D-二聚体与成人不同类型脓毒症的关系

摘要

目的

探讨血液中D-二聚体水平与成人不同类型脓毒症的关系

方法

按年份随机抽取脓毒症患者873例, 按照纳入排除标准共筛选出484例, 分别按培养出细菌类型、患者严重程度和预后进行分组, 统计患者的感染来源、性别、年龄、D-二聚体水平以及急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)评分, 采取不同统计方法进行分析.

结果

不同感染类型的脓毒症患者血液中D-二聚体的水平各不相同G^-菌患者中D-二聚体的水平较其他二者高(P<0.05), G⁺菌患者中D-二聚体的水平较真菌感染者高(P<0.05), 各个组中的不同菌属也不相同; 不同严重类型的脓毒症患者随着严重程度依次增加, 患者年龄、D-二聚体水平、APACHEⅡ评分和病死率呈阶梯式增长(P<0.05), 治疗前和经治疗72 h血液D-二聚体水平和APACHEⅡ评分均出现不同程度的下降, 两者经Pearson相关性分析, 均呈正相关(r = 0.867, P<0.05; r = 0.913, P<0.05); 不同预后类型的脓毒症患者死亡组患者D-二聚体水平和APACHEⅡ评分均高于生存组(P<0.05), 在生存组患者中, D-二聚体水平和APACHEⅡ评分经Pearson相关性分析呈正相关(r = 0.632, P<0.05), 而在死亡组中二者呈零相关.

结论

不同感染类型脓毒症患者血液D-二聚体的水平不相同, D-二聚体水平可以用来评价患者病情严重程度和预后, 并对治疗效果的评价也可能存在作用.

关键词: 脓毒症; D-二聚体; 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分; 细菌培养; 真菌

核心提要: 脓毒症是重症医学面临的一个世界性难题, 研究表明, 脓毒症患者均存在不同程度的凝血功能障碍, D-二聚体的生成或升高反映体内凝血和纤溶系统的激活, 灵敏度较高, 本文主要分析不同微生物感染类型、不同严重程度、不同结局的脓毒症患者血液中D-二聚体水平.

Relationship between D-dimer and different types of sepsis in adults

Jin-Cao Zhang, Hai Liu, Jing Xu

Jin-Cao Zhang, Hai Liu, Jing Xu, Department of Cardiovascular Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, He'nan Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81500260.

Correspondence to: Jing Xu, Professor, Chief Physician, Department of Cardiovascular Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 1 Jianshe Road, Erqi District, Zhengzhou 450052, He'nan Province, China. xujing00111@sina.com

Received: January 10, 2017
Revised: February 10, 2017
Accepted: February 20, 2017
Published online: March 28, 2017

Abstract

AIM

To investigate the relationship between the level of D-dimer in blood and different types of sepsis in adults.

METHODS

Eight hundred and seventy-three sepsis patients were randomly selected according to the year of diagnosis, of whom 484 were screened according to the inclusion criteria. The patients were grouped according to the cultivated bacterium type, the severity and prognosis, and infection source, gender, age, D-dimer level and acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ) score were compared between different groups.

RESULTS

The levels of D-dimer in the blood of patients with different types of infection were different. The level of D-dimer was significantly higher in patients with G^- bacterial infection than in those with G⁺ bacterial infection and fungal infection (P < 0.05), and in those with G⁺ bacterial infection than in those with fungal infection (P < 0.05). The level of D-dimer was also different among different genera in each group. With the increase in the severity of sepsis, patient age, D-dimer levels, APACHEⅡ score and mortality showed a gradual growth pattern (P < 0.05). Compared with the values before treatment, blood D-dimer levels and APACHEⅡ scores at 72 h after treatment decreased in different degrees, and there was a positive correlation between them (P < 0.05, r = 0.913; P < 0.05, r = 0.867). The levels of D-dimer and APACHEⅡ scores were higher in the death group than in the survival group (P < 0.05). D-dimer levels and APACHEⅡ scores were positively correlated in the survival group(r = 0.632, P < 0.05), but not in the death group.

CONCLUSION

The levels of blood D-dimer in different types of patients with sepsis are not the same. D-dimer level can be used for evaluation of severity and prognosis of sepsis patients.

