修回日期: 2018-02-07
接受日期: 2018-02-10
在线出版日期: 2018-03-08
日本血吸虫病肝纤维化, 这种疾病的临床治疗在很大程度上取决于目前有限的诊断工具. 本次研究应用核素首次通过法测定肝动脉血流指数(hepatic artery blood flow index, HBI)进而预测肝纤维化的程度.
选取67例日本血吸虫病患者参与标志物诊断价值评估研究. 使用METAVIR评分系统评估纤维化程度. 静脉注射二磷酸锝99后, 即刻采用首次通过法测定HBI. 应用SPSS软件, 测定受试者操作特征曲线下面积(area under the receiver's operating characteristic curve, AUROC)作为衡量HBI预测肝纤维化的价值.
F1级患者与F2级和F3-F4级之间HBI(P<0.01)与肝纤维化程度呈正相关. AUROC曲线显示, HBI预测显著肝纤维化的诊断价值是0.916(P = 0.000), 截止点为32.77时, 敏感性为87.5%, 特异性为62.5%, 阳性预测值(positive predictive value, PPV)为70.0%, 阴性预测值(negative predictive value, NPV)83.3%, 和95%CI为0.844-0.987. 此外, AUROC曲线显示, 血流指数预测严重肝硬化的诊断价值为0.832(P = 0.000). 截止点为40.70时, 敏感性为96.3%, 特异性为58.8%, PPV为70.0%, NPV为96.5%, 和95%CI为0.729-0.935.
HBI是一种新型评估肝纤维化的诊断工具.
核心提要: 本研究从肝纤维化与肝血流的变化关系入手, 建立肝动脉血流指数与肝纤维化程度的数学模型关系, 作为新的诊断肝纤维化程度和判断预后的方法, 并且低成本与低费用, 有望在临床上推广.
引文著录: 吴一鸣, 高树兴, 殷新光. 测定肝动脉血流指数预测血吸虫肝纤维化的临床研究. 世界华人消化杂志 2018; 26(7): 434-440
Revised: February 7, 2018
Accepted: February 10, 2018
Published online: March 8, 2018
To measure the hepatic artery blood flow index (HBI) by first pass radionuclide method and to evaluate its feasibility in predicting the extent of liver fibrosis induced by Schistosoma japonicum.
Sixty-seven patients with liver fibrosis induced by Schistosoma japonicum were recruited. Fibrosis was assessed in liver biopsies using the METAVIR scoring system. The HBI was measured using the intravenously injected nuclear isotope technetium-99-methylene diphosphate. The area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) was used as a measure of diagnostic performance.
There was a positive correlation between the HBI and the stage of liver fibrosis (P < 0.01). The AUROC of the HBI as a predictor of significant fibrosis was 0.916 (P = 0.000); when the cut-off point was set at 32.77, HBI had a sensitivity of 87.5%, a specificity of 62.5%, a positive predictive value (PPV) of 70.0%, a negative predictive value (NPV) of 83.3%, and a 95% confidence interval (CI) of 0.844-0.987. Additionally, the AUROC for the HBI as a diagnostic tool for severe cirrhosis was 0.832 (P = 0.000); when the cut-off point was set at 40.70, HBI had a sensitivity of 96.3%, a specificity of 58.8%, a PPV of 70.0%, a NPV of 96.5%, and a 95%CI of 0.729-0.935.
Altogether, our results showed that HBI is a novel diagnostic tool for the assessment of liver fibrosis induced by Schistosoma japonicum.
- Citation: Wu YM, Gao SX, Yin XG. Hepatic artery blood flow index for predicting liver fibrosis induced by Schistosoma japonicum. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(7): 434-440
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i7/434.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i7.434
日本血吸虫病现在还在中国和菲律宾部分地区肆孽[1], 可引起明显的肝纤维化[2], 肝活检作为评估纤维化的"金标准", 有多种并发症的风险[3,4]. 肝纤维化血清学指标与实际存在较大差异, 普通B超和CT等影像学方法无法量化. 为了寻找无创又准确的肝纤维化诊断方法, 全球多个研究团队经过不懈努力, 取得一些成果. Fibroscan诊断仪是其中一种, 在慢性丙型肝炎中得到验证[5]; 在乙型肝炎中也有令人鼓舞的应用研究成果[3]; 但与日本血吸虫病肝纤维化的以非活动和大节结为特征的病理基础有差异, 不完全适用后者[6]; 我们利用首次通过法测定肝动脉血流指数(hepatic artery blood flow index, HBI), 应用于日本血吸虫病肝纤维化临床诊断与预测, 建立数学模型, 希望成为新的肝纤维化诊断工具, 现报道如下.
