中国妇女妊娠期肝异常的常见病因及对妊娠结局的影响Meta分析

摘要

目的

分析中国妇女妊娠期肝异常的常见病因及对母婴结局的影响.

方法

计算机检索中国知网, 万方数据库, 维普数据库, 收集中国近20年间发表的关于妊娠期肝异常的所有文献. 并采用R软件、Stata软件进行数据的Meta分析.

结果

最终纳入37篇研究文献, 累计病例共计8367例. Meta分析结果显示中国妇女妊娠期肝异常的常见病因构成比(95%CI)为: 肝炎39%(30%-48%), 妊娠高血压综合征17%(10%-25%), 妊娠性肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) 17%(14%-19%), 妊娠期急性脂肪肝(AFLP) 3%(2%-4%), 妊娠剧吐8%(6%-11%), HELLP综合征3%(1%-5%). 其中由肝炎引起的妊娠期肝异常的妊娠结局中, 孕妇早产、剖宫产、产后出血的概率分别为20%、35%、15%; 胎儿窘迫、围产儿死亡的概率分别为26%、16%; 妊娠高血压综合征引起的妊娠期肝功能异常中, 孕妇早产、剖宫产、产后出血的概率分别为21%、62%、16%; 胎儿窘迫、围产儿死亡的概率分别为40%、15%; 由妊娠性ICP引起的妊娠期肝功能异常中孕妇早产、剖宫产、产后出血的概率分别为36%、70%、15%, 胎儿窘迫、围产儿死亡的概率分别为35%、16%. 并且妊娠期肝异常与不良妊娠结局显著相关, 其OR值(95%CI)分别为: 早产4.48(3.89-6.60), 剖宫产3.75(3.28-4.29), 产后出血5.36(4.07-7.05), 胎儿窘迫3.78(3.16-4.53), 围产儿死亡6.39(3.27-12.49), 妊娠期高血压4.67(3.44-6.35), 新生儿窒息3.07(2.18-4.32).

结论

肝炎是引起妊娠期肝功能异常的首要病因, 其次为妊娠高血压综合征、妊娠性肝内胆汁淤积症; 并且均可不同程度增加妊娠及分娩时母婴风险.

关键词: 妊娠期肝异常; 病因; 妊娠结局; Meta分析

核心提要: 妊娠期肝功能异常较为常见, 本文通过收集国内近20年孕妇肝异常病例资料进行分析, 结果得到妊娠期肝功能异常与不良妊娠结局显著相关, 且不同病因均可不同程度增加妊娠及分娩时母婴风险.

Common causes of liver abnormalities during pregnancy in Chinese women and their impact on pregnancy outcomes: A systematic review and meta-analysis

Ying Song, San-Qiang Li, Yong-Yong Zhang, Shan-Long Wang, Xiao-Gai Song, Wen-Feng Zhu, Yi-Jiong Zhang, Hai-Kuan Sun, Ming Li

Ying Song, San-Qiang Li, Yong-Yong Zhang, Shan-Long Wang, Xiao-Gai Song, Wen-Feng Zhu, Yi-Jiong Zhang, Hai-Kuan Sun, Ming Li, Key Laboratory of Molecular Medicine of Liver Injury and Repair, Medical College, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, He'nan Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81201558; Henan Province Science and Technology Innovation Outstanding Youth, No. 2018JQ0006; Henan University Science and Technology Innovation Team Project, No. 181RTSTHN026; Henan University of Science and Technology Innovation Team Funding Project, No. 2015XTD003; Henan Provincial Science and Technology Project, No. 172102310693.

Correspondence to: San-Qiang Li, Professor, Key Laboratory of Molecular Medicine of Liver Injury and Repair, Medical College, He'nan University of Science and Technology, 31 Anhui Road, Jianxi District, Luoyang 471003, He'nan Province, China. sanqiangli2001@163.com

Received: May 3, 2018
Revised: May 19, 2018
Accepted: May 28, 2018
Published online: July 8, 2018

Abstract

AIM

To analyze the common causes of liver abnormalities during pregnancy in Chinese women and their effects on maternal and fetal outcomes.

