血清TSH、TPOAb水平变化与妊娠期肝内胆汁淤积疾病严重程度的关联性

摘要

目的

探讨血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)水平变化与妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)疾病严重程度的关联性.

方法

选取2014-07/2017-09温州医科大学附属第一医院永嘉分院(永嘉中医院)收治的77例ICP患者设为观察组, 其中轻度39例, 重度38例, 另取同期健康体检孕妇63例设为对照组. 采集受检者晨起空腹状态下肘静脉血3 mL, 离心分离上层血清, 以化学发光微粒子免疫分析法对血清TSH、TPOAb及雌二醇(E₂)水平进行检测, 同时观察组77例患者给予熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗. 对比观察组与对照组之间、观察组不同病情严重程度之间血清TSH、TPOAb及E₂水平, 对比观察组治疗前后血清TSH、TPOAb水平, 分析血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度相关性.

结果

观察组的血清TSH水平(3.89 ng/L±1.11 ng/L)、TPOAb水平(19.43 ng/L±5.37 ng/L)、E₂水平(281.43 pmol/L±57.21 pmol/L)均高于对照组(P<0.05); 重度ICP患者血清TSH(4.57 ng/L±1.14 ng/L)、TPOAb(25.23 ng/L±11.45 ng/L)、E₂(303.42 pmol/L±63.48 pmol/L)高于轻度ICP(P<0.05); 血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关(r₁ = 0.351, r₂ = 0.515, P<0.05); 治疗后观察组轻度ICP血清TSH(2.42 ng/L±0.85 ng/L)、TPOAb(10.39 ng/L±2.04 ng/L)、重度ICP血清TSH(2.71 ng/L±0.56 ng/L)、TPOAb水平(11.21 ng/L±3.57 ng/L)均较治疗前显著降低(P<0.05).

结论

ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈异常表达状态, 且TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关, 随疾病转归其水平呈下降趋势, 故血清TSH、TPOAb可辅助诊断ICP, 其水平变化监测亦可指导临床判断ICP病情严重程度及预后转归情况.

关键词: 妊娠期肝内胆汁淤积症; 促甲状腺激素; 甲状腺过氧化物酶抗体; 病情严重程度; 关联性分析

核心提要: 妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)患者血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)水平呈异常表达状态, 且TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关, 随疾病转归其水平呈下降趋势, 故血清TSH、TPOAb可辅助诊断ICP, 其水平变化监测亦可指导临床判断ICP病情严重程度及预后转归情况.

Correlation between changes of serum levels of TSH and TPOAb and severity of intrahepatic cholestasis of pregnancy

Hui-Zhen Zheng, Xiao-Fei Chen

Hui-Zhen Zheng, Yongjia Branch Hospital of the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University (Yongjia Hospital of Traditional Chinese Medicine), Yongjia 325102, Zhejiang Province, China

Xiao-Fei Chen, Yongjia Maternal and Child Health Care Hospital, Yongjia 325100, Zhejiang Province, China

Supported by: the Second Science and Technology Development Project of Yongjia County in 2013, No. 2013415.

Correspondence to: Hui-Zhen Zheng, Attending Physician, Yongjia Branch Hospital of the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University (Yongjia Hospital of Traditional Chinese Medicine), 6 Park Road, Jiangbei Street, New District of Oubei City, Yongjia 325102, Zhejiang Province, China. zhubang055@163.com

Received: December 29, 2017
Revised: January 11, 2018
Accepted: January 22, 2018
Published online: February 18, 2018

Abstract

AIM

To analyze the correlation between the changes of serum levels of thyroid stimulating hormone (TSH) and thyroid peroxidase antibody (TPOAb) and the severity of intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).

METHODS

A total of 77 ICP patients admitted to Yongjia Branch Hospital of the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University (Yongjia Hospital of Traditional Chinese Medicine) from July 2014 to September 2017 were included as an observation group, of which 39 cases were mild and 38 were severe. Another 63 cases of pregnant women who underwent healthy physical examination in the same period were included as a control group. Fasting elbow vein blood (3 mL) was collected from all subjects, and sera were separated by centrifugation to detect the levels of TSH, TPOAb, and estradiol (E₂) by chemiluminescent immunoassay. Seventy-seven patients in the observation group were treated with ursodeoxycholic acid and adenosine methionine. The levels of serum TSH, TPOAb, and E₂ were compared between the observation group and the control group, between patients with different degrees of severity of disease in the observation group, and between patients in the observation group before and after treatment. The correlation between the levels of serum TSH and TPOAb and the severity of ICP was then analyzed.