选取本市南湖区与秀洲区的日本血吸虫病患者, 2011-01/2014-12在嘉兴市第一医院从经皮肝穿刺活检的117例. 纳入和排除标准如下: (1)合并感染乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒和非酒精性脂肪性肝病; (2)酒精肝; (3)合并其他重要器官损伤的患者; (4)B超提示有腹水者, 先利尿降腹水处理, 并记录肝前腹水深度和腹壁脐周2 cm处脂肪最厚值; 肾小球滤过率低于60 mL/min者剔除. 最后纳入67例患者. 经伦理委员会批准研究后, 我们开始进行研究. 向患者提供书面通知, 经同意后参加研究.
1.2.1 肝纤维化的组织学和定量: 在超声引导下经皮肝穿刺肝组织得到活检(Doctor Japan CO.LTD)后进行HE染色和Masson染色. 根据METAVIR系统进行固定和病理诊断完成肝纤维化分期(F)[7]. 病理分期由3位高年资病理科医师共同确定, 出现分歧时, 少数服从多数. 我们定义了METAVIR纤维化评分, F1为轻微肝纤维化, F2为显著肝纤维化, F3-F4为严重肝纤维化[8].
1.2.2 血液和血清生物标记: 使用标准方法进行血液分析. 肝炎病毒标志物包括乙肝表面抗原、乙肝表面抗体、e抗原、抗-Hbe、HBcAb阳性(雅培公司, 上海, 中国), HBV-DNA(深幽生物科技有限责任公司, 上海, 中国的灵敏度, 103 copies/mL), 抗-HCV、HCV RNA (华美生物科技有限公司, 上海, 中国).
1.2.3 核素检测: 设备采用美国GE公司MODEL Millennium VG核素检测仪, 试剂采用上海欣科99Tc-MDP, 每人注射试剂计量25 mL居后, 即刻采集60 s, 每秒采集1帧图像, 放大倍数1.0, 矩阵采用256×256. 同时测出肝区与肾区的时间-核素锝99(99Tc)计数曲线图. 在肾血流-时间曲线上找到核素计数峰值, 则此峰值对应的时间就是动脉期灌注时间, 因肝肾动脉期灌注时间相同, 以此时间点作为肝血流动脉期与静脉期血流灌注的分期时间[9]. HBI = 肝动脉灌注计数/肝总灌注计数(图1).
统计学处理 结果表示为mean±SD. 组间比较采用单因素方差分析测试或独立样本t检验. 显著性采用单因素变量分析(P<0.05). 两个连续变量相关性分析采用Pearson法, 其中一个变量为等级时, 采用Spearman法. 该诊断的效能评估采用ROC曲线下面积的方法(area under the receiver's operating characteristic curve, AUROC). 最佳截止点选择根据Youden指数. 数据分析采用SPSS22.0软件(SPSS公司, 芝加哥, 美国).
67例患者, 男31例, 平均年龄为62.3岁±8.2岁; 女36例, 平均年龄为67.5岁±7.1岁. 病程平均为47.0年±6.9年. 20世纪60年代到20世纪70年代, 所有的67例患者被诊断日本血吸虫感染时, 采取了吡喹酮的治疗. 肝活检的平均长度为17.0 mm±2.4 mm, 所有肝脏标本长度超过15 mm. 肝活检纤维化评分谱如下: F0级4例, F1级12例, F2级24例, F3级22例, F4级5例.