METHODS

The CNKI, WANFANG database and VIP database were searched to collect all the literature on liver abnormalities during pregnancy published in Chinese during the past 20 years. The data were analyzed using R software and Stata software.

RESULTS

Thirty-seven studies were included, with a total of 8367 cases. The results of meta-analysis showed that the common causes of liver abnormalities during pregnancy in Chinese women included hepatitis (39%; 95%CI: 30%-48%), pregnancy induced hypertension syndrome (17%; 10%-25%), intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) (17%; 14%-19%), acute fatty liver of pregnancy (3%; 2%-4%), hyperemesis gravidarum (8%; 6%-11%), and HELLP syndrome (3%; 1%-5%). With regard to pregnancy outcomes with liver abnormalities caused by hepatitis, the probabilities of premature delivery, cesarean section, postpartum hemorrhage, fetal distress and perinatal death were 20%, 35%, 15%, 26% and 16%, respectively; the corresponding probabilities were 21%, 62%, 16%, 40% and 15% for pregnancy induced hypertension syndrome, and 36%, 70%, 15%, 35% and 16% for ICP. Abnormal liver function during pregnancy was associated with adverse pregnancy outcomes, and the OR values (95%CIs) were as follows: premature delivery, 4.48 (3.89-6.60); cesarean section, 3.75 (3.28-4.29); postpartum hemorrhage, 5.36 (4.07-7.05); fetal distress, 3.78 (3.16-4.53); perinatal death, 6.39 (3.27-12.49); pregnancy induced hypertension, 4.67 (3.44-6.35); asphyxia neonatorum, 3.07 (2.18-4.32).

CONCLUSION

Hepatitis is the primary cause of abnormal liver function during pregnancy, followed by pregnancy induced hypertension syndrome and ICP. All of these increase the risk of mothers and infants during pregnancy and delivery.

Key Words: Liver abnormality during pregnancy; Pathogeny; Pregnancy outcome; Meta-analysis

0 引言

妊娠期发生肝功能异常较为常见, 其发生的概率可高达3%[1]. 妊娠期肝病主要包括两大类疾病: 一类特发于妊娠期, 包括妊娠期特发和妊娠期合并症引起的肝脏损害, 如妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy, AFLP)、妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic eholestasis of pregnancy, ICP)、HELLP综合征[2-4]; 另一类疾病与妊娠同时发生, 与妊娠无关, 如妊娠期病毒性肝炎(viral hepatitis complicating pregnancy, VHP)、药物性肝病等[5,6], 此外, 妊娠期高血压疾病及妊娠剧吐也经常会造成肝功能损害导致不良妊娠结局发生. 严重的妊娠期肝功能异常可以引起很多严重后果, 如早产、产后出血、胎儿窘迫, 甚至威胁母儿生命, 是孕产妇死亡的重要原因[4]. 但至今尚没有对中国妇女妊娠期肝异常的常见病因及其引起的不良妊娠结局进行Meta分析的研究报道, 本文通过收集国内近20年孕妇肝异常病例资料, 对病因以及其妊娠结局进行分析, 为预防孕妇娠期肝病的发生和改善妊娠结局提供资料.

1 材料和方法

1.1 材料

以妊娠、肝异常、肝损伤为主题词联合中国知网, 万方数据库, 维普数据库, 检索有关妊娠肝异常的相关文章, 收集国内近20年间发表的关于妊娠期肝异常的所有文献.

1.2 方法

1.2.1 文献纳入标准: (1)研究对象为中国妊娠期肝异常妇女; (2)提供足够的数据来估计患病率和95%置信区间 (CI); (3)相同样本的多文献, 选择其临床资料最全的作为研究对象; (4)对于样本人群相同而文献多篇的情况, 研究对象选择最近发表的.

1.2.2 文献排除标准: 如果研究存在以下任何一项将会被排除(1)重复出版; (2)病例报告、综述、硕士论文; (3)质量差、报道信息太少、及无法利用的文献.