RESULTS

The levels of serum TSH (3.89 ng/L ± 1.11 ng/L), TPOAb (19.43 ng/L ± 5.37 ng/L), and E₂ (281.43 pmol/L ± 57.21 pmol/L) in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). The levels of serum TSH (4.57 ng/L ± 1.14 ng/L), TPOAb (25.23 ng/L ± 11.45 ng/L), and E₂ (303.42 pmol/L ± 63.48 pmol/L) in patients with severe ICP were higher than those in patients with mild ICP (P < 0.05). The levels of serum TSH and TPOAb were positively correlated with the severity of ICP (r₁ = 0.351, r₂ = 0.515, P < 0.05). After treatment, the levels of serum TSH and TPOAb in both patients with mild ICP (serum TSH: 2.42 ng/L ± 0.85 ng/L; TPOAb: 10.39 ng/L ± 2.04 ng/L) and those with severe ICP (serum TSH: 2.71 ng/L ± 0.56 ng/L; TPOAb: 11.21 ng/L ± 3.57 ng/L) in the observation group were significantly lower than those before treatment (P < 0.05).

CONCLUSION

The levels of serum TSH and TPOAb in ICP patients show abnormal expression, positively correlate with the severity of ICP, and exhibit a downward trend with the improvement of the disease.

Key Words: Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Thyroid stimulating hormone; Thyroid peroxidase antibody; Severity of disease; Correlation analysis

0 引言

妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)可导致孕产妇凝血功能异常, 增加产后出血风险, 且胆汁酸毒性可引起胎儿窘迫、羊水胎盘胎粪污染及早产, 致使围产儿发病率及病死率显著升高, 是影响母婴健康的重要疾病[1-3]. 因此, 早期诊断、准确评估病情, 使患者及早接受有效干预, 对改善母婴结局具有积极意义[4]. 目前, ICP病因及发病机制尚不明确, 可能与女性激素过高、遗传及环境等因素相关[5,6]. 近年, 有学者发现, 与正常妊娠期妇女相比, ICP患者存在甲状腺功能异常, 原因可能与妊娠期高雌激素水平通过垂体轴影响甲状腺激素分泌有关[7]. 因此, 性激素与甲状腺激素存在一定协同反馈作用, 但目前国内临床对此尚无较多深入研究[8,9]. 血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)是腺垂体分泌的促进甲状腺生长和机能的激素, 其是临床诊断原发性甲状腺功能减退的最灵敏指标. 甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)是甲状腺自身抗体的一种, 其可引起甲状腺滤泡损伤, 导致甲状腺功能减退. 本研究选取温州医科大学附属第一医院永嘉分院(永嘉中医院)收治的77例ICP患者, 旨在探讨血清TSH、TPOAb水平变化与妊娠期肝内胆汁淤积疾病严重程度的关联性, 报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

选取2014-07/2017-09温州医科大学附属第一医院永嘉分院(永嘉中医院)收治的77例ICP患者设为观察组, 依据血清总胆汁酸(total bile acid, TBA)、天门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)及丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平评估ICP病情严重程度[10]: 血清TBA水平10-25 μmol/L, AST及ALT水平40-150 U/L为轻度; 血清TBA水平>25 μmol/L, AST及ALT水平>150 U/L为重度; 其中轻度39例, 重度38例. 另选取同期健康体检孕妇63例设为对照组, 各组基线资料(年龄、孕周、体质量、单/双胎、孕次等)比较无显著差异(P>0.05, 表1), 具有可比性. 研究符合医学伦理学标准, 经医院伦理委员会审核批准. 熊去氧胆酸(上海世康特制药有限公司, 国药准字H20067926); 腺苷蛋氨酸(浙江震元制药有限公司, 国药准字H20143203).

表1 两组基线资料比较.

分组	n	年龄 (岁)	孕周 (wk)	单/双胎	BMI (kg/m2)	孕次 (次)
观察组 (n = 77)
轻度ICP	39	29.69 ± 5.41	34.62 ± 2.17	37/2	29.53 ± 1.21	1.89 ± 0.21
重度ICP	38	30.58 ± 6.01	35.19 ± 1.95	36/2	29.34 ± 1.25	1.92 ± 0.24
对照组	63	29.16 ± 5.67	34.53 ± 2.01	60/3	28.99 ± 1.28	1.87 ± 0.23
F/χ2值		0.737	1.325	0.014	2.419	0.573
P值		0.480	0.269	0.993	0.093	0.565

BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积.

