阿德福韦酯经治患者加用替比夫定的疗效观察及肾脏功能评价

摘要

目的

探讨阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)经治的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者加用替比夫定(telbivudine, L-DT)后乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)血清转换率, 并对肾脏功能进行评价.

方法

回顾性分析2013-1/2016-12应用ADV(10 mg/d)单药治疗的HBeAg阴性CHB患者42例, 其中加用L-DT治疗的20例患者定义为联合组, 22例换用恩替卡韦(entecavir, ETV)治疗者定义为单药组, 分别在24 wk、48 wk时分析两组数据的HBeAg血清学转换率, 并采用国际公认的肾脏病膳食改良试验(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD)公式来计算两组的肾小球滤过率估计值[estimated glomerular filtration rate, eGFR = 186×血清肌酐水平^-1.154×年龄^-0.203×1.21(黑人)]×[0.742(女性)], 对两组肾脏功能进行评估.

结果

分别统计两组24 wk和48 wk的eGFR, 联合组的eGFR平均水平较单药组有所改善, 独立样本t检验后, 发现24 wk和48 wk对应的P值分别为0.773和0.108, 差异无统计学意义, 同时将两组48 wk时的eGFR分别与基线对比, 联合组t值为-6.184, P<0.05 , 差异有统计学意义, 单药组t值为-0.893, P>0.05 , 差异无统计学意义; 对24 wk和48 wk不同组别患者HBeAg血清转换率进行比较, P值分别为0.043和0.034, 联合组的HBeAg血清转换率优于单药组.

结论

对于ADV经治的HBeAg阴性CHB患者, 联合应用L-DT, 可获得较高的HBeAg血清学转换, 长期治疗可改善肾脏功能.

关键词: 慢性乙型肝炎; 肾小球率过滤; 替比夫定; 阿德福韦酯

核心提要: 在我国乙型肝炎病毒感染是导致慢性肝病的主要病因之一, 目前主要采取口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗, 且疗效肯定. 本研究发现既往阿德福韦酯单药治疗的乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阴性慢性乙型肝炎患者加用替比夫定后肾脏功能改善及HBeAg血清学转换均优于换用恩替卡韦者.

Effect of adding on telbivudine or switching to telbivudine alone on therapeutic efficacy and renal function in chronic hepatitis B patients on adefovir dipivoxil monotherapy

Yan-Hong Ma

Yan-Hong Ma, Department of Infectious Diseases, Binhai Hospital of Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300480, China

Correspondence to: Yan-Hong Ma, Associate Chief Physician, Department of Infectious Diseases, Binhai Hospital of Tianjin Medical University General Hospital, 28 Hospital Road, Hangu District, Tianjin 300480, China. ma_yuanzhang@126.com

Received: March 8, 2018
Revised: April 3, 2018
Accepted: April 13, 2018
Published online: May 18, 2018

Abstract

AIM

To explore the serum conversion rate of hepatitis B e antigen (HBeAg) and renal function in patients with chronic hepatitis B (CHB) treated with aldefovir dipivoxil (ADV) plus telbivudine (L-DT).

METHODS

This retrospective cohort study included 42 patients with HBeAg-negative CHB who were on ADV (10 mg) monotherapy. Twenty patients were treated with L-DT add-on therapy (combination therapy group), and 22 patients were switched to ETV monotherapy (monotherapy group). At 24 and 48 wk, the conversion rate of HBeAg and renal function evaluated by estimated glomerular filtration rate (eGFR) were analyzed and compared between the two groups.

RESULTS

The eGFR at 24 and 48 wk did not differ significantly between the two groups (P = 0.773, 0.108). The eGFR in the combination therapy group was significantly higher at 48 wk than at baseline (t = -6.184, P < 0.05), but no significant difference was observed in the monotherapy group (t = -0.893, P > 0.05). The serum conversion rates of HBeAg at 24 wk and 48 wk were significantly higher in the combination therapy group than in the monotherapy group (P = 0.043, 0.034).