Key Words: Sepsis; D-dimer; Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ score; Bacterial culture; Fungi

0 引言

脓毒症是病死率较高的疾病, 近年来发病率在逐步攀升[1], 是重症医学面临的一个世界性难题[2]. 研究[3]表明, 脓毒症患者均存在不同程度的凝血功能障碍. D-二聚体是纤溶酶水解交联纤维蛋白后形成的特异性降解产物, 是体内高凝状态和继发纤溶亢进的分子标志物之一[4]. 本研究主要回顾性统计不同微生物感染类型、不同严重程度、不同结局的脓毒症患者血液中D-二聚体水平, 以探讨其之间的变化关系.

1 材料和方法

1.1 材料

应用医院的HIS系统, 收集2012-01/2016-01在郑州大学第一附属医院综合ICU、外科ICU住院的病例资料, 随机抽取20%资料进行核对. 严格按照纳入与排除标准共筛选出484例患者.

1.2 方法

1.2.1 排除与纳入标准: 符合2015年欧洲危重病医学会制定的诊断标准[5], 入院所有患者抽取静脉全血, 可疑的痰液, 尿液等其他可疑感染体液送往医院检验科细菌培养室, 培养5 d或10 d, 入院均行D-二聚体水平检测和进行急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)评分, 并于治疗24 h和72 h后行D-二聚体水平复查, 重复APACHEⅡ评分的患者. 符合下列之一者均排除: 未满18岁的患者; 患有肺栓塞、脑梗死、深静脉血栓、恶性肿瘤、妊娠高血压综合征、糖尿病且出现并发症、肝功能明显异常或者肝硬化、系统性红斑狼疮、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、主动脉夹层动脉瘤、血液系统疾病之一的患者; 多重感染的患者; 严重终末期疾病的患者; 以及资料不完整的患者. 本研究符合医学伦理学标准, 经医院伦理委员会批准, 并获得患者或家属的知情同意.

1.2.2 分组与观察: (1)将患者培养的不同微生物, 分为G⁺菌, G^-菌以及真菌组, 统计各组之间血D-二聚体水平的差异; (2)按2001年国际脓毒症会议制定的脓毒症诊断标准[5], 把收集的患者按严重程度分为, 脓毒症组, 严重脓毒症组和脓毒症休克组, 比较各组的性别、年龄、D-二聚体水平、APACHEⅡ评分以及三组患者病死率的差异, 并观察比较D-二聚体水平和APACHEⅡ评分在入院前和入院72 h的相关性; (3)将患者按预后分为生存组与死亡组, 比较两组之间的性别、年龄、D-二聚体水平、APACHEⅡ评分, 并观察比较两组D-二聚体水平和APACHEⅡ评分的相关性.

统计学处理 用SPSS21.0统计学软件进行数据分析. 正态分布的计量数据采用mean±SD表示, 偏态分布的计量数据则采用中位数(四分位数间距)[M(QR)]表示. 两组患者数据间比较采用t检验(正态分布)或者非参数检验(偏态分布), 多组患者数据间比较采用单因素方差分析ANOVA, 总体差异具有统计学意义后, 再用LSD-t法作两两组间比较. 对不同时间点测量的D-二聚体水平和APACHEⅡ评分采用重复测量资料的方差分析. 计数资料以百分比表示, 数据间差异用χ²检验. APACHEⅡ评分与D-二聚体水平的相关性采用Spearman相关分析. P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

共纳入873例患者, 严格按照纳入与排除标准共筛选出484例患者. 平均年龄49.57岁±0.46岁, 其中男273例, 女211例. 其中肺部感染146例, 急性重症胰腺炎75例, 急性弥漫性腹膜炎58例, 泌尿系感染47例, 急性重型化脓性胆管炎39例, 严重外伤合并感染23例, 肾衰合并感染18例, 心内膜炎13例, 脑膜炎10例, 其他55例. 所占比例如图1.

图1 入选脓毒症患者感染来源.

