美司钠在食管内镜黏膜下剥离技术的应用进展

摘要

随着消化内镜技术的飞速发展, 食管早期癌及癌前病变、平滑肌瘤、贲门失弛缓症、甚至纵隔病变等既往需要开胸手术治疗的病变可以经内镜治疗达到根治. 内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)旨在整块切除消化道黏膜及黏膜下层病变, 现已成为无淋巴结转移的食管早期癌及癌前病变的首选治疗方法. 而隧道内镜技术则通过建立黏膜下隧道, 更将消化内镜治疗范畴从黏膜、黏膜下层拓展到固有肌层乃至纵隔. 无论ESD抑或隧道内镜, 黏膜下剥离不可或缺, 理想黏膜下注射液能够缩短黏膜下剥离时间, 提高剥离效率. 黏液溶解剂硫醇化合物美司钠黏膜下注射用以快速溶解结缔组织中二硫键, 暴露血管, 以利内镜黏膜下剥离, 未来有望在内镜临床推广.

关键词: 内镜黏膜下剥离术; 隧道内镜; 美司钠; 化学辅助组织分离; 黏膜下注射

核心提要: 无论内镜黏膜下剥离术抑或内镜黏膜下隧道解剖, 黏膜下剥离不可或缺, 理想黏膜下注射液能够缩短黏膜下剥离时间, 提高剥离效率. 美司钠黏膜下注射用以溶解结缔组织中二硫键, 暴露血管, 以利内镜黏膜下剥离, 未来有望在内镜临床推广.

Application of MESNA in endoscopic submucosal dissection for esophageal diseases

Huan Huang, Xiao-Min Cai, Ye-Xia-Zi Cheng, You-Zhen Lan, Jie-Xi Zhang, Qi-Ming Wu, Su-Yu Chen, Hong Shi

Huan Huang, Xiao-Min Cai, Ye-Xia-Zi Cheng, You-Zhen Lan, Jie-Xi Zhang, Qi-Ming Wu, Department of Clinical Medicine, Fujian Medical University, Fuzhou 351018, Fujian Province, China

Su-Yu Chen, Hong Shi, Department of Gastrointestinal Endoscopy, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University Cancer Hospital, Fuzhou 350014, Fujian Province, China

Supported by: Health and Family Planning Young and Middle-aged talent Cultivation Project of Fujian Province, No. 2017-ZQN-16.

Correspondence to: Hong Shi, Chief Physician, Department of Gastrointestinal Endoscopy, Fujian Medical University Cancer Hospital, 420 Fuma Road, Fuzhou 350014, Fujian Province, China. endoshihong@hotmail.com

Received: May 21, 2018
Revised: July 11, 2018
Accepted: July 22, 2018
Published online: October 8, 2018

Abstract

With the development of digestive endoscopy, early esophageal carcinoma, esophageal leiomyoma, achalasia, and mediastinal lesions, which were previously treated by thoracoscopy or thoracotomy, may be treated by digestive endoscopy. Endoscopic submucosal dissection (ESD) can achieve en bloc resection of large gastrointestinal mucosal and submucosal lesions and has become the first-line treatment for early esophageal cancer and precancerous lesions without lymph node metastasis. Submucosal tunnel endoscopy has expanded endoscopic indications by establishing a submucosal tunnel, and it has been applied in esophageal lesions originating from the muscularis propia and even mediastinal tumors. An ideal submucosal fluid infusion may shorten dissection time during ESD or submucosal tunnel endoscopy. Selecting appropriate submucosal injection is one of the important factors for ESD success. Submucosal injections of sodium-2-mercaptoethanesulfonate can soften tissues and facilitate endoscopic submucosal dissection and is worthy of clinical promotion.

Key Words: Endoscopic submucosal dissection; Submucosal tunnel endoscopy; MESNA; Chemically assisted tissue dissection; Submucosal injection

0 引言

消化内镜技术的飞速发展, 使食管早期癌及癌前病变[1]、平滑肌瘤、贲门失弛缓症、甚至纵隔病变等得以在内镜下获得根治, 从而避免开胸/胸腔镜手术. 其中, 内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)[2]因能整块切除(en bloc resection)消化道黏膜及黏膜下层病变, 现已为早期食管癌及癌前病变的一线治疗. 而隧道内镜技术(submucosal tunnel endoscopy)[3]通过建立黏膜下隧道, 更将消化内镜适应症从黏膜、黏膜下层拓展到固有肌层乃至纵隔.