CONCLUSION

L-DT based treatment is effective in elevating the serum conversion rate of HBeAg, and long-term therapy is associated with sustained improvement of renal function, particularly among HBeAg-negative CHB patients treated with ADV.

Key Words: Chronic hepatitis B; Glomerular rate filtration; Telbivudine; Adefovir dipivoxil

0 引言

目前国内外慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)抗病毒治疗方案中, 各大指南已明确指出, 对于初始治疗的CHB患者推荐使用高效低耐药的核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues, NAs), 恩替卡韦(entecavir, ETV)和替诺福韦(tenofovir disoproxil, TDF)作为CHB抗病毒治疗的一线用药, 其高耐药屏障及高病毒抑制特性, 已被大部分医生和患者认可, 但由于受药品上市时间, 经济学及地域差异等因素影响, 仍有部分患者选择阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)初始抗病毒治疗, 尤其对于低病毒载量的乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阴性CHB患者使用率较高, 随着新药的不断上市及ADV肾毒性问题凸显, 我们将部分初始ADV单药治疗而未达到HBeAg血清学转换的患者加用替比夫定(telbivudine, L-DT)口服, 并对其HBeAg血清转换情况及肾脏功能进行分析, 现报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

本研究收集了2013-01/2016-12在天津医科大学总医院滨海医院门诊及住院病房接受初始单药ADV治疗的HBeAg阴性CHB病例42例, 患者平均治疗时间44 wk, HBVDNA定量(参考范围<1×10² IU/mL)及肝脏功能血清学指标低于检测下限, 且均未发生HBeAg血清学转换, 其中20例患者加用L-DT 治疗, 定义为联合组; 另外22例患者改为ETV单药口服, 定义为单药组. 联合组男13例, 女7例, 平均年龄45.40岁±10.45岁, 单药组男14例, 女8例, 平均年龄45.64岁±10.91岁.

1.2 方法

1.2.1 入组标准: 病例诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》[1]; 入选前均为接受ADV初始单药治疗HBeAg阴性HBC患者; 排除HBeAb阳性病例; 排除合并HIV和HCV感染、肿瘤、代偿及失代偿期肝硬化、嗜酒、慢性肾脏疾病和严重心脑血管病史者.

1.2.2 评价指标: 在治疗24 wk、48 wk时分别记录两组患者发生HBeAg血清学转换例数, 并进行统计学分析, 肾脏功能评估除血清肌酐(Scr)外, 引用MDRD公式[2], 计算其估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)并进行比较, 公式为eGFR(mL/min•1.73 m²) = 186×(Scr)^-1.154×(年龄)^-0.203×(0.742女性).

统计学处理 统计软件为SPSS 23.0, 计量资料用均值±标准差进行统计描述, 组间比较采用独立样本t检验, 组内比较采用成对样本t检验; 计数资料用百分数描述, 组间比较采用卡方检验, P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 患者基线水平比较

患者在性别、年龄、eGFR基线水平及Scr值均>0.05, 差异无统计学意义, 故具有可比性(表1).

表1 两组基线性别、年龄、血肌酐及肾小球滤过率估计值比较表.

项目	联合组	单药组	检验值	P值
n	20	22
男 (女)	13 (7)	14 (8)	χ2 = 0.008	0.927
年龄 (岁)	45.40 ± 10.45	45.64 ± 10.91	t = -0.072	0.943
eGFR(mL/min·1.73 m2)	107.20 ± 28.48	106.47 ± 29.74	t = 0.335	0.739
SCr (μmol/L)	68.3 ± 9.93	70.36 ± 11.14	t = -0.526	0.602

eGFR: 肾小球滤过率估计值; SCr: 血肌酐.

2.2 不同组别在治疗至24 wk和48 wk时eGFR水平的比较

Scr本身具有局限性, 不能灵敏的反映肾脏功能, 故利用eGFR对两组患者肾脏功能进行评估.将两组患者分别治疗至24 wk和48 wk时的eGFR值进行独立样本t检验, 检验结果显示治疗至24 wk和48 wk时联合组eGFR比单药组有所改善, 但P值>0.05, 差异无统计学意义; 联合组治疗至48 wk时的eGFR与基线比较差异有统计学意义, 单药组差异无统计学意义(表2).

