益生菌对白血病化疗后继发腹泻患者的影响

摘要

目的

研究益生菌辅助应用对急性淋巴细胞白血病化疗后继发腹泻患者肠黏膜屏障功能及炎性细胞因子水平的影响.

方法

选择2015-01/2016-12在台州市立医院治疗的化疗相关性腹泻患者90例. 随机分为对照组(n = 45)和观察组(n = 45), 对照组患者在常规对症支持治疗的基础上加用蒙脱石散, 观察组患者在对照组的基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊. 比较两组患者的临床疗效、肠黏膜屏障功能、炎性细胞因子水平及肠道菌群等.

结果

观察组患者显效25例(55.56%), 有效17例(37.78%), 总有效率为93.33%, 对照组总有效率为75.56%(P<0.05). 治疗前两组患者的肠黏膜屏障功能指标水平相近(P>0.05), 治疗后两组患者的二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)、D-乳酸和内皮素(endothelin, ET)水平均明显下降, 观察组患者的DAO、D-乳酸和ET水平低于对照组(P<0.05). 治疗前两组患者的炎性细胞因子水平相近(P>0.05), 治疗后两组患者的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、降钙素原(procalcitonin, PCT)和白介素(interleukin, IL)-6水平均明显下降, 观察组患者的TNF-α、PCT和IL-6水平低于对照组(P<0.05). 对照组治疗后的肠道菌群数值较治疗前明显降低, 观察组治疗后双歧杆菌、乳杆菌较治疗前明显增多, 观察组治疗后肠道菌群数值明显高于对照组(P<0.05), 观察组肠杆菌、肠球菌、大肠埃希菌数值治疗前后相近(P>0.05).

结论

双歧杆菌辅助应用可以明显提高急性淋巴细胞白血病患者化疗相关性腹泻的临床疗效, 降低炎性细胞因子水平, 改善肠黏膜屏障功能, 调节肠道菌群平衡紊乱, 重建肠道生态平衡, 值得在临床推广.

关键词: 双歧杆菌; 急性淋巴细胞白血病; 化疗相关性腹泻; 肠黏膜屏障功能

核心提要: 双歧杆菌辅助应用可以明显提高急性淋巴细胞白血病患者化疗相关性腹泻的临床疗效, 降低炎性细胞因子水平, 改善肠黏膜屏障功能, 调节肠道菌群平衡紊乱, 重建肠道生态平衡, 值得在临床推广.

Effect of probiotics on diarrhea secondary to chemotherapy for leukemia

Xue-Feng Zhou, Ying He, Shi-Jian Wang, Jin-Ming Wang, Wei-Yong Hong

Xue-Feng Zhou, Shi-Jian Wang, Jin-Ming Wang, Wei-Yong Hong, Taizhou Municipal Hospital, Taizhou 318000, Zhejiang Province, China

Ying He, Department of Hematology, First People's Hospital, Yinchuan 750001, Ningxia Hui Autonomous Region, China

Correspondence to: Xue-Feng Zhou, Chief Pharmacist, Taizhou Municipal Hospital, 381 Zhongshan East Road, Jiaojiang District, Taizhou 3180000, Zhejiang Province, China. gyutrbj@163.com

Received: November 3, 2017
Revised: November 18, 2017
Accepted: November 26, 2017
Published online: December 28, 2017

Abstract

AIM

To evaluate the effect of probiotics on intestinal mucosal barrier function and inflammatory cytokine levels in patients with diarrhea secondary to chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia.

METHODS

Ninety patients with chemotherapy-associated diarrhea treated at Taizhou Municipal Hospital from January 2015 to December 2016 were randomly divided into a control group (n = 45) and an observation group (n = 45). Both groups were given montmorillonite powder-based conventional symptomatic treatment, and the observation group was additionally given Bifidobacterium triple viable capsules. Clinical efficacy, intestinal mucosal barrier function, inflammatory cytokine levels, and intestinal flora were compared between the two groups.

RESULTS

In the observation group, 25 (55.56%) cases showed marked improvement and 17 (37.78%) cases showed improvement, with a total effective rate of 93.33%, which was significantly higher than that in the control group (75.56%; P < 0.05). Before treatment, intestinal mucosal barrier function indexes were similar between the two groups (P > 0.05); after treatment, diamine oxidase, D-lactic acid, and endothelin were significantly decreased in both groups, and the decrease was significantly more remarkable in the observation group (P < 0.05). Before treatment, inflammatory cytokines in the two groups were similar (P > 0.05); after treatment, tumor necrosis factor-α, procalcitonin, and interleukin-6 were significantly decreased in both groups, and the decrease was significantly more remarkable in the observation group (P < 0.05). The number of intestinal microbes after treatment was significantly lower than that before treatment in the control group. In the observation group, Bifidobacterium and Lactobacillus were significantly increased after treatment, and the number of intestinal microbes was significantly higher than that of the control group (P < 0.05). Enterobacteriaceae, Enterococcus, and Escherichia coli showed no significant changes between before and after treatment in the observation group (P > 0.05).