2.1 不同感染类型的脓毒症患者血液中D-二聚体的水平比较

G⁺菌、G^-菌以及真菌组中血液中D-二聚体的水平均不相同, G^-菌患者中D-二聚体的水平较其他二者高(P<0.05), G⁺菌患者中D-二聚体的水平较真菌感染者高(P<0.05). G⁺菌中, 金黄色葡萄球菌较其他三类菌群患者血液中D-二聚体的水平明显增高, 差异有统计学意义(P<0.05); 溶血性链球菌较粪球菌和表皮葡萄球菌患者血液中D-二聚体的水平高, 差异有统计学意义(P<0.05), 粪球菌较表皮葡萄球菌患者血液中D-二聚体的水平低, 差异无统计学意义(P>0.05). G^-菌中, 四种菌群患者中血液中D-二聚体的水平均不相同, 差异均有统计学意义. 真菌中, 感染念珠菌和酵母菌患者中D-二聚体的水平差异无统计学意义. 三者不同分类中, 血液中D-二聚体的水平均不相同, G^-患者中D-二聚体的水平较其他二者高(P<0.05), G⁺菌患者中D-二聚体的水平较真菌感染者高(P<0.05, 表1).

表1 不同感染类型脓毒血症患者的D-二聚体水平.

微生物	例数(n = 484)	D-二聚体的水平[mean±SD/M(QR), mg/L]
G+菌	190	1.23±0.73
金黄色葡萄球菌	85	2.34±0.21
粪肠球菌	43	0.73±0.56
溶血性葡萄球菌	38	1.04±0.57
表皮葡萄球菌	31	0.85(0.67,1.39)
G-菌	289	2.75±0.97
铜绿假单胞菌	81	1.43±0.75
鲍曼不动杆菌	68	5.73±0.85
大肠埃希菌	45	2.25±0.41
肺炎克雷伯菌	36	1.05(0.73,1.85)
真菌	54	0.98±0.41
念珠菌	26	0.73(0.56,1.05)
酵母菌	23	0.78(0.45,1.32)

2.2 不同严重类型的脓毒症患者血液中D-二聚体的水平比较

脓毒症组、重度脓毒症和脓毒症休克组, 随着感染严重程度依次增加, D-二聚体水平、APACHEⅡ评分和病死率呈阶梯式增长(P<0.05), 患者入院前和治疗72 h D-二聚体水平和APACHEⅡ评分都出现不同程度的下降; 两者经Pearson相关性分析, 治疗前和经治疗24 h血液D-二聚体水平和APACHEⅡ评分均呈正相关(r = 0.867, P<0.05; r = 0.913, P<0.05). 通过重复测量研究统计, 经治疗除脓毒症休克组24 h后D-二聚体的水平未减低反而增加, 其余类型均有所降低(P<0.05), 此外, 随着严重程度的增加, 患者年龄也出现了不同程度的递增(P<0.05, 表2).

表2 不同严重程度脓毒血症的D-二聚体水平.

分组	n	年龄(岁)	性别(男/女)	D-二聚体水平(mg/L)			APACHEⅡ评分(分)		病死率[n(%)]
				治疗前	治疗24 h	治疗72 h	治疗前	治疗72 h
脓毒症组	148	43.87±5.76	91/57	1.34±0.73	1.08±0.43	0.91±0.13	12.76±4.78	8.98±5.43	15(10.13)
严重脓毒症组	167	56.38±4.72a	95/72	3.56±0.32a	3.08±0.29a	2.57±0.41a	23.48±5.75a	17.98±3.39a	25(14.97)a
脓毒症休克组	169	59.53±6.32a	87/82	7.78±0.43ac	8.94±0.28ac	6.35±0.37ac	43.39±7.29ac	31.29±3.25ac	68(40.24)ac

^aP<0.05 vs 脓毒症组;

^cP<0.05 vs 严重脓毒症组. APACHEⅡ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ.

2.3 不同预后类型的脓毒症患者血液中D-二聚体的水平比较

死亡组患者中D-二聚体水平和APACHEⅡ评分均高于生存组, 在生存组患者中, D-二聚体水平和APACHEⅡ评分经Pearson相关性分析呈正相关(r = 0.632, P<0.05), 而在死亡组中二者呈零相关(表3).