表2 都联合组与单药组eGFR的组间比较及组内比较 (mL/min·1.73 m²).

分组	基线水平	治疗24 wk	治疗48 wk	t	P值
联合组	107.20 ± 28.48	116.39 ± 31.81	123.61 ± 29.80	-6.184b	0.000
单药组	106.47 ± 29.74	113.66 ± 29.30	109.15 ± 27.28	-0.893	0.382
t值	0.335	0.291	1.642
P值	0.739	0.773	0.108

^bP<0.01, 与基线水平比较. eGFR: 肾小球滤过率估计值.

2.3 24 wk、48 wk不同组别患者HBeAg血清转换率的比较

4 wk两组率的比较应用Fisher精确概率法, P值为0.043, P<0.05, 差异有统计学意义; 48 wk两组率的比较采用卡方检验连续性修正法, 所得P值为0.034, P<0.05, 差异有统计学意义, 表明联合组的HBeAg血清转换率优于单药组(表3).

表3 联合组与单药组在24 wk及48 wk时发生HBeAg血清学转换的比较 n (%).

分组	n	24 wk HBeAg血清转换	48 wk HBeAg血清转换
联合组	20	4 (20.00)	7 (35.00)
单药组	22	0 (0.001)	1 (4.55)
χ2			4.481
P		0.043a	0.034c

^aP<0.05, 与单药组比较;

^cP<0.05, 与单药组比较. HBeAg: 乙型肝炎病毒e抗原.

3 讨论

从我国CHB发病情况来看, 每年约有数百万患者接受抗病毒治疗, NAs的应用使大部分患者受益, 其抗病毒疗效已得到充分肯定, 但因受地方经济状况、医保政策等因素影响, 既往首选LAM、ADV、L-DT等二线用药的患者数量庞大, 又因抗病毒治疗的长期性特征, 耐药、肾脏及肌肉损伤等新的医疗伤害给临床医生带来了更多的挑战.选择替换还是加用, 除充分考虑病毒学及生化学应答外, HBeAg血清学转换和肾脏安全性是不可忽视的问题.

针对CHB人群的肾脏功能, Mauss等[3]的研究发现约22%的CHB患者在开始治疗前即存在肾功能异常, 其中轻度肾功能不全占20%. 同时药物干预使肾脏问题更加凸显, 一项ADV的荟萃分析[4]发现使用ADV 抗病毒治疗的患者慢性肾脏疾病(CKD)的发生率为10.6% (95%CI: 0.059-0.185), 并呈逐年上升趋势, 由于缺乏长期随访和临床试验之外的数据, 肾脏损害的发生率及其临床重要性仍然被低估[5]. 本研究中对既往选择ADV作为初始单药治疗的病例进行分析, 发现平均接受ADV治疗44 wk后, 利用eGFR评估肾脏功能, 有13例患者(30.95%)出现轻度肾功能不全(eGFR60-89 mL/min·1.73 m²), 平均eGFR水平为106.82±28.80 mL/min·1.73 m², 与国内外的研究相仿[6,7], 探讨NAs所致的肾脏损害主要表现为肾小管功能障碍, 目前机制仍不明确[8,9], 主要有以下两种学说: (1) ADV通过作用于人体细胞中的线粒体DNA聚合酶, 直接导致肾小管细胞损伤; (2)ADV的清除主要通过肾小管转运蛋白的主动转运, 但线粒体毒性使转运蛋白功能异常, 药物聚集于肾脏近曲小管, 局部过高的药物浓度, 诱发肾小管上皮细胞凋亡, 最终影响肾小球的滤过功能.那么在长期抗病毒治疗过程中肾脏的安全性监测尤为重要.

