修回日期: 2018-01-13
接受日期: 2018-01-29
在线出版日期: 2018-03-08
探讨血清肿瘤标志物异常凝血酶原复合物(protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ)和甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)在原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)诊断效能的差异.
采用电化学发光法对2016-04/2017-04天津市第二人民医院住院的初治的285例HCC患者、60例肝硬化患者、60例慢性病毒性肝炎患者(慢性乙型肝炎38例, 慢性丙型肝炎22例)、30例其他慢性肝病患者(药物性肝炎14例, 酒精性肝炎8例, 非酒精性脂肪性肝炎8例)、25例胃、结直肠癌患者、40例健康对照人群进行血清PIVKA-Ⅱ和AFP测定. 采用ROC曲线比较PIVKA-Ⅱ、AFP单独诊断HCC的效能以及敏感性和特异性; 并探讨PIVKA-Ⅱ与肿瘤直径、BCLC分期等的相关性.
血清PIVKA-Ⅱ和AFP在HCC组表达水平均高于其他病例组(均P<0.01). PIVKA-Ⅱ诊断HCC的敏感性高于AFP(84.2% vs 70.9%, P<0.001); PIVKA-Ⅱ诊断HCC的特异性高于AFP(81.4% vs 65.6%, P<0.001). PIVKA-Ⅱ和AFP联合诊断的敏感性高于PIVKA-Ⅱ单项检测(89.5% vs 84.2%), 但差异无统计学意义(P>0.05). PIVKA-Ⅱ、AFP诊断HCC的ROC-AUC分别为0.865、0.768, PIVKA-Ⅱ诊断HCC的ROC-AUC大于AFP(0.865 vs 0.768, P<0.001). HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平与性别、肿瘤数目、有无微血管侵袭相关, 与年龄、病毒感染、肿瘤直径、门静脉癌栓、Child-Pugh分级无关. HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平随着BCLC分期的升高而升高(H = 48.70, P<0.001).
血清PIVKA-Ⅱ对HCC的综合诊断效能略优于AFP, HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平与性别、肿瘤数目、伴有微血管侵袭相关.
核心提要: 本研究提示异常凝血酶原复合物(protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ)诊断原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的ROC曲线下面积、敏感性和特异性均明显高于甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP), PIVKA-Ⅱ对HCC的综合诊断效能略优于AFP, 两者联合检测可提高HCC诊断敏感性. HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平与性别、肿瘤数目、伴有微血管侵袭相关.
引文著录: 周小莉, 宓余强, 徐亮, 刘勇钢, 钟燕, 苏淑婷. 血清异常凝血酶原复合物在原发性肝癌诊断中的应用价值. 世界华人消化杂志 2018; 26(7): 425-433
Revised: January 13, 2018
Accepted: January 29, 2018
Published online: March 8, 2018
To evaluate the clinical value of protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ (PIVKA-Ⅱ) and alpha-fetoprotein (AFP) in the diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC).
A total of 285 patients with HCC, 60 patients with liver cirrhosis, 60 patients with chronic viral hepatitis (38 with chronic hepatitis B and 22 with chronic hepatitis C), 30 patients with other chronic hepatopathies (14 with drug hepatitis, 8 with alcoholic hepatitis, and 8 with non-alcoholic steatohepatitis), 25 patients with gastric cancer or colorectal cancer, and 40 healthy controls were enrolled at the Tianjin Second People's Hospital from April 2016 to April 2017. Their serum samples were collected and serum levels of PIVKA-ⅡandAFP were measured by electrochemiluminescence immunoassay (ELICA). The area under the ROC curve (AUC), sensitivity, and specificity of PIVKA-Ⅱ and AFP, alone or in combination, in the diagnosis of HCC were analyzed. The correlation between PIVKA-Ⅱ and clinical characteristics (such as tumor size and BCLC stage) was also analyzed.