表3 不同结局脓毒血症患者的D-二聚体水平.

分组	n	年龄(mean±SD, 岁)	性别(男/女)	D-二聚体水平(mean±SD, mg/L)	APACHEⅡ评分(mean±SD, 分)
生存组	376	50.32±5.32	206/170	1.83±0.32	14.36±5.85
死亡组	108	62.86±4.76	67/41	2.86±0.26	21.49±7.93
统计值		t = 2.67	χ2 = 1.79	t = 3.30	t = 2.54
P值		0.01	0.18	0.00	0.01

APACHEⅡ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ.

3 讨论

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应和免疫功能紊乱综合征, 从本质上讲脓毒症是机体对感染性因素的一系列的病理生理反应, 其中凝血系统异常是表现之一, 在脓毒症患者中, 炎症细胞激活, 通过各种途径激活机体内凝血系统, 随后人体产生抗凝物质启动纤溶系统, 造成血管内微血栓形成[6]. 更有报道[7]称启动的纤溶系统和产生的抗凝物质在脓毒血症患者体内会受到抑制, 血液处于高凝状态, 微血管血栓会大量生成. D-二聚体是纤维蛋白单体活化后经纤溶酶水解产生的降解产物, 正常人血液中含量甚微, 其含量的增加提示体内的凝血系统和抗凝系统平衡打破, 凝血倾向增强, 纤维蛋白活化增强, 降解产物增加, 从而D-二聚体含量增加. 简言之, D-二聚体的生成或升高反映体内凝血和纤溶系统的激活, 表明机体内有血栓形成及纤溶发生[8,9].

本研究中G⁺菌、G^-菌以及真菌组中血液中D-二聚体的水平均不相同, G^-菌患者中D-二聚体的水平最高, 其次是G⁺菌感染, 三者最低的是真菌感染患者血液的水平, 具体机制不详, 我们推测, 这可能与不同感染机制有关, G^-菌感染患者会释放内毒素, 内毒素会被免疫细胞的模式识别受体识别, 激活细胞内信号, 进而控制免疫反应基因表达, 释放大量的炎症介质, 感染严重时免疫系统过度激活, 炎症信号放大到不能控制[10]. 而G⁺菌所致的感染释放的是外毒素, 具体机制见相关报道[11]. 真菌所致感染对免疫系统影响复杂[12]. 各种感染类型菌属均释放不同的炎症介质, 如, 绿脓杆菌释放的外毒素A, 金黄色葡萄球菌释放的中毒性休克毒素等会发生不同的免疫反映, 这也是导致各个细菌感染患者中D-二聚体的水平的不同. 不论何种炎症反应, 何种毒素分泌, 均会不同程度的打破体内凝血纤溶系统的平衡, 进而导致凝血功能的紊乱. 如内毒素和炎症因子TNF通过诱发巨噬细胞和内皮细胞释放组织因子, 进而激活外源性凝血途径, 被内毒素激活的凝血因子Ⅶ也可进一步激活内源性凝血途径等. 具体不同细菌导致D-二聚体的水平的不同, 机制尚待进一步研究.

不同严重类型的脓毒症患者血液中D-二聚体的水平比较发现, 随着感染严重程度依次增加, D一二聚体水平也在随之增加. 究其发生机制, 对于不同严重程度的脓毒症患者, 一系列炎症细胞被相继激活并释放出大量炎症因子量有所不同, 进而对全身组织器官造成不同程度的损伤, 炎性介质和细胞因子会不同程度的激活凝血系统, 从而造成血管内不同程度的微血栓. 此项结果提示D一二聚体水平可能有助于脓毒症的严重程度分层. 国内张伟等[13]报道可以通过D一二聚体的变化来判断脓毒症的严重程度, 国外报道不同严重程度脓毒症患者中D一二聚体水平与本研究结果一致[14].