1.2.3 方法学质量评价: 采用Combie横断面研究评价工具评价纳入研究的质量, 即设计是否科学、数据收集策略是否合理、研究目的和方法是否合理、统计方法是否合理、样本是否对总体的代表性好、是否报告样本应答率、是否报告了检验效能来评价纳入研究的方法学质量. 每项按照"是"、"否"、"不清楚"分别给予"1.0"、"0"、"0.5"分. 6.0-7.0分为A级, 4.0-5.5为B级, <4.0分为C级.

统计学处理 选取妊娠期肝异常各病因和不同病因下妊娠结局的构成比进行分析, 应用R软件Meta程序包中的Metaprop进行单个率的Meta分析, 并用Logit tuansformation转换法进行数据合并. 采用χ²检验各研究间的异质性, 如果齐性检验P>0.1, 则采用固定效应模型进行分析, 否则采用随机效应模型进行分析, 当纳入研究文献数大于10篇时, 用R软件Meta程序包中的metabias进行发表偏倚检验. 用Stata12.0软件进行队列研究的Meta分析, 如果齐性检验P>0.1, 则采用固定效应模型进行分析, 否则采用随机效应模型进行分析. 当纳入研究文献数大于10篇时, 采用漏斗图及Egger's线性回归法估计发表偏倚.

2 结果

2.1 文献基本情况

初次检索共得到2553篇相关文献, 均为中文文献. 根据筛选标准最终纳入36篇研究文献, 其中现况资料14篇, 病例对照资料22篇, 涉及我国多个地区城市. 根据质量评分标准, 共纳入A级8篇, B级19篇, C级9篇. 表1列出了纳入文献的详细情况.

表1 纳入文献基本情况.

文献	刊物名称	地区	资料类型	分期	病例组	对照组
梁绮华等[7], 2006	中国妇幼保健	广东	现况	全期	95	-
程明宇等[8], 2006	九江学院学报	江西	现况	全期	142	-
冯英等[9], 2017	中国妇幼保健	浙江	现况	全期	617	-
潘永林等[10], 2006	重庆医科大学学报	重庆	现况	全期	71	-
秦秀妹等[11], 2013	河南中医	广西	现况	全期	206	-
姜秀浓等[12], 2004	现代实用医学	浙江	现况	全期	578	-
王玲等[13], 1998	内科急危重症杂志	北京	现况	全期	183	-
赵馨等[14], 2013	徐州医学院学报	江苏	现况	全期	70	-
王晓华等[15], 2012	中外女性健康	云南	现况	全期	103	-
马洪斌等[16], 2016	超星期刊	天津	现况	全期	82	-
肖满华等[17], 2009	中国现代医药杂志	湖南	现况	全期	106	-
徐凯进等[18], 2002	浙江临床医学	浙江	现况	全期	185	-
易成进等[19], 2010	中外医学研究	广西	现况	全期	32	-
谢晓婷等[20], 2016	健康研究	浙江	病例对照	全期	82	100
林素蕊等[21], 2016	心理医学	福建	病例对照	全期	166	166
孙鸿展等[22], 2008	临床和实验杂志	江苏	病例对照	全期	123	118
王启莲等[23], 2017	临床研究	山东	病例对照	全期	70	80
陈玲思等[24], 2016	临床医药文献杂志	福建	病例对照	全期	83	83
范锡平等[25], 2016	吉林医学	广东	病例对照	全期	150	148
刘秀香等[26], 2014	中国妇幼保健	山东	病例对照	全期	207	243
和建梅等[27], 2007	中国误诊学杂志	河南	病例对照	全期	100	100
黄建芬等[28], 2010	医学信息	福建	病例对照	全期	139	153
黄美勇等[29], 2014	蛇志	广西	病例对照	全期	133	92
蒋晓岚等[30], 2016	论著与临床	四川	病例对照	全期	260	120
刘颖等[31], 2015	生殖医学杂志	徐州	病例对照	晚期	50	50
陈悦等[32], 2005	广西医科大学学报	广西	病例对照	晚期	30	30
周永红等[33], 2017	中国保健营养	河南	病例对照	晚期	56	56
李烨华等[34], 2013	医药前沿	广西	病例对照	晚期	212	250
周德霞等[35], 2015	中国妇幼保健	江苏	病例对照	晚期	486	230
张兆珍等[36], 2015	中国医药指南	山东	病例对照	晚期	27	30
张福琴等[37], 2009	中外医疗	黑龙江	病例对照	晚期	151	150
孟娅妮等[38], 2017	中国妇幼保健	浙江	病例对照	晚期	57	57
陈徐等[39], 2016	中国临床医生杂志	四川	病例对照	晚期	61	61
高翔等[40], 2015	中国现代医生	北京	病例对照	晚期	490	120
舒红梅等[41], 2006	中华现代妇产科学杂志	湖北	病例对照	晚期	76	64
刁新华等[42], 2015	文摘版 (医药卫生)	新疆	病例对照	晚期	42	42