无论ESD抑或隧道内镜技术, 黏膜下剥离步骤必不可少, 直接影响术时长短. 理想黏膜下注射液能够缩短黏膜下剥离时间, 提高剥离效率. 临床常用注射液包括生理盐水、高渗盐水、葡萄糖、甘油果糖、透明质酸、纤维蛋白原等各有优劣[4,5]. 而美司钠(sodium-2-mercaptoethanesulfonate, 2-巯基乙酸钠)[6]破坏不同组织层间的二硫键以促进组织分离, 局部应用可以促进健康组织与病变组织之间粘连松解, 减轻钝性分离损伤, 在五官科、耳鼻喉科、整形外科、妇产科等手术已被证实安全有效[7]. 作为ESD/隧道内镜化学辅助组织分离剂, 美司钠黏膜下注射用以溶解结缔组织中二硫键, 暴露血管, 相关研究自2008年起陆续见诸报道.

1 ESD及隧道内镜概述

1.1 相关定义

1.1.1 食管黏膜病变: 早期食管癌(early esophageal cancer)是指病变局限于黏膜及黏膜下层, 不伴淋巴结转移. 回顾性研究显示ESD治疗T1a/T1b早期食管鳞癌与食管切除手术在总生存、及复发转移并无差异[8].

1.1.2 食管固有肌层病变: 包括贲门失弛缓症, 采用经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy, POEM)治疗[9]. 固有肌层来源肿瘤, 采用黏膜下隧道法内镜切除术(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)治疗. 纵隔病变包括肿大淋巴结、良性肿瘤等.

1.2 主要步骤

(1)ESD主要步骤包括标记、病变局部黏膜下注射、环形切开、黏膜下剥离、溃疡面处理、术后处理及随访等[4]. 由于胃肠道黏膜层生发于内胚层, 而固有肌层生发于中胚层, 两者之间以疏松结缔组织相连构成黏膜下层, 在病变区域黏膜下层注射液体抬举病变, 黏膜层、黏膜下层和固有肌层分离, 使组织间的电阻增大, 高频电凝效果仅能作用于黏膜下层, 从而避免伤及肌层及以下的组织, 降低出血、穿孔风险. ESD技术难在黏膜下剥离, 即断开连接黏膜层与固有肌层的黏膜下层同时, 避免误伤血管与肌层. 注入黏膜下药物如有化学剥离效果作用, 可望降低电刀通电频次, 加快剥离进程[10]; (2)隧道内镜主要步骤: ①黏膜切开, 建立黏膜下隧道; ②治疗病变: 包括肌层切开、瘤体挖除、淋巴结活检等; ③封闭隧道.

1.3 几种黏膜下注射液的对比

黏膜下注射液可以抬举病变, 形成保护性水垫, 减少手术时的热损伤, 降低术中及术后出血、穿孔等并发症. 理想的黏膜下注射液应当具备以下特点: (1)维持长时间的黏膜下隆起; (2)提供厚的黏膜下水垫; (3)避免损伤组织标本, 利于准确病理评估; (4)利于完整切除; (5)利于术后创面愈合; (6)安全无毒, 经济易得[11]. 研究者进行大量的实验以寻找合适的黏膜下注射液, 目前在实验动物及人类中涉及到的黏膜下注射液有生理盐水[12]、高渗盐水[13]、透明质酸[14](hyalu-ronic acid, HA)、甘油果糖[15]、葡萄糖[16]、羟丙基甲基纤维素[17](hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、纤维蛋白原[18]、自体血[19]、壳聚糖水凝胶[20]、可降解共聚物热凝胶、海藻酸钠[21]、羧甲基纤维素[22]、美司钠[23,24]等, 同时可以选择性的在上述注射液中加入肾上腺素减少出血、靛胭脂染色标记区分黏膜下层与固有肌层. 基于现阶段的研究成果, 上述黏膜下注射液都具有各自的缺陷, 生理盐水维持时间较短, 高渗溶液(50%葡萄糖、高渗盐水、甘油果糖)存在破坏标本的可能, 透明质酸价格昂贵且可能诱导产生肿瘤生长因子, 纤维蛋白原的获取存在疾病传播风险, HPMC粘稠度较高容易阻塞一次性注射针, 自体血影响手术视野、容易自凝、不利于染色剂应用, 海藻酸钠原料稀有价格昂贵, 壳聚糖水凝胶使用前配置不易. 大量的研究未能发现一种完全理想的黏膜下注射液, 提示术者需要根据患者病变具体情况如大小、位置、形态、浸润深度, 全身情况等选择合适的黏膜下注射液.