There were significant differences in serum levels of AFP and PIVKA-Ⅱ between the HCC group and the other groups (P < 0.01). Serum levels of both PIVKA-Ⅱ and AFP in the HCC group were significantly higher than those in the other groups (P < 0.01). For the diagnosis of HCC, PIVKA-Ⅱ had a higher sensitivity (84.2% vs 70.9%, P < 0.001) and specificity (81.4% vs 65.6%, P < 0.001) than AFP. When combining the serum levels of AFP and PIVKA-Ⅱ, the sensitivity for the diagnosis of HCC was higher than PIVKA-Ⅱ alone (89.5% vs 84.2%), but there was no statistical significance (P > 0.05). PIVKA-Ⅱ in differentiating HCC cases from controls was also better than AFP (AUC: 0.865 vs 0.768, P < 0.001). In the HCC group, serum levels of PIVKA-Ⅱ were associated with sex, tumor number, and microvascular invasion, but had no association with age, viral infection, tumor diameter, portal vein tumor thrombus, or Child-Pugh classification. Serum levels of PIVKA-Ⅱ increased with increased BCLC stage (H = 48.70, P < 0.001).
Serum PIVKA-Ⅱ is more efficient than AFP in the diagnosis of HCC. In the HCC group, PIVKA-Ⅱ serum levels are associated with sex, tumor number, and microvascular invasion.
- Citation: Zhou XL, Mi YQ, Xu L, Liu YG, Zhong Y, Su ST. Clinical value of protein induced by vitamin K absence or antagonist-II in diagnosis of hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(7): 425-433
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i7/425.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i7.425
原发性肝癌是全球最常见的消化系肿瘤之一, 全球每年约60万患者死于原发性肝癌, 高居癌症相关性死亡原因第3位[1]. 其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占所有原发性肝癌的85%-90%. 我国是肝癌的高发地区, 肝癌发病总数占2012年中国癌症发病顺序的第3位[2]. 甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)被认为是HCC诊断和预后评价的首选血清学标志物, 但大量的临床实践表明AFP的敏感性和特异性并不理想. 异常凝血酶原复合物(protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ), 又称脱γ-羧基凝血酶原是一种高特异性的HCC血清标志物, 近年来引起了临床的广泛关注, 目前国内对化学发光法检测PIVKA-Ⅱ在HCC的诊断价值的研究较少, 本研究通过比较HCC患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP的表达水平; 系统分析比较了血清PIVKA-Ⅱ和AFP对HCC诊断的敏感性、特异性; 进而分析血清PIVKA-Ⅱ与HCC患者临床病理特征的相关性, 旨在评估血清PIVKA-Ⅱ在HCC诊断和疗效检测方面的应用价值.
收集来自天津市第二人民医院2016-04/2017-04住院患者以及健康体检者血清标本500例, 并按照研究目的分为6组: (1)原发性肝癌组: 经本院病理活检或CT/MRI确诊为原发性肝癌且未经治疗的初诊患者285例, 原发性肝癌诊断均符合2017年版《原发性肝癌诊疗规范》, 男225例, 女60例, 平均年龄59.65岁±9.45岁, 其中196例可按照BCLC分期标准分为: 0期8例, A期66例, B期63例, C期37例, D期22例; (2)非原发性肝癌组: (a)肝硬化组: 经本院肝穿病理确诊肝硬化患者60例(乙肝后肝硬化43例, 酒精性肝硬化10例, 原发性胆汁性肝硬化7例), 且均通过彩超、CT/MRI排除HCC诊断, 其中男39例, 女21例, 平均年龄52.90岁±12.78岁; (b)慢性病毒性肝炎组: 经本院病理确诊的慢性乙型肝炎38例, 临床确诊的慢性丙型肝炎22例, 其中男40例, 女20例, 平均年龄41.93岁±10.71岁; (c)其他慢性肝病组: 经本院肝穿病理确诊的其他慢性肝病患者30例, 其中药物性肝炎组14例, 酒精性肝炎组8例, 非酒精性脂肪性肝炎组8例, 其中男18例, 女12例; 平均年龄44.86岁±12.91岁; (d)其他消化系肿瘤组: 经病理确诊的25例患者, 其中男20例, 女5例; 其中胃癌8例, 胰腺癌5例, 直肠癌7例, 乙状结肠癌5例; 平均年龄64.8岁±11.18岁; (e)健康对照组: 本院查体各项指标正常, B超排除腹部及全身其他疾病者的职工40例, 其中男22例, 女18例, 平均年龄36.38岁±9.85岁. 各组性别、年龄分布均无统计学差异(P>0.05). 患者及健康体检者确认均未服用华法林、维生素K、维生素K拮抗剂类药物.