根据肝纤维化分级进行分组, 共分5组; 组间血流指数值进行单因素方差分析, 作两两比较; 结果显示(表1): F0组与F1组之间血流指数均值没有显著性差异(P = 0.897), F3组与F4组之间血流指数均值同样没有显著性差异(P = 0.273). 我们重新进行分组: FO级组与F1级组合并为F0-F1组, F2为F2组, F3级组与F4级组合并为F3-F4组; 各组之间的血流指数均值重新采用单因素方差分析, 测试结果如表2, F0-F1与F2与F3-F4之间均有显著性差异(P<0.01), Spearman等级相关系数(r = 0.717, P = 0.000), 呈正相关.
| 分组 | 例数 (n) | 男/女 | 年龄(岁) | 血流指数(%) | P值 | Spearman | ||
| mean ± SD | 最小值 | 最大值 | ||||||
| F0-F1 | 16 | 7/9 | 57.25±7.23 | 29.12 ±1.38 | 22.16 | 40.19 | 0.0001 | r = 0.717, P = 0.000 |
| F2 | 24 | 10/14 | 65.96±1.28 | 49.97 ±3.38 | 23.23 | 85.20 | 0.0001 | |
| F3-F4 | 27 | 14/13 | 68.96±5.35 | 63.45 ±2.87 | 38.22 | 85.20 | 0.0002 |
AUROC均单独标记. F0-F1组和F2组及F3-F4组之间进行了比较, 结果见表3. 血流指数值在预测显著肝纤维化的AUROC为0.916(P = 0.000, 图2), 当血流指数值以32.8为截止点时, 敏感度为87.5%, 特异度为62.5%, 阳性预测值(positive predictive value, PPV)70.0%,阴性预测值(negative predictive value, NPV)83.3%, 95%CI为0.844-0.987; 血流指数值在预测严重肝纤维化的AUROC为0.832(P = 0.000), 当血流指数值以40.7为截止点时, 敏感度为96.3%, 特异度为58.8%, PPV为70.0%, NPV为96.5%, 95%CI为0.729-0.935.
| 检验值 | 显著纤维化 | 重度纤维化 |
| AUC值 | 0.916 | 0.832 |
| 标准误 | 0.036 | 0.053 |
| P值 | 0.000 | 0.000 |
| 95%CI | 0.844-0.987 | 0.729-0.935 |
| 诊断截断值 | 32.800 | 40.700 |
| 敏感度(%) | 0.875 | 0.963 |
| 特异度(%) | 0.625 | 0.588 |
| 阳性预测值(%) | 0.700 | 0.700 |
| 阴性预测值(%) | 0.833 | 0.965 |
HBI值分别与年龄, 腹壁脐周脂肪厚度, 近期肝前腹水深度, 白蛋白水平, 谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT), 谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST), 总胆红素(total bilirubin, TB), 血红蛋白(hemoglobin, Hb)等指标分别作Pearson相关性统计分析, 结果见表4.
| 指标 | Pearson相关系数 (r) | P值 |
| AST (IU/L) | 0.224 | 0.057 |
| ALT (IU/L) | 0.022 | 0.851 |
| TB (μmol/L) | 0.168 | 0.154 |
| Hb (g/L) | -0.289 | 0.013 |
| 腹部脂肪厚度 (cm) | 0.129 | 0.072 |
| 肝前腹水深度 (cm) | 0.237 | 0.031 |
| 年龄 (岁) | 0.385 | 0.001 |
| 白蛋白 (g/L) | -0.365 | 0.001 |
对慢性肝病肝纤维化程度的评估是判断病情、决定治疗及随访疗效的关键环节. 肝纤维化是一个动态病理过程[10]. 迄今为止, 肝穿刺活检仍是判断肝脏纤维化程度的"金标准", 但是肝穿病理组织学检查具致命并发症以及取样误差和病理科医生诊断误差等缺陷[11,12].