CONCLUSION

Auxiliary application of probiotics can significantly improve the therapeutic efficacy for chemotherapy-induced diarrhea in acute lymphoblastic leukemia patients, reduce the levels of inflammatory cytokines, improve intestinal mucosal barrier function, regulate the balance of intestinal flora disturbance, and reconstruct intestinal ecological balance.

Key Words: Bifidobacterium; Acute lymphoblastic leukemia; Chemotherapy-associated diarrhea; Intestinal mucosal barrier function

0 引言

化疗相关性腹泻是白血病化疗后的常见并发症, 目前尚无特效治疗手段, 多采用硫糖铝、蒙石散、洛哌丁胺等药物进行治疗, 但疗效不甚理想[1]. 化疗会损伤患者的胃肠道黏膜, 造成肠黏膜屏障功能障碍, 肠道菌群失调, 进而出现腹泻症状[2]. 因此化疗相关性腹泻的治疗应该注意保护肠黏膜屏障功能, 纠正肠道菌群失调. 微生态制剂治疗化疗相关性腹泻的疗效较为显著, 马艳梅等[3]研究结果显示, 双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合地衣芽孢杆菌可以明显提高胃癌患者化疗相关性腹泻的KPS评分, 改善腹泻分级, 疗效显著. 本文研究益生菌辅助应用对急性淋巴细胞白血病患者化疗相关性腹泻的影响, 现报告如下.

1 材料和方法

1.1 材料

选择2015-01/2016-12在台州市立医院治疗的化疗相关性腹泻患者90例. 纳入标准: (1)患者均符合《诊断学》中急性淋巴细胞白血病的诊断标准[4]; (2)患者化疗前未出现腹泻; (3)患者化疗前2 wk内未应用微生态制剂; (4)患者家属知情同意且经医院伦理委员会批准. 排除标准: (1)饮食不洁、病毒性感染等造成的腹泻; (2)合并其他严重化疗不良反应的患者; (3)合并严重胃肠道疾病史的患者; (4)合并严重心、肾、肝等疾病的患者. 随机分为对照组(n = 45)和观察组(n = 45), 对照组男性患者24例, 女性患者21例, 平均年龄9.26岁±1.84岁, KPS平均评分为66.38分±7.51分, 腹泻分级: Ⅱ级14例, Ⅲ级22例, Ⅳ级9例; 观察组男性患者23例, 女性患者22例, 平均年龄9.17岁±1.92岁, KPS平均评分为66.45分±7.42分, 腹泻分级: Ⅱ级13例, Ⅲ级24例, Ⅳ级8例. 两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05).

1.2 方法

1.2.1 治疗: 对照组患者给予常规对症支持治疗, 包括静脉补液、静脉营养支持等, 口服蒙脱石散[规格: 3 g; 批准文号: 国药准字H20000690; 生产企业: 博福-益普生(天津)制药有限公司], 儿童每日2袋, 分3次服用, 成人每日3次, 每次1袋. 观察组患者在对照组的基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊, 双歧杆菌三联活菌胶囊(规格: 210 mg; 批准文号: 国药准字S19993065; 生产企业: 晋城海斯制药有限公司)口服, 儿童每次1粒, 成人每次3粒, 每日2次.

1.2.2 观察指标: (1)疗效评价分为显效、有效和无效, 总有效 = 显效+有效[4]; (2)二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)、D-乳酸和内皮素(endothelin, ET)分别采用分光光度法、改良酶学分光光度法和偶氮基质显色法进行检测; (3)肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)和白介素(interleukin, IL)-6采用酶联免疫吸附法, 降钙素原(procalcitonin, PCT)采用化学发光法进行检测; (4)收集患者的新鲜大便标本, 查看是否为继发肠道细菌感染. 化疗前后, 进行肠道菌群培养与检查, 厌氧菌置于GasPak厌氧培养, 需氧菌置于37 ℃培养箱培养, 计算每克粪便菌量的log₁₀n.

统计学处理 采用SPSS21.0进行统计学分析, 计量资料用mean±SD表示, 用t检验, 计数资料用率表示, 用χ²检验, P<0.05表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

观察组患者显效25例(55.56%), 有效17例(37.78%), 总有效率:对照组总有效率为(93.33% vs 75.56%, P<0.05, 表1).

表1 两组患者的临床疗效比较 [n = 45, n (%)].