1.2.1 检测: PIVKA-Ⅱ检测采用日本富士瑞必欧公司产LumipulseGl200化学发光免疫分析仪及其配套PIVKA-Ⅱ检测试剂盒, AFP检测采用瑞士罗氏公司产Roche Cobas e601电化学发光免疫分析仪及其配套AFP检测试剂盒, 分别以40 mAU/mL和7 ng/mL作为PIVKA-Ⅱ和AFP诊断HCC的临界值. 所用试剂均为原装试剂盒, 严格按照试剂说明书操作. 测定过程中所有操作均严格按照实验室室内质量控制文件进行.
1.2.2 标本采集及检测: 采集各组受试者晨空腹静脉血5 mL, 排除明显溶血、微生物污染等标本, 室温静置20-30 min后以3000 r/min离心15 min, 3 h内完成血清AFP浓度测定, 其余血清分装, -80℃冰箱保存待测血清.
统计学处理 所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计分析. 各组数据正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov(K-S)检验; 经检验, 不同疾病组间的PIVKA-Ⅱ和AFP数据均呈偏态分布, 因此采用中位数和四分位数描述各组间PIVKA-Ⅱ和AFP水平; 多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis H检验; 组间两两比较采用Mann-Whitney U检验; 敏感性、特异性、阳性率的比较采用χ2检验; 同时绘受试者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线, 选择曲线图中最靠近左上方的点计算各指标的最佳诊断临界值, 同时计算ROC曲线下面积(ROC-AUC), ROC-AUC之间比较用Z检验, 统计分析均采用双侧检验, P<0.05为差异有统计学意义.
经K-S检验各组血清PIVKA-Ⅱ和AFP数值均为偏态分布. 经非参数Kruskal-Wallis H检验, 原发性肝癌组、肝硬化组、病毒性肝炎组、其他慢性肝病组、其他消化系肿瘤组、健康对照组6组间血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平均有统计学差异(H值分别为: 132.434、95.713, 均P<0.001). 采用Mann-Whitney U检验进行组间两两比较, 表1可知, 原发性肝癌组血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平明显高于肝硬化组、病毒性肝炎组、其他慢性肝病组、其他消化系肿瘤组、健康对照组, 差异均有统计学差异(PIVKA-Ⅱ的U值分别为: 2931、4166、1611、2549.5、2121.5; AFP的U值分别为: 3605、5394、1926.5、1189.5、3732.5, 均P<0.001). 此外与健康对照组相比, 肝硬化组和其他腹部恶性肿瘤组的血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平明显增高(PIVKA-Ⅱ的U值分别为914、208.5; AFP的U值分别为821、302.5, 均P<0.05), 病毒性肝炎组、其他慢性肝病组血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平与健康对照组相比均无显著性差异(均P>0.05).