2 美司钠应用进展

2.1 美司钠用法概述

美司钠(2-巯基乙磺酸钠)具有巯基(SH), 可与化疗药物环磷酰胺或异环磷酰胺的毒性产物丙烯酸相结合, 形成无毒产物, 临床最早作为一种细胞保护剂使用, 防止高剂量异环磷酰胺或环磷酰胺进行肿瘤化疗引起的出血性膀胱炎等泌尿系统上皮毒性[25]. 在动物实验中, 美司钠能减轻肝、肾、小肠的等器官缺血再灌注后的氧化应激损伤[26]. 并因其能破坏粘液多肽链的二硫键, 又以化痰药及粘液溶解药用于治疗慢性支气管炎、支气管扩张、慢性咽喉炎、慢性阻塞性肺炎等疾病[27].

外科/内镜手术中, 层次暴露、病变剥离至关重要. 分离包括机械钝性分离与高频电刀锐性分离, 操作失误可能导致出血、穿孔等并发症. 研究发现病灶粘连/纤维化区域富含二硫键, 如先用药破坏二硫键连接, 即可降低分离难度. 基于上述原因, 人们积极寻找化学药物来辅助组织分离. Kalcioglu和其团队发现美司钠作为一种安全有效的化学辅助组织分离剂, 在外科手术及内镜操作中展现出了优越性[28].

2.2 美司钠作为黏液溶解剂在各种外科手术中的应用

在应用于人体前, 大量动物实验证明了化学辅助组织分离剂美司钠的安全性. Vincenti等人[29]证明美司钠对几内亚猪耳蜗神经无毒性, Denaro等人[30]证明了在羊跟腱中美司钠具有分离纤维的作用, 无局部和系统毒性, Ajmal等人[31]在兔的胸部植入物上证明了美司钠化学分离纤维黏粘的作用, Sumiyama等[32]在猪的食管ESD手术中证明了黏膜下注射美司钠较羟丙基甲基纤维素显著降低手术难度. 现在, 美司钠作为术中化学辅助组织分离剂已经广泛应用于临床, 例如胆脂瘤术、中耳整复术、黏粘性中耳炎、鼻中隔偏曲等耳鼻喉科[33]相关疾病治疗, 经腹子宫肌瘤切除术、子宫内膜异位囊肿摘除术[34]等妇产科相关疾病治疗, 腰椎间盘髓核摘除术[35]、脊柱修复术[36]、颈椎减压术[37]、Dupuytren's病[38]等矫形外科相关疾病治疗. 在这些手术术中局部应用美司钠都能缩短手术时间、减少术中出血、降低手术难度、减少术后并发症, 并且局部应用美司钠对人体安全无毒. 基于以上研究及临床应用, 在用于固有肌层更薄的食管早癌ESD治疗中美司钠[10]有广阔前景.