1.2 方法

1.2.1 选取标准: (1)纳入标准: 观察组符合《妇产科学》中ICP相关诊断标准[11]; 年龄≥21岁; 无妊娠期糖尿病、高血压等其他妊娠期特有疾病; 知晓本研究并自愿签署知情同意书; (2)排除标准: 合并心、肺等重要脏器功能不全; 合并遗传性或免疫性疾病; 合并精神疾病或认知障碍难以配合本研究顺利完成.

1.2.2 实验室指标检测: (1)血液标本采集: 采集受检者晨起空腹状态下肘静脉血3 mL, 室温下静置1 h后, 以3000 r/min转速离心5 min, 分离上层血清, 密封后-80 ℃保存待检; (2)血清TSH、TPOAb检测: 采用化学发光微粒子免疫分析法检测血清TSH、TPOAb及E₂水平, 使用ABBOTT ARCHITECT i2000 SR全自动发光免疫分析仪(美国雅培公司)及配套试剂盒, 操作严格按照说明书进行, TSH正常参考值为≤3 ng/L, TPOAb为≤12 ng/L.

1.2.3 治疗: 观察组77例ICP患者均接受相关治疗: 口服熊去氧胆酸10 mg/次, 3次/d; 静脉滴注腺苷蛋氨酸1 g, 腺苷蛋氨酸加入500 mL 5%葡萄糖溶液中混合稀释后静脉滴注, 1次/d, 连续治疗10 d; 同时给予护肝、改善瘙痒症状等常规治疗.

1.2.4 观察指标: (1)观察组与对照组之间、观察组不同病情严重程度之间血清TSH、TPOAb及E₂水平, 对比观察组治疗前后血清TSH、TPOAb水平; (2)血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度相关性.

统计学处理 以SPSS18.0软件统计分析, 计数资料采用n(%)表示, 以χ²检验, 计量资料采用mean±SD表示, 组间以独立样本t检验, 多组间比较采用单因素方差分析, 两两比较采用LSD-t检验, 采用Spearman进行相关性分析, P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 观察组与对照组血清TSH、TPOAb水平比较

观察组血清TSH(3.89 ng/L±1.11 ng/L)、TPOAb(19.43 ng/L±5.37 ng/L)、E₂(281.43 pmol/L±57.21 pmol/L)高于对照组, 差异有统计学意义(t = 9.536、14.195、16.398, P<0.05, 表2).

表2 观察组与对照组血清TSH、TPOAb水平比较 (mean ± SD).

分组	n	TSH (ng/L)	TPOAb (ng/L)	E2 (pmol/L)
观察组	77	3.89 ± 1.11	19.43 ± 5.37	281.43 ± 57.21
对照组	63	2.19 ± 0.97	9.61 ± 1.25	151.39 ± 39.62
t值		9.536	14.195	16.398
P值		0.000	0.000	0.000

TSH: 促甲状腺激素; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体; E₂: 雌二醇.

2.2 不同病情程度ICP血清TSH、TPOAb水平比较

重度ICP患者血清TSH水平(4.57 ng/L±1.14 ng/L)、TPOAb(25.23 ng/L±11.45 ng/L)、E₂(303.42 pmol/L±63.48 pmol/L)高于轻度ICP, 差异有统计学意义(5.422、5.343、5.201, P<0.05, 表3).

表3 不同病情程度ICP血清TSH、TPOAb水平比较 (mean ± SD).

病情严重程度	n	TSH (ng/L)	TPOAb (ng/L)	E2 (pmol/L)
轻度ICP	39	3.24 ± 1.01	13.47 ± 7.51	235.14 ± 51.21
重度ICP	38	4.57 ± 1.14	25.23 ± 11.45	303.42 ± 63.48
t值		5.422	5.343	5.201
P值		0.000	0.000	0.000

ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积; TSH: 促甲状腺激素; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体; E₂: 雌二醇.