| 分组 | n | PIVKA-Ⅱ (mAU/mL) | AFP (ng/mL) |
| 肝癌组 | 285 | 389 (102.34-2860.52)a | 119.64 (6,05-918.25)a |
| 非原发性肝癌组 | 215 | 24 (19-32) | 4.17 (2.74-11.6)d |
| 肝硬化组 | 60 | 28 (16-53.75)d | 27.155 (4.27-256.28)ad |
| 病毒性肝炎组 | 60 | 25 (19-35)d | 3.21 (2.46-4.45)d |
| 其他慢性肝病组 | 30 | 23 (19-31)d | 3.51 (2.62-7.34)d |
| 其他腹部恶性肿瘤组 | 25 | 33 (17-88)ad | 3.22 (2.4-4.65)ad |
| 健康对照组 | 40 | 21 (15-27.75)d | 3.1 (2.15-4.15)d |
AFP、PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的临界值分别为7 ng/mL和40 mAU/mL. 联合诊断1指AFP和PIVKA-Ⅱ检测结果只要有1项阳性即定义为阳性, 联合诊断2指二者检测结果均为阳性定义为阳性. 为分析2个指标单项以及联合诊断HCC价值, 分别计算其敏感性、特异性、正确指数、符合率、阳性预测值、阴性预测值(表2). 以非原发性肝癌组为对照, PIVKA-Ⅱ诊断HCC的敏感性、特异性均高于AFP, 差异有统计学意义(χ2 = 14.59; χ2 = 13.80, 均P<0.001), 联合诊断1诊断HCC的敏感性高于PIVKA-Ⅱ单项检测, 但差异无统计学意义(χ2 = 3.46, P = 0.063), 联合诊断2诊断HCC的特异性高于PIVKA-Ⅱ单项, 差异有统计学意义(χ2 = 13.03, P<0.001).
2.3.1 PIVKA-Ⅱ、AFP对HCC的诊断效能: 以非原发性肝癌组为对照, 以敏感度为纵坐标、1-特异度为横坐标分别绘制PIVKA-Ⅱ和AFP单项检测HCC的ROC曲线. 由图1和表3可见, PIVKA-Ⅱ和AFP的ROC-AUC分别为0.865、0.768(均P<0.001), PIVKA-Ⅱ的ROC-AUC大于AFP, 差异有统计学意义(Z = 3.67, P<0.01).
| 诊断指标 | ROC-AUC | P值 | 标准误 | 95%CI |
| PIVKA-II | 0.865 | 0.000 | 0.018 | 0.830-0.900 |
| AFP | 0.768 | 0.000 | 0.022 | 0.725-0.810 |
2.3.2 最佳界定值的确定: 根据ROC曲线, 选择曲线上最靠近左上方切点作为最佳诊断临界点, 即约登指数(敏感度+特异度-1). 以约登指数确定PIVKA-Ⅱ的cut off值为40 mAU/mL, 此时对应的敏感度和特异度为84.2%、81.4%; 而AFP的cut off值为7 ng/mL, 此时对应的敏感度和特异度为70.9%、65.6%, 均低于PIVKA-Ⅱ(表4).
| 诊断指标 | 最佳界定值 | 敏感性(%) | 特异性(%) | 约登指数 | 阳性预测值(%) | 阴性预测值(%) |
| PIVKA-Ⅱ | 40 mAU/mL | 84.2 | 81.4 | 0.66 | 85.7 | 79.5 |
| AFP | 7 ng/mL | 70.9 | 65.6 | 0.47 | 73.2 | 62.9 |
2.4.1 血清PIVKA-Ⅱ与HCC患者临床病理特征的相关性: 我们探讨了血清PIVKA-Ⅱ水平与肝癌临床病理特征之间的相关性(表5). 结果显示性别、肿瘤数目以及肿瘤BCLC分期是血清PIVKA-Ⅱ的影响因素. 男性肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为456(146-3589), 女性肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为207(30.5-477.5), 两组间的差异有统计学意义(P = 0.001). 单发肿瘤的肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为120(345-1706), 多发肿瘤的肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为435(115.5-3313.5), 两组间的差异有统计学意义(P = 0.012). 无血管侵袭的HCC患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为336(165.75-1758.29), 伴有血管侵袭的HCC患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为527.25(258-7250.65), 两组间的差异有统计学意义(P = 0.016). 对于不同BCLC分期的肝癌患者, 0期肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为118(115.25-265.75), A期肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为189(31.5-381), B期肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为428(146-1209), C期肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为3833(699-22479), D期肝癌患者的血清PIVKA-Ⅱ水平中位数为3377(382-33711),差异具有统计学意义(P<0.001). 肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ水平与年龄、病因、肿瘤直径、门静脉癌栓、Child-Pugh分级无相关性.
