炎症坏死和纤维化的传染病, 部分丙型肝炎患者可以发展为肝硬化甚至肝癌. 随着直接抗病毒药物(direct antiviral therapy, DAA)在我国陆续获批上市, 为这一公共卫生问题带来了突破性的进展.
DAA药物在国内应用后真实世界数据尚少, 本文从丙型肝炎的抗病毒治疗目标入手, 通过观察DAA药物的治疗下慢性丙肝患者治疗结束、治疗12 wk、治疗后48周的用药观察, 为DAA使用提供相关临床依据.
观察慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者接受DAA抗病毒治疗后48 wk病毒学应答及临床疗效.
连续纳入2018-04-01/2019-04-30就诊于天津市第三中心医院, 接受无干扰素的初治DAA治疗的患者, 对完成治疗疗程及随访48 wk患者进行疗效评估, 单中心的队列研究, 收集患者持续病毒学应答、肝功能检测、肝硬度、天门冬氨酸/血小板比值、及临床结局应用SPSS 22.0软件进行统计分析. 血清HCV RNA由原始值进行对数转换, 非正态分布资料以M (P25-P75)表示, 治疗前后复常率比较进行卡方检验, 组间比较应用非参数秩和检验.
145例完成抗病毒治疗及随访的CHC患者, 其中肝硬化患者占28.3%, 48 wk获得持续病毒学应答(sustained virological response, SVR)比例97.2%, 其中基因型1b、2a基因型治疗存在复阳. 治疗结束后48 wk与基线相比较, 丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素及白蛋白的复常率明显好转. 治疗结束后48 wk肝硬度及天门冬氨酸/血小板比值与基线水平相比均明显下降, 肝硬化组及非肝硬化组患者均有明显下降(P<0.05). 48 wk随访期间, 其中4例(2.8%) CHC患者进展为肝硬化, 8例(5.6%)肝硬化患者进展为肝硬化失代偿, 3例(2.1%)肝硬化患者发生新发肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC).
慢性丙型肝炎患者应用DAA治疗后48 wk随访结果提示, DAA药物有效清除丙型肝炎可获得长期的SVR, 并能够减轻肝脏炎症纤维化, 早期抗病毒治疗有助于降低肝硬化失代偿及HCC的风险.
丙肝治疗时代进步飞快, DAA陆续上市, 并不断的更新提高疗效、简化治疗方案, 持续病毒学应答率持续维持至90%以上, 绝大多数患者已经不需要干扰素等药物治疗, 目前针对HCV的6种基因型均有有效DAA药物, 目前我国已经普遍使用, 意味着我国的慢性丙肝治疗已经进入广泛基因时代, 也预示着高效、安全、简单治愈丙肝是可以轻松实现的.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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科学编辑:刘继红 制作编辑:张砚梁
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