2.2 Meta分析

2.2.1 中国妇女妊娠期肝异常的常见病因构成分析: 纳入的文献中共29篇报告了中国妇女妊娠期肝异常的常见病因, 其中肝炎28篇, 妊娠高血压综合征20篇, ICP25篇, 妊娠期急性脂肪肝(AFLP)20篇, HELLP综合征13篇, 妊娠剧吐19篇, 异质性检验结果均显示P<0.01, 因此采用随机效应模型(表2).

表2 妊娠期肝异常的常见病因构成比.

病因	文献	构成比 (均数, 95%CI)	模型	异质性检验	发表偏倚
肝炎	28	0.39 (0.30; 0.48)	随机	P<0.01	P = 0.01
妊娠高血压综合征	20	0.17 (0.10; 0.25)	随机	P<0.01	P = 2.48
ICP	25	0.17 (0.14; 0.19)	随机	P<0.01	P<0.01
妊娠期急性脂肪肝	20	0.03 (0.02; 0.04)	随机	P<0.01	P = 0.34
HELLP	13	0.03 (0.01; 0.05)	随机	P<0.01	P = 0.57
妊娠剧吐	19	0.08 (0.06; 0.11)	随机	P<0.01	P<0.01

ICP: 肝内胆汁淤积症.

2.2.2 不同病因引起的肝异常对妊娠结局的影响: 纳入的文献中9篇文献分析了肝炎、ICP、妊娠高血压综合征、妊娠期急性脂肪肝4种病因引起的妊娠期肝异常对孕妇及胎儿的影响, 并从以下几个方面: 胎儿窘迫、早产、剖宫产、产后出血以及围生儿死亡的发生率进行了统计分析(表3).

表3 ICP、妊娠高血压综合征、肝炎及妊娠期脂肪肝引起的妊娠期肝异常对妊娠结局的影响.

	胎儿窘迫	早产	剖宫产	产后出血	围产儿死亡
ICP
文献	6	7	5	7	4
构成比 (均数, 95%CI)	0.35 (0.25; 0.47)	0.36 (0.25; 0.49)	0.70 (0.49; 0.85)	0.15 (0.10; 0.22)	0.16 (0.02; 0.60)
模型	随机	随机	随机	固定	随机
异质性检验	P = 0.08	P = 0.03	P<0.01	P = 0.22	P<0.01
妊娠高血压综合征
文献	3	4	2	4	2
构成比 (均数, 95%CI)	0.40 (0.32; 0.49)	0.21 (0.15; 0.29)	0.62 (0.29; 0.87)	0.16 (0.10; 0.23)	0.15 (0.08; 0.28)
模型	固定	固定	随机	固定	固定
异质性检验	P = 0.98	P = 0.80	P = 0.02	P = 0.17	P = 0.85
肝炎
文献	5	5	5	5	4
构成比 (均数, 95%CI)	0.26 (0.22; 0.30)	0.20 (0.17; 0.24)	0.35 (0.16; 0.59)	0.15 (0.10; 0.21)	0.12 (0.05; 0.27)
模型	固定	固定	随机	随机	随机
异质性检验	P = 0.66	P = 0.48	P<0.01	P = 0.06	P<0.01
妊娠期脂肪肝
文献	2	3	-	3	-
构成比 (均数, 95%CI)	0.42 (0.03; 0.95)	0.32 (0.15; 0.56)	-	0.60 (0.36; 0.80)	-
模型	随机	固定	-	固定	-
异质性检验	P = 0.06	P = 0.25	-	P = 0.29	-

ICP: 肝内胆汁淤积症.