随着治疗的推进, 在脓毒症组治疗24 h和72 h血液中D一二聚体水平逐渐降低, 且与APACHEⅡ评分呈现正相关. 这预示着通过相对简单、快速的血液测量D一二聚体水平对患者严重程度初步评估有着积极的意义. 经过治疗, 患者D一二聚体水平不同程度的降低, 和APACHEⅡ也出现了直线相关, 预示着, D一二聚体水平可能对于评价治疗效果也有积极的作用, 但对于脓毒症休克组的患者治疗24 h后D一二聚体水平却出现了增加, 考虑可能治疗未控制病情有关系. 此外, 随着脓毒症的严重程度增加, 提示患者年龄也在增高, 可能与患者年龄增长免疫功能降低有关系. 与国内吴东等[15]的报道不同, 这与不同中心的病例选取差异和研究目的有关.

不同预后类型的脓毒症患者血液中D-二聚体的水平比较, 死亡组患者中D-二聚体水平和APACHEⅡ评分均高于生存组, 提示APACHEⅡ评分和D一二聚体水平是预测患者死亡危险的有效指标. 二者可以用于脓毒症患者的预后评价, 对于高水平D一二聚体患者, 提示预后不佳, 在临床实践中, 早期对患者凝血异常的干预, 可能减缓病情, 减少死亡率的目的, 这与占志刚等[4]报道一致. 此外, 本结果中死亡组中D-二聚体水平和APACHEⅡ评分却表现出零相关, 具体机制有待于进一步探讨.

总之, 不同感染类型脓毒症患者血液D-二聚体的水平不同, 以G^-菌感染者为最高, 真菌感染者D-二聚体的水平最低, 由于不同微生物释放的内毒素、外毒素等其他物质, 不同毒素之间的性质不同、毒力不同、介导的炎性反应程度也不完全相同, 导致凝血纤溶系统反应机制也不同, 患者血液中因此会表现出不同水平的D-二聚体; 对于不同严重程度和预后D-二聚体的水平表现也不相同, 本研究提示, D-二聚体水平可以用来评价患者病情严重程度和预后, 并对治疗效果的评价也可能有积极的作用. 本研究存在不足之处, 不同患者感染源不同, 死亡率也会影响, 另外, 本文采取了回顾性研究, 混杂因素较多, 影响结果的推广. 对于培养出不同细菌, 不同严重程度统计出的D-二聚体水平, 忽视了原发病、入院时间、患者活动量甚至饮食等可能因素的影响.

评论

背景资料

脓毒症病死率较高, 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)对脓毒症严重程度评价虽然意义很大但较为繁琐, 本文分析D-二聚体水平是否可以用来评价患者病情严重程度和预后, 并对治疗效果的评价是否存在作用.

研发前沿

脓毒症患者均存在不同程度的凝血功能障碍, D-二聚体是很好的反应凝血功能的指标, 通过不同微生物感染类型、不同严重程度、不同结局的脓毒症患者血液中D-二聚体水平去评价患者严重程度及预后.

相关报道

国内外已对脓毒症患者存在不同程度的凝血功能障碍进行了探讨, 如张艳、Dellinger等主要研究了D-二聚体联合降钙素原检测对脓毒症患者危险分层及预后判断的价值.

创新盘点

脓毒症凝血功能障碍很多学者在研究, 但大都集中报道不同微生物导致的D-二聚体水平变化, 对是否可以作为一个评价指标鲜有报道.

名词解释

APACHEⅡ评分: 通过对患者多项生理学参数异常程度进行量化, 进而得出分值, 分值与病死率之间存在明显的正相关关系, 即分值越高, 病死率也越高, APACHE是一种较好的疾病严重度分类系统.

同行评议者

刘杰民, 主任医师, 贵州省人民医院消化内镜科; 孟忠吉, 教授, 湖北医药学院附属太和医院感染科; 胥萍, 主任技师, 苏州市第五人民医院检验科

同行评价

本研究主要回顾性统计不同微生物感染类型、不同严重程度、不同结局的脓毒症患者血液中D-二聚体水平, 结果发现不同感染类型脓毒症患者血液D-二聚体的水平不同. D-二聚体水平可以用来评价患者病情严重程度和预后, 并对治疗效果的评价也可能存在作用. 本文对指导临床具有一定的价值.

备注

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 河南省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:闫晋利 电编:李瑞芳

参考文献

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