2.3 美司钠在ESD、隧道内镜中的应用

2008年Sumiyama等[32]首次报道美司钠黏膜下注射应用于猪胃ESD手术, 并把这种手术定义为化学辅助内镜下机械性黏膜剥离术(chemically assisted endoscopic mechanical submucosal dissection, CAEMSD). 以HPML黏膜下注射液作为对照, 美司钠在小于2 cm大小病灶的剥离中, 可以缩短手术时间, 并能做到不使用高频电刀. 美司钠在后续的黏膜下剥离过程中, 通过降低组织抵抗以利于气囊进入黏膜下层完成剥离. 研究者发现病灶完整切除率及病理评估中, 美司钠没有优越性, 但是术者主观评分系统显示美司钠显著降低气囊机械黏膜下剥离过程的手术难度. 研究者发现由于当时气囊体积较小, 在大面积病灶的黏膜下剥离中需要反复操作才能达到完全剥离, 因此研究者推测在将来更大气囊的研发或者先进器械的发展, 在大病灶特别是黏膜下浸润黏粘较重的病灶, 手术中适用美司钠可以显著降低了病灶黏膜下剥离的难度、操作时间. 2010年该团队首次将美司钠应用于临床, 成功开展20例美司钠辅助早期胃癌及腺瘤ESD手术[10], 并将该术式定义为化学辅助内镜黏膜下剥离术(chemically assisted endoscopic submucosal dissection, CA-ESD). 具体步骤如下: (1)病灶标记; (2)透明质酸黏膜下注射, IT刀环周切开黏膜; (3)改100 mg/100 mL美司钠黏膜下注射, 即可内镜头端透明帽钻入黏膜下空间进行机械分离. 该研究中美司钠用量在4-12 mL, 远低于肿瘤外科手术用量, 术中术后未见不良反应. 术后观察创面愈合良好, 术后标本评估未受任何影响. 2011年von Renteln等[39]报告了美司钠在猪胃ESD的研究结果, 他们发现与生理盐水相比, 美司钠可以减少术中出血, 而在其他指标没有优越性. 2014年Kazuki等[10]报告了将美司钠用于人胃早癌ESD治疗, 研究者发现同生理盐水相比, 虽然两组间黏膜下剥离时间没有显著差异, 但是美司钠组黏膜下剥离时间较短(<30 min)的例数明显多于对照组, 并且通过多因素分析发现美司钠可以通过降低黏膜下剥离操作难度而使得ESD更顺利进行. 2015年Kazuki团队报告了将美司钠用于食管早癌ESD治疗[23]. 研究者对比普通ESD组与美司钠ESD组的电刀使用时间、整块切除率、完整切除率、穿孔、出血、创面愈合时间、黏膜下分离时间等指标, 发现应用美司钠可以显著减少传统ESD的黏膜下剥离时间、电刀切开的使用时间, 而在其他指标上, 传统ESD比起美司钠ESD无优越性. 研究者发现使用美司钠可以避免ESD过程中最危险的步骤电分离黏膜下层, 电分离是导致固有肌层穿孔的高位操作. 而食管的固有肌层比胃薄的多, 在食管ESD中避免使用电分离操作更具有意义. 研究者总结美司钠可以降低食管ESD难度, 减少并发症, 更利于普通内镜医师操作学习. 2015年Kazuki等[40]也报告了将美司钠用于贲门失迟缓症经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy, POEM)治疗的技术可行性. 研究者对猪进行了美司钠辅助POEM术(CA-POEM术), 在常规POEM和CA-POEM两组间对比手术成功率、术后并发症、操作时间等指标, 同时也比较了球囊钝性分离热刀分离两种分离技术的影响, 发现CA-POEM可以显著降低隧道成型时间以及手术难度, 而与普通POEM组相比, 成功率和并发症发生率无明显差异, 提示美司钠在POEM中存在应用前景.

3 问题与展望

食管管腔狭小; 固有肌层薄弱、术中剥离通电过多过久电流灼伤消化道肌层可致迟发性穿孔; 管壁易受心脏搏动、呼吸运动、气管脊柱血管压迫等影响导致走刀困难; 故食管ESD风险高于胃ESD. 同时食管近似直管状, 出刀方向平行于肌层, 尤其适合隧道内镜技术. 美司钠黏膜下注射用于困难食管ESD/隧道内镜手术, 如病变宽广、病变较长、黏膜下血管丰富、粘连严重病例, 可使内镜更易钻入黏膜下层, 从而加快操作进程, 降低出血穿孔风险.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 福建省

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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