在本研究中, 对ADV经治的42例患者及时进行方案调整, 20例加用L-DT, 22例换用ETV, 目的在于改善潜在的肾脏损害减少耐药的发生, 当治疗至48 wk时观察到两种方案均有良好的病毒学应答, 未发现病毒学突破及生化学反弹, eGFR平均水平较基线有所改善, 与替换成ETV的单药组对比, 联合组在肾脏功能改善方面获得明显优势(123.61±29.80 vs 109.15±27.28), L-DT的这种优势与国内外[10-12]的研究基本一致, 正如一项荟萃分析[13]中得到的结论: LdT具有肾脏保护作用, 而ETV没有, 然而, 肾功能改善带来的益处是否超过了耐药, 分析中未予肯定.我们的研究中并未剔除ADV而是选择联合, 大大降低了耐药的发生, 同时利用L-DT保护肾脏.

因治疗的长期性, 选择药物除遵循高效低耐药原则外, 我们要兼顾停药的期望值、有限的疗程等因素, 对于HBeAg阴性的CHB患者, 早期诱导HBeAb的产生是免疫功能部分恢复和改善的标志, 也是有望停药的前提, L-DT联合ADV治疗除了降低耐药的发生外, 观察到48 wk时发生HBeAg血清学转换7例(n = 20例), 远远高于ETV组的1例(n = 22例), 在这方面ETV并未显示出明显优势, 而新药TDF作为CHB初始治疗的一线用药和经治耐药患者的二线用药, 在临床使用中异军突起, 但其表现出的肾脏损害和低磷血症[14,15]的风险使选择方案时需更加谨慎, Baran等[16]曾对ADV直接替换成TDF进行过临床研究, 虽然可以获得较好的病毒学应答和血清学转换, 但在治疗过程中仍发现7例患者出现轻度肾功能损伤而被迫进行剂量调整.

经过48 wk的临床观察, L-DT不但使ADV导致的肾功能损害得以纠正, 在血清学转换方面的确表现出明显优势, 因此针对病毒学应答良好, 但迟迟不发生HBeAg血清学转换的ADV经治患者, L-DT与ADV的联合治疗无论从HBeAg血清学转换还是肾脏功能的改善均优于ETV单药治疗, 我们的研究结果为临床医生提供了更宽泛的治疗选择, 同时有望帮助更多患者从中获益.

文章亮点

实验背景

虽然目前恩替卡韦(entecavir, ETV)及替诺福韦等一线抗病毒药物被广泛使用, 但既往接受阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)初始单药治疗的慢性乙型肝炎患者数量仍比较庞大, 随着治疗时间的延长, 耐药及肾脏损害问题逐渐凸显.

实验动机

本研究主要探讨初始接受ADV单药治疗的患者, 是否选择换用亦或加用其它核苷(酸)类似物来解决耐药及肾损害问题.

实验目标

对ADV经治的慢性乙型肝炎患者加用替比夫定(telbivudine, L-DT)与换用ETV后的乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)血清转换率及肾脏功能进行评价.

实验方法

回顾性研究了应用ADV单药治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者42例, 其中20例加用L-DT治疗, 22例换用ETV, 分别在24 wk、48 wk时记录两组患者的HBeAg血清学转换率及肾小球滤过率估计值, 并对两组数据进行评估.

实验结果

通过观察发现48 wk时联合组肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的改善优于单药组, 差异有统计学意义, 24 wk与48 wk分别观察两组的HBeAg血清转换率, 联合组较单药组的血清学转换存在明显优势.

实验结论

本结论证实在阿德福韦酯基础上加用L-DT联合治疗48 wk后, 弥补了阿德福韦酯引发的肾脏问题, 且eGFR获得改善; 同时联合治疗使耐药问题得到解决; L-DT的高HBeAg血清转换率在本研究中也被证实.

展望前景

本研究通过引用肾脏病膳食改良试验公式, 计算eGFR来对肾脏功能进行评价, 但缺乏肾小管损伤的相关指标, 将来应纳入血钙、血磷、尿电解质、β2微球蛋白及TmPO4等肾小管损伤早期指标, 以便更早的发现肾脏损伤, 对患者进行早期干预.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 天津市

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B, B, B

C级 (良好): 0

D级 (一般): D

E级 (差): 0

编辑:崔丽君 电编:张砚梁

参考文献

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