早期肝纤维化具有可逆性[12,13], 因此, 预测及早期诊断纤维化对整个疾病的进程和疗效尤为重要. 近年来肝纤维化无创诊断技术逐渐成为人们研究关注的热点, 肝纤维化无创诊断方法主要为影像学检查及血清学检查[14-16], 国内外肝病学界致力于寻找一种准确简便、安全, 且适用于长期随访的无创性诊断方法和评估肝纤维化的手段. 以往常用的血清学检测指标及多项血清学指标与肝脏病理对比建立的无创模型等对诊断肝纤维化的特异度较低, 难以准确反映肝纤维化程度[17]. MRI、CT和B超等影像学检查, 通过观察肝脏的形态、肝实质回声、血管走行及血流频谱等为肝硬化的诊断提供参考依据而无定量指标, 其诊断的敏感度不高[18-21]. 瞬时弹性成像技术比以往的血清学指标、血清模型等无创肝纤维化的诊断手段能更好地反映肝纤维化程度, 预测疾病进程及评估疗效[22-24], 但瞬时弹性成像仪本身也存在局限性, 如在ALT升高, 肥胖、腹水、肝外胆汁淤积等会影响诊断的准确性[25-27]. 有学者认为无创肝纤维化诊断仪诊断重度肝纤维化和肝硬化的准确性与年龄和体重指数呈负相关[28]. 近年也有学者尝试利用瞬时弹性成像仪与门脉血流动力学联合应用来评估肝纤维化, 取得优化效果[22,29]. 开发新的干扰因素较少的检测技术依然是我们继续努力探索的方向.
罗氏等利用超声多普勒技术测定肝门脉血流速及门静脉宽度, 推算门静脉指数, 统计分析发现, 门静脉指数与丙型肝炎后肝纤维化具有相关性[30]. Iranpour 等[30]研究了大量文献后, 认为观察肝门静脉﹑肝动脉﹑肝静脉与肝硬化程度有相关性, 可以帮助诊断肝硬化与分期, 并提供预后信息[31]. 莫耀溥等利用核素检测门静脉分流指数对肝硬化诊断可以做出预测[32]. 但是门静脉血流容易受到门脉血栓, 海绵样变, 侧枝循环等影响. 肝脏是唯一接受双重血液供应的器官, 其中10%-30%源于肝动脉, 70%-90%来自于门静脉系统. 两者的供应存在时间差, 这为核素肝脏灌注显像区分灌注成分及计算比例提供了生理学基础. 利用核素作为标记物, 测定肝动脉与门静脉供血比例, 可以推算出肝纤维化程度.
我们研究了本市2个区的日本血吸虫病肝纤维化患者, 以肝穿刺病理结果作为金标准, 确定肝纤维化等级, 然后测定HBI; 统计结果显示, 其与肝纤维化等级呈正相关, 不同等级患者的HBI均值之间有显著性差异(P<0.01). 为了评价该方法在预测肝纤维化的价值, 我们作AUROC统计, 均单独标记. HBI在预测显著肝纤维化时, 敏感度为87.5%, 特异度为62.5%, PPV为70.0%, NPV为83.3%, 95%CI为0.844-0.987; 在预测严重肝纤维化时, 敏感度为96.3%, 特异度为58.8%, PPV为70.0%, NPV为96.5%, 95%CI为0.729-0.935. 随着肝纤维化加重, 血流指数值增大. HBI<32.8为轻微肝纤维化(F1), 32.8≤HBI4<0.7为显著肝纤维化(F2), 40.7≤HBI为严重肝纤维化(F3-F4).
最后, 我们把HBI与相关指标作Pearson相关性分析发现, 与AST, ALT, TB和腹部脂肪厚度等没有相关性(r<0.20, P>0.05); 与Hb和白蛋白水平呈弱负相关(P<0.05); 与年龄和腹水呈弱正相关. 提示肝脏炎症程度和肥胖程度对新指数可能没有影响; 贫血和白蛋白水平对检测结果影响微弱, 核素在人体转运途中, 有赖于血细胞和白蛋白的运输, 严重异常者, 检测前需要纠正; 年龄和腹水虽然与HBI呈弱正相关, 但是对结果影响有限.
通过本研究显示, 新指数对于肝纤维化具有诊断预测价值, 达到32.8时, 已经存在明显肝纤维化, 需要病因治疗和抗纤维化治疗以免快速发展成肝硬化; 达到40.7时, 我们判定为严重肝纤维化, 既肝硬化, 需要进一步关注患者并发症, 譬如, 腹水, 食管胃底曲张静脉破裂出血, 肝性脑病等, 及时采取预防措施, 降低死亡率. 具有临床应用和预测双价值.