| 临床特征 | n | PIVKA-Ⅱ[% (n), mAU/mL] | P值 |
| 年龄(岁) | 0.396 | ||
| ≤60 | 102 | 356.5 (119.75-2091) | |
| >60 | 94 | 436 (143.75-2657.5) | |
| 性别 | <0.001 | ||
| 男 | 155 | 456 (146-3589) | |
| 女 | 41 | 207 (30.5-477.5) | |
| 病因 | 0.348 | ||
| HBV | 155 | 420 (28.5-1655.5) | |
| HCV | 21 | 252.5 (23.5-1285.5) | |
| 非病毒因素 | 20 | 348 (39.5-1312.5) | |
| 直径(单发, n = 81) | 0.112 | ||
| <3 cm | 61 | 435 (168-4083) | |
| 3-5 cm | 10 | 499.5 (172.5-6937.5) | |
| >5 cm | 10 | 547.35 (190-7458.27) | |
| 数目 | 0.012 | ||
| 单发 | 81 | 120 (345-1706) | |
| 多发 | 115 | 435 (115.5-3313.5) | |
| 门静脉癌栓 | 0.193 | ||
| 无 | 145 | 298 (119-1236) | |
| 有 | 51 | 435 (144.5-3582.5) | |
| 微血管侵袭 | 0.016 | ||
| 无 | 137 | 336 (165.75-1758.29) | |
| 有 | 59 | 527.25 (258-7250.65) | |
| BCLC分期 | <0.001 | ||
| 0 | 8 | 118 (115.25-265.75) | |
| A | 66 | 189 (31.5-381) | |
| B | 63 | 428 (146-1209) | |
| C | 37 | 3377 (699-22479) | |
| D | 22 | 3833 (382-33711) |
2.4.2 不同性别、BCLC分期血清PIVKA-Ⅱ的敏感性: 我们进一步探讨了不同BCLC分期血清PIVKA-Ⅱ的表达水平和阳性率(表6). HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平随着BCLC分期的升高而升高(H = 48.70, P<0.001), HCC患者血清PIVKA-Ⅱ阳性率随着BCLC分期的升高而升高, 但仅A期与B期间差异有统计学意义(χ2 = 4.94, P = 0.027), 其余组间的PIVKA-Ⅱ阳性率差异均无统计学意义.
AFP被认为是HCC诊断和预后评价的首选血清学标志物, 但大量临床实践表明AFP的敏感性和特异性并不理想, 国内有Meta分析[4]提示其对诊断HCC敏感性约为54%-63%, 特异性为82%-89%, 且有30%-40%的HCC患者呈低浓度或者阴性[5-7], 以<3 cm的小肝癌尤为常见[8]. 另外AFP水平在约30%的肝硬化以及急性肝炎、慢性肝脏疾病等非HCC患者中也有不同程度的升高[9-13], 从而导致HCC的漏诊和误诊. PIVKA-Ⅱ, 又称脱γ-羧基凝血酶原, 最早由Liebman通过放射免疫法从HCC患者的血清中测得, 目前PIVKA-Ⅱ的产生机制目前尚未完全明确. 有研究[14-18]提示HCC患者肝细胞中非正常型的细胞膜受体、肝细胞中γ-谷氨酰羧化酶活性降低、维生素K代谢异常等均可导致无法合成正常的维生素K依赖的凝血酶原前体, 从而形成大量的异常凝血酶原即PIVKA-Ⅱ. 我们的研究结果显示, HCC组的血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平较其余非原发性肝癌组均明显升高, 提示这两种血清标志物在HCC的诊断中均有较好的诊断敏感性. 且除其他腹部恶性肿瘤组以外, 其他各对照组血清PIVKA-Ⅱ较健康组无明显升高(差异无统计学意义), 但血清AFP水平在肝硬化组明显高于健康对照组(P<0.05), 提示在鉴别HCC和肝硬化时, PIVKA-Ⅱ效能略优于AFP.