2.2.3 妊娠期肝异常与不良妊娠结局的相关性: 共纳入23篇病例对照研究文献, 对妊娠期肝异常孕妇和正常孕妇的妊娠结局进行了分析, 主要妊娠结局如下: 早产, 剖宫产, 产后出血, 胎儿窘迫, 围产儿死亡, 妊娠期高血压, 新生儿窒息. 其中3个妊娠结局的异质性检验结果显示P<0.1, 采用随机效应模型; 4个妊娠结局的异质性检验结果显示P>0.1, 采用固定效应模型. 4个妊娠结局纳入研究文献数大于10篇, 因此进行了发表偏倚分析(表4).

表4 妊娠期肝异常对妊娠结局的影响.

妊娠结局	文献	OR值 (95%CI)	模型	异质性检验	发表偏倚
早产	18	4.85 (3.89; 6.60)	随机	P<0.01	P = 0.003
剖宫产	18	3.75 (3.28; 4.29)	随机	P<0.01	P = 0.090
产后出血	22	5.36 (4.07; 7.05)	固定	P = 0.94	P = 0.016
胎儿窘迫	18	3.78 (3.16; 4.53)	随机	P = 0.03	P = 0.082
围产儿死亡	8	6.39 (3.27; 12.49)	固定	P = 0.60	-
妊娠高血压	7	4.67 (3.44; 6.35)	固定	P = 0.83	-
新生儿窒息	8	3.07 (2.18; 4.32)	固定	P = 0.22	-

2.2.4 敏感性分析: 逐一删除每一篇文献, 对结果进行比较, 结果发现统计学结果不受任何一篇研究的影响, 表明本次Meta分析结论具有稳定性.

3 讨论

妊娠期肝功能异常的病因有很多种, 包括各种肝源性疾病、妊娠相关性疾病以及药物因素等, 本研究集国内近20年间发表的关于妊娠期肝异常的所有文献, 统计妊娠期肝功能异常患者的临床资料, 结果显示, 造成孕妇肝异常的常见病因主要为肝炎, 妊娠高血压综合征, 妊娠性肝内胆汁淤积症, 妊娠期急性脂肪肝, 妊娠剧吐, HELLP综合征. 其中肝炎是妊娠期肝功能异常的首要原因, 占39%(30%-48%); 妊娠高血压综合征17%(10%-25%)和妊娠性ICP 17%(14%-19%)并列为妊娠期肝功能异常第二大原因; 妊娠剧吐为引起妊娠期肝功能异常的第三大原因, 占8%. 其次为妊娠期急性脂肪肝和HELLP综合征各占3%.

不同病因引起的肝功能异常对孕妇的影响中, 妊娠合并ICP和妊娠合并脂肪肝的孕妇的发生早产率较高, 分别为0.36(0.25-0.49), 0.32(0.15-0.56); 妊娠合并ICP的孕妇剖宫产率占比为0.70(0.49-0.85), 与合并妊娠高血压综合征与肝炎相比, 相对较高; 由妊娠脂肪肝引起的肝异常孕妇中, 孕后发生产后出血的概率为0.60(0.36-0.80), 较其他合并症尤为突出.

不同病因引起的肝功能异常对胎儿的影响中, 由妊娠合并妊娠高血压综合征和妊娠期脂肪肝引起的胎儿窘迫发生率分别为0.40(0.32-0.49), 0.42(0.03-0.95), 所占比高于其他合并症, 其次为ICP 0.35(0.25-0.47); 由ICP和妊娠高血压综合征引起的孕妇肝异常中发生围生儿死亡率分别为0.16(0.02-0.60), 0.15(0.08-0.28) 所占比较其他合并症稍高. ICP对胎儿的危害较大, 对孕妇本身也可引起极大的不良反应. 国外报道的妊娠肝异常合并ICP孕妇胎儿窘迫的发生率为20%-35%, 早产发生率为 19%-60%[37], 本次统计研究与报道资料一致.