2.3 血清TSH、TPOAb在ICP诊断中的价值

血清TSH+TPOAb诊断ICP敏感度(100.0%)、准确度(99.29%)高于血清TSH、TPOAb单项指标诊断(P<0.05), 联合诊断特异度(98.41%)与各指标单项诊断比较无显著差异(P>0.05, 表4, 5).

表4 血清TSH、TPOAb诊断结果与病理诊断结果 (n = 140).

病理	血清TSH		血清TPOAb		血清TSH+TPOAb		总计
	+	-	+	-	+	-
+	70	7	68	9	77	0	77
-	1	62	0	63	1	62	63
总计	71	69	68	72	78	62	140

TSH: 促甲状腺激素; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体.

表5 血清TSH、TPOAb诊断ICP敏感度、特异度、准确度 n (%).

诊断指标	敏感度	特异度	准确度
血清TSH	90.91 (70)a	98.41 (62)	94.29 (132)a
血清TPOAb	88.31 (68)a	100.0 (63)	93.57 (131)a
血清TSH+TPOAb	100.0 (77)	98.41 (62)	99.29 (139)

^aP<0.05 vs 血清TSH+TPOAb. ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积; TSH: 促甲状腺激素; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体.

2.4 相关性分析

血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关(r₁ = 0.351, r₂ = 0.515, P<0.05).

2.5 治疗前后观察组血清TSH、TPOAb水平比较

治疗后观察组轻度ICP、重度ICP血清TSH、TPOAb水平均较治疗前显著降低(P<0.05, 表6).

表6 治疗前后观察组血清TSH、TPOAb水平比较 (mean ± SD, ng/L).

时间	轻度ICP (n = 39)		重度ICP (n = 38)
	TSH	TPOAb	TSH	TPOAb
治疗前	3.24 ± 1.01	13.47 ± 7.51	4.57 ± 1.14	25.23 ± 11.45
治疗后	2.42 ± 0.85	10.39 ± 2.04	2.71 ± 0.56	11.21 ± 3.57
t值	3.879	2.472	9.901	7.206
P值	0.000	0.000	0.000	0.000

ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积; TSH: 促甲状腺激素; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体.

3 讨论

ICP是妊娠期特有并发症, 发病率为0.1%-15.6%不等, 具有明显的地域及种族差异, 其可对孕妇及胎儿产生严重不良后果[12]. 因此, 一经发现临床应立即给予有效干预, 以降低不良事件发生风险, 改善母婴结局.

目前, 临床认为高雌激素是诱发ICP的重要因素之一, 研究[13,14]发现, 雌激素可降低Na⁺、K⁺-ATPase活性, 致使能量提供减少, 进而导致胆汁酸代谢障碍, 同时雌激素可提高肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例, 使胆汁流出受阻, 而作用于肝细胞表面的雌激素受体将肝细胞蛋白质合成改变, 导致胆汁回流增加, 最终诱发ICP. 同时, 甲状腺功能与妊娠密切相关, 妊娠期母体激素与代谢变化可导致甲状腺功能发生变化, 既往研究[15,16]提示, 雌激素及甲状腺激素均是通过下丘脑-垂体-靶器官轴发挥生物学功能, 故雌激素与甲状腺激素之间可相互影响, 二者存在协同反馈作用. 故高雌激素水平可引起妊娠期女性甲状腺功能异常改变, 甲状腺激素水平异常可能是ICP发生的重要生理病理改变. 而李莉等[17]研究指出, 甲状腺功能异常可增加早产、巨大儿等发生风险, 进而导致ICP母婴预后进一步下降. 因此, 临床应重视甲状腺相关激素水平异常变化在ICP疾病发生及进展中的参与作用. TSH是诊断甲状腺功能减退的灵敏指标, 具有促进甲状腺滤泡上皮细胞增生、甲状腺素合成及释放的作用, 其水平变化可有效反映甲状腺功能紊乱及病变部位, 增高多见于原发性甲状腺功能减退. 甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)由甲状腺滤泡细胞合成, 在甲状腺激素合成过程中发挥着关键作用, 正常状态下位于甲状腺滤泡上皮顶端细胞膜内, 而发生疾病时则会释放入血, 刺激机体产生相关抗体TPOAb, 其与早期细胞免疫活跃有关, 自身免疫机制障碍导致甲状腺内淋巴细胞浸润, 淋巴滤泡遭到破坏, 随之激活B淋巴细胞, 进而致使TPOAb产生, 同时提示甲状腺功能受损. 倪明燕[18]学者研究指出, ICP患者血清TSH、TPOAb水平较正常妊娠期女性高, 能够为ICP疾病诊断及病情评估提供一定参考依据. 但目前临床关于甲状腺功能及甲状腺相关激素水平与ICP病情严重程度的相关性仍无较多深入研究, 且存在诸多不足.