本研究结果显示, 以所有非原发性肝癌组为对照人群, PIVKA-Ⅱ以40 mAU/mL为诊断临界值时, PIVKA-Ⅱ单独诊断HCC的敏感性、特异性明显优于AFP(84.2% vs 70.9%、81.4% vs 65.6%, 均P<0.001), 当二者联合时可将敏感性、特异性提高至89.5%、93%, 但仅特异性有统计学差异, 这与席强等[19]的结论是相近的. De等[20]的一项纳入5298例HCC患者的Meta分析提示, PIVKA-Ⅱ诊断HCC的敏感性和特异性分别为66%、88%, 另外多中心评价PIVKA-Ⅱ、AFP对1099例HCC患者的临床研究显示, PIVKA-Ⅱ单独诊断HCC敏感性、特异性为77.3%、90.4%, AFP单独诊断HCC的敏感性、特异性分别为76.1%、85.2%, PIVKA-Ⅱ和AFP联合诊断HCC时, 其敏感性、特异性分别为86.1%、83.1%. 本文PIVKA单独和联合检测的敏感性略高于De等[20]所报道的, 可能是由于本研究为单中心、选取的对照组人群不同所导致. 因此在HCC的诊断中可将PIVKA-Ⅱ、AFP联合检测以进一步提高敏感性和特异性.
本文绘制PIVKA-Ⅱ、AFP单独诊断HCC的ROC曲线, 进而比较二者的ROC-AUC, PIVKA-Ⅱ和AFP的ROC-AUC分别为0.865、0.768, PIVKA-Ⅱ的ROC-AUC明显大于AFP, 差异有统计学意义(Z = 3.67, P<0.01), 因此PIVKA-Ⅱ对HCC的诊断价值优于AFP. 我们进一步分析发现肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ水平与性别、肿瘤数目、血管侵袭、BCLC分期相关, 而与年龄、病毒感染、肿瘤直径、门静脉癌栓、Child-Pugh分级无关. 男性、多发肿瘤、伴有血管侵袭的HCC患者PIVKA-Ⅱ水平相对较高. 目前多数文献[21-25]对HCC研究多集中于不同TNM分期, 将HCC进行BCLC分期作为研究对象的文献较少, 我们的研究发现随着肿瘤BCLC分期的升高, 血清PIVKA-Ⅱ的表达水平显著提高, 敏感性也提高, 但仅PIVKA-Ⅱ的表达水平有统计学差异(P<0.05). Poté等[26]一项纳入85例HCC患者和43例肝硬化患者的病例对照研究的多变量分析结果提示提示PIVKA-Ⅱ>90 mAU/mL是肝细胞癌微血管浸润的独立预测因子之一, 肝组织内PIVKA-Ⅱ的高表达提示中低分化肝癌存在微血管侵袭的迹象. Xu等[27]的研究提示PIVKA-Ⅱ可以通过结合Met, 进而激活Met-Janus信号传导通路诱导肝癌细胞的增殖, 另外有部分研究[11,28-30]发现PIVKA-Ⅱ可以以自分泌或旁分泌方式激活EGFR-MAPK途径, 进而刺激血管内皮细胞的有丝分裂和转移, 因此也被认为是一种新型的血管内皮生长因子, 这与我们的多发肿瘤、伴有血管侵袭的HCC患者PIVKA-Ⅱ水平相对较高的结论是较为一致的.