当然, 我们的研究样本量偏小, 观察对象年龄偏大, 对结果可能存在影响. 切脾, 侧枝循环手术后, 肝癌等因素的影响程度还需要进一步深入研究[32,33].
同时在其他肝病, 譬如乙型肝炎, 丙型肝炎, 酒精肝等患者的适用性, 需要进一步验证.
肝纤维化的诊断依赖于肝活检病理诊断, 这种检查具有创伤性, 医疗费用大, 患者依从性较差、难以反复活检, 且可能出现一些并发症(如局部疼痛、出血等, 严重者甚至可导致死亡). 此外, 尚存在一些影响因素, 如病变在肝脏内不均匀、存在观察者自身和观察者之间的差异. 因此临床上迫切需要寻找一种简单、影响因素较小的非创伤性诊断方法来诊断和评估肝纤维化.
近年来, 国外曾有学者进行同位素检测肝纤维化的实验, 初步研究证实同位素99m锝检测肝脏显像是一种灵敏评价肝血流的无创方法, 也可用于分析肝硬化程度. 但尚没有形成实用的方法. 我们将采用新的设计方法, 将其应用于测定肝纤维化程度.
应用核素首次通过法测定肝动脉血流指数(hepatic artery blood flow index, HBI)进而预测肝纤维化的程度, 并分析干扰因素.
患者注射试剂计量25 mL居后, 即刻采集60 s, 每秒采集1帧图像, 放大倍数1.0, 矩阵采用256×256. 同时测出肝区与肾区的时间-核素锝99(99Tc)计数曲线图. 在肾血流-时间曲线上找到核素计数峰值, 则此峰值对应的时间就是动脉期灌注时间, 因肝肾动脉期灌注时间相同, 以此时间点作为肝血流动脉期与静脉期血流灌注的分期时间, HBI = 肝动脉灌注计数÷肝总灌注计数.
研究发现HBI与肝纤维化等级呈正相关, 随着肝纤维化加重, 血流指数值增大. HBI<32.8为轻微肝纤维化(F1), 32.8≤HBI4<0.7为显著肝纤维化(F2), 40.7≤HBI为严重肝纤维化(F3-F4). 本次研究首次将核素应用于肝纤维化检测, 并且揭示两者相关性. 具有开创性意义.
HBI与AST, ALT, TB和腹部脂肪厚度等没有相关性(P>0.05), 与Hb和白蛋白水平呈负相关(P<0.05), 其中与白蛋白显著相关(P<0.01), 与年龄和腹水呈正相关, 其中与年龄显著相关(P<0.01). 提示肝脏炎症程度和肥胖程度对新指数可能没有影响, 贫血和白蛋白水平对检测结果有影响, 核素在人体转运途中, 有赖于血细胞和白蛋白的运输, 检测前需要纠正, 由于新指数与肝纤维化程度具有较好的正相关性, 同时肝纤维化又随着年龄增长, 逐步进展加重, 肝脏组织萎缩, 门脉压增高, 腹水增加, 侧枝循环形成并且逐步分流. 因此, 不难理解, 年龄和腹水与HBI呈正相关. 核素首次通过法测定HBI进而预测肝纤维化的程度. HBI新指数对于肝纤维化具有诊断预测价值. 新指数对于肝纤维化具有诊断预测价值, 达到32.8时, 已经存在明显肝纤维化, 需要病因治疗和抗纤维化治疗以免快速发展成肝硬化, 达到40.7时, 我们判定为严重肝纤维化, 既肝硬化, 需要进一步关注患者并发症, 譬如, 腹水, 食管胃底曲张静脉破裂出血, 肝性脑病等.
患者入选标准要统一, 病理诊断要会诊制, 至少三位资深病理专家核准诊断分级. 核素测定由专人负责, 统一操作流程. 将该方法扩展到病毒性肝病, 酒精肝等常见病多发病, 用瞬时弹性超声确定肝纤维化, 再用核素方法测定肝纤维化. 避免有创检查.
感谢参与研究的患者. 我们也感谢本院核医学科、胃肠病科、血吸虫病科、肝病病房、病理科、超声科的工作人员对本研究的支持.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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编辑:马亚娟 电编:闫晋利
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