本研究中, 观察组血清TSH、TPOAb水平高于对照组(P<0.05), 进一步证实了ICP患者血清TSH、TPOAb呈异常表达状态, 提示其甲状腺功能存在异常. 其原因可能在于, 妊娠期由于胎儿生长, 致使新陈代谢需求量增加, 且需补偿孕妇一些器官活动需求, 导致甲状腺对绒毛膜促性腺激素及TSH反映差, 造成TSH分泌增加, 表现为TSH血清水平增加. 此外, ICP患者过高雌激素可通过垂体轴对甲状腺激素分泌产生影响, 进而致使ICP孕妇血清TSH水平较正常孕妇高. 近年, 免疫因素在ICP发生、进展中的作用逐渐引起临床广泛关注[19,20]. TPOAb作为介导自身免疫性甲状腺疾病的关键性抗体, 在异常表达状态下可通过受体介导致使机体免疫平衡失调, 诱发ICP, 故ICP患者血清TPOAb呈高表达水平. 研究结果还显示, 随ICP患者病情严重程度增加, 血清TSH、TPOAb水平亦呈上升趋势(P<0.05), 提示血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关(r₁ = 0.351, r₂ = 0.515, P<0.05). 临床研究[21]发现, ICP病情越严重, 则患者血清相关雌激素水平越高. 分析血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈正相关原因在于, 高雌激素通过垂体轴影响甲状腺激素分泌, 而雌激素水平随病情加重而上升, 故对甲状腺激素分泌的影响增加, 最终表现为血清TSH、TPOAb水平越高, ICP患者病程越严重. 研究结果还显示, 治疗后观察组血清TSH、TPOAb水平较治疗前降低(P<0.05), 提示随治疗后病情转归, ICP患者血清TSH、TPOAb可逐渐趋于正常, 故甲状腺激素亦可作为预后转归及疗效评价的重要指标.

总之, ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈异常表达状态, 且TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关, 随疾病转归其水平呈下降趋势, 故血清TSH、TPOAb可辅助诊断ICP, 其水平变化监测亦可指导临床判断ICP病情严重程度及预后转归情况.

文章亮点

实验背景

妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠期特有并发症, 可导致孕产妇凝血功能异常, 增加产后出血风险, 且胆汁酸毒性可引起胎儿窘迫、羊水胎盘胎粪污染及早产, 致使围产儿发病率及病死率显著升高, 是影响母婴健康的重要疾病. 因此, 早期诊断、准确评估病情, 使患者及早接受有效干预, 对改善母婴结局具有积极意义.

实验动机

目前, ICP病因及发病机制尚不明确, 可能与女性激素过高、遗传及环境等因素相关. 近年, 有学者发现, 与正常妊娠期妇女相比, ICP患者存在甲状腺功能异常, 原因可能与妊娠期高雌激素水平通过垂体轴影响甲状腺激素分泌有关.

实验目标

本文旨在探讨血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)水平变化与妊娠期肝内胆汁淤积疾病严重程度的关联性.

实验方法

采集受检者晨起空腹状态下肘静脉血3 mL, 离心分离上层血清, 以化学发光微粒子免疫分析法对血清TSH、TPOAb及雌二醇(E₂)水平进行检测, 同时观察组77例患者给予熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗.

实验结果

观察组血清TSH、TPOAb、E₂水平高于对照组; 重度ICP患者血清TSH、TPOAb、E₂高于轻度ICP; 血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关; 治疗后观察组轻度ICP血清TSH、TPOAb、重度ICP血清TSH、TPOAb水平均较治疗前显著降低.

实验结论

血清TSH、TPOAb可辅助诊断ICP, 其水平变化监测亦可指导临床判断ICP病情严重程度及预后转归情况.

展望前景

本文由于时间和人力等资源有限, 实验数据难免出现误差, 在今后还需要更进一步对ICP患者相关血清指标进行研究, 进行样本量更大、观察指标更多、观察时间更长研究.

备注

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:闫晋利 电编:杜冉冉

参考文献

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