总之, PIVKA-Ⅱ作为一种新型的血清肿瘤标志物, 在HCC诊断的临床应用价值明显优于AFP, 在临床工作中我们可联合检测PIVKA-Ⅱ和AFP以进一步提高HCC诊断的敏感性和特异性.
随着原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)发病率的增加, 早期及时的诊断对提高HCC患者生存率以及改善预后十分关键. 目前我国HCC主要依靠影像学改变、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)的检测以及相应的临床表现来诊断. 但近年的临床实践表明AFP的敏感性较低, AFP水平在约30%的肝硬化、慢性肝炎等非HCC患者中也有不同程度的升高. 因此寻找敏感性高、特异性高的早期血清学筛查指标成为当前研究的热点.
寻找高效的新型HCC血清标志物以期做到对肝癌的早期诊断是目前研究的热点和重点. 本文通过探讨血清肿瘤标志物异常凝血酶原复合物(protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ)和AFP在HCC诊断效能的差异以及PIVKA-Ⅱ与HCC临床病理特征的相关性以寻找敏感性和特异性俱佳的HCC诊断的血清标志物、提高HCC的初筛率和诊断率.
通过研究PIVKA-Ⅱ和AFP在HCC中诊断效能的差异以及PIVKA-Ⅱ与HCC临床病理特征的相关性, 探究其对HCC初筛和诊断的预测价值. 本研究结果也提示血清PIVKA-Ⅱ对HCC诊断均有较高的临床价值, PIVKA-Ⅱ对HCC的综合诊断效能略优于AFP, 如果该指标在HCC中的应用价值得到进一步揭示和验证, 未来有可能成为有效的HCC常规初筛指标, 从而提高HCC的诊断率.
本研究应用电化学方法分别测定6种不同疾病组中血清PIVKA-Ⅱ和AFP的表达水平, 多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis H检验、Mann-Whitney U检验等检验方法; 绘制血清PIVKA-Ⅱ和AFP诊断HCC的ROC曲线并计算ROC-AUC, 以期说明PIVKA-Ⅱ、AFP分别诊断HCC的诊断效能, 同时对血清PIVKA-Ⅱ表达水平与HCC临床病理特征的相关性进行统计分析.
本研究结果有效论证了PIVKA-Ⅱ在HCC中的诊断效能以及和HCC临床病理特征的相关性, 达到预期的实验目标. 本研究结果提示血清PIVKA-Ⅱ诊断HCC敏感性高于AFP;诊断HCC的特异性高于AFP; PIVKA-Ⅱ诊断 HCC的ROC-AUC大于AFP. HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平与性别、肿瘤数目、伴微血管侵袭相关. 本研究结果为后续进一步探索新型的HCC血清标志物以及明确PIVKA-Ⅱ在HCC中的发生发展提供了一种可行性探索.
本研究论证了PIVKA-Ⅱ在HCC中的诊断效能显著优于AFP, 提示未来的临床实践中医师可将PIVKA-Ⅱ作为HCC的常规初筛血清指标. 我们进而发现HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平与性别、肿瘤数目、伴有微血管侵袭相关, 进一步提示PIVKA-Ⅱ可作为一种特异性的血清HCC标志物联合AFP提高HCC诊断效能, 从而改善HCC患者的生存率和预后.
本研究属于单中心回顾性研究, 未来还需要增加样本、联合多中心的临床资料来验证PIVKA-Ⅱ作为新型HCC肿瘤标志物的临床效能. 另外, HCC患者肝组织中PIVKA-Ⅱ的表达情况以及诱导肝癌细胞浸润和侵袭的信号传导通路有待进一步的揭示. 今后我们可以设计前瞻性的实验性研究阐述其具体的信号传导通路和关键作用靶点, 得出更科学可靠的研究结果, 为HCC的诊断和预后提供高效的血清学检测指标.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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编辑:闫晋利 电编:闫晋利
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