通过病例对照研究发现, 妊娠期肝异常可增加不良妊娠结局的发生率, 与正常孕妇相比具有显著地统计学差异, 相关性分析结果如下: 妊娠期肝异常孕妇的不良妊娠结局与正常孕妇相比具有显著地统计学差异, 相关性分析结果如下: 早产4.85(3.89-6.60), 剖宫产3.75(3.28-4.29), 产后出血5.36(4.07-7.05), 胎儿窘迫3.78(3.16-4.53), 围产儿死亡6.39(3.27-12.49), 妊娠高血压4.67(3.44-6.35), 新生儿窒息3.07(2.18-4.32). 采用漏斗图及Egger's线性回归法估计发表偏倚, 结果发现剖宫产和胎儿窘迫未发现发表偏倚, 早产和产后出血存在一定的发表偏倚.

总之, 妊娠期发生肝功能异常较为常见, 并且与不良妊娠结局显著相关, 且不同病因均可不同程度增加妊娠及分娩时母婴风险. 因此, 提高对妊娠期肝功能异常的病因认识, 做到早诊断早治疗, 对确保母婴健康具有重要意义. 但本次Meta分析尚有一些不足之处, 部分文献研究样本量偏小、数据获取不全、文献质量不高等, 因而部分分析结果提示存在一定的异质性和发表偏倚, 这可能会对分析结果产生一定的影响. 因此, 在今后的研究中我们仍然需要大量高质量的文献来进行进一步的分析, 以确保分析结果的稳定性.

文章亮点

实验背景

妊娠期肝功能异常可引发母体及胎儿各种并发症, 导致很多严重后果, 如早产、产后出血、胎儿窘迫, 甚至威胁母儿生命, 是孕产妇死亡及胎儿的重要原因. 并且由于引起妊娠期肝异常的病因较多, 常导致临床医生确诊具体病因较为困难, 提高对妊娠期肝功能异常的认识, 针对不同病因, 及时处理, 对保障母婴健康具有重要意义.

实验动机

我国关于妊娠期肝异常病因构成及对妊娠结局影响的相关研究报道较欠缺, 至今尚没有对中国妇女妊娠期肝异常的常见病因及其引起的不良妊娠结局进行meta分析的研究报道. 通过提高对妊娠期肝功能异常的病因构成以及妊娠结局的认识, 为临床医生对妊娠期肝异常的诊断提供理论依据.

实验目标

通过分析国内近20年已有孕妇肝异常的病因以及其妊娠结局, 为预防孕妇娠期肝病的发生和改善妊娠结局提供临床资料.

实验方法

收集国内近20年间发表的关于妊娠期肝异常的所有文献, 选取妊娠期肝异常各病因和不同病因下妊娠结局的构成比进行分析, 应用R软件Meta程序包中的Metaprop进行单个率的Meta分析, 用Stata12.0软件进行队列研究的Meta分析.

实验结果

Meta分析结果显示妊娠期发生肝功能异常与不良妊娠结局显著相关, 造成孕妇肝异常的常见病因主要为肝炎, 妊娠高血压综合征, 妊娠性肝内胆汁淤积症, 妊娠期急性脂肪肝, 妊娠剧吐, HELLP综合征. 其中肝炎是引起妊娠期肝功能异常的首要病因, 其次为妊娠高血压综合征、妊娠性肝内胆汁淤积症, 并且均可不同程度增加妊娠及分娩时母婴风险.

实验结论

妊娠期发生肝功能异常与不良妊娠结局显著相关, 且不同病因均可不同程度增加妊娠及分娩时母婴风险. 因此, 提高对妊娠期肝功能异常的病因认识, 做到早诊断早治疗, 对确保母婴健康具有重要意义.

展望前景

本次Meta分析尚有一些不足之处, 部分文献研究样本量偏小、数据获取不全、文献质量不高等, 因而部分分析结果提示存在一定的异质性和发表偏倚, 这可能会对分析结果产生一定的影响. 因此, 在今后的研究中需要大量高质量的文献来进行进一步的分析, 以确保分析结果的稳定性.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 河南省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): E

编辑:马亚娟 电编:张砚梁

参考文献

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