分组	显效	有效	无效	总有效
对照组	20 (44.44)	14 (31.11)	11 (24.44)	34 (75.56)
观察组	25 (55.56)	17 (37.78)	3 (6.67)	42 (93.33)
χ2值				5.414
P值				0.020

2.2 两组患者的肠黏膜屏障功能指标比较

治疗前两组患者的肠黏膜屏障功能指标水平相近(P>0.05), 治疗后两组患者的DAO、D-乳酸和ET水平均明显下降, 观察组患者的DAO、D-乳酸和ET水平低于对照组(P<0.05, 表2).

表2 两组患者的肠黏膜屏障功能指标比较 (mean±SD).

分组	时间	DAO(U/mL)	D-乳酸(mg/L)	ET(EU/mL)
对照组	治疗前	5.83±1.04	16.85±3.26	0.48±0.12
	治疗后	4.62±0.85c	12.48±2.17c	0.35±0.08c
观察组	治疗前	5.86±1.02	16.82±3.27	0.49±0.11
	治疗后	3.57±0.53ac	9.16±1.73ac	0.24±0.05ac

^aP<0.05 vs 对照组治疗后;

^cP<0.05 vs 治疗前. DAO: 二胺氧化酶; ET: 内皮素.

2.3 两组患者的炎性细胞因子水平比较

治疗前两组患者的炎性细胞因子水平相近(P>0.05), 治疗后两组患者的TNF-α、PCT和IL-6水平均明显下降, 观察组患者的TNF-α、PCT和IL-6水平低于对照组(P<0.05, 表3).

表3 两组患者的炎性细胞因子水平比较 (mean±SD).

分组	时间	TNF-α(pg/mL)	PCT(µg/L)	IL-6(µg/L)
对照组	治疗前	204.71±37.25	10.26±2.73	51.39±4.15
	治疗后	171.95±32.47c	7.51±1.58c	40.52±3.07c
观察组	治疗前	202.86±38.61	10.23±2.74	51.35±4.13
	治疗后	134.29±27.53ac	5.09±0.81ac	28.74±2.51ac

^aP<0.05 vs 对照组治疗后;

^cP<0.05 vs 治疗前. TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; PCT: 降钙素原; IL-6: 白介素.

2.4 两组患者的肠道菌群数值比较

观察组治疗后双歧杆菌、乳杆菌较治疗前明显增多, 对照组治疗后的肠道菌群数值较治疗前明显降低, 观察组治疗后肠道菌群数值明显高于对照组(P<0.05), 观察组肠杆菌、肠球菌、大肠埃希菌数值治疗前后相近(P>0.05, 表4).

表4 两组患者的肠道菌群数值比较 (log₁₀n/g, mean±SD).

分组	时间	双歧杆菌	乳酸杆菌	肠杆菌	肠球菌	大肠埃希菌
对照组	治疗前	6.17±0.63	5.28±0.62	4.18±0.53	4.31±0.67	5.65±0.42
	治疗后	5.21±0.56c	4.31±0.49c	3.02±0.41c	3.07±0.38c	4.38±0.24c
观察组	治疗前	6.14±0.65	5.26±0.61	4.15±0.56	4.28±0.64	5.62±0.41
	治疗后	8.29±0.74ac	7.52±0.81ac	4.06±0.52ac	4.11±0.59ac	5.39±0.37ac

^aP<0.05 vs 对照组治疗后;

^cP<0.05 vs 治疗前.

3 讨论

化疗相关性腹泻是白血病患者化疗常见的消化道综合征, 患者主要表现为大便性状改变和大便次数增多, 治疗目的主要为控制患者腹泻症状, 加速肠黏膜修复, 预防继发性感染. 严重的化疗相关性腹泻不仅会给患者带来严重的心理压力和身体痛苦, 降低患者的生活质量, 还会造成化疗剂量减少或化疗中断, 甚至危及生命[5,6].

本文研究结果显示, 观察组患者的总有效率为93.33%, 对照组总有效率为75.56%(P<0.05). 化疗会损伤白血病患者的胃肠道黏膜, 引起肠黏膜萎缩和肠上皮脱落, 影响上皮细胞和绒毛的重吸收作用, 导致肠黏膜的通透性上升, 粪便体积和重量的增加, 进而出现腹泻症状[7]. 双歧杆菌三联活菌胶囊可以改善肠道内菌群失调, 恢复肠黏膜正常的状态和功能; 促进营养物质的消化、吸收及利用, 参与VitK、烟酸等维生素的合成; 降低肠道pH值, 促进ET及肠道细菌的排泄, 保护肠黏膜[8]. 治疗后观察组患者的DAO、D-乳酸和ET水平低于对照组(P<0.05), TNF-α、PCT和IL-6水平低于对照组(P<0.05). 化疗会影响患者的体液免疫和细胞免疫, 加重氧化应激反应, 刺激肠黏膜免疫炎性细胞因子过度表达. TNF-α是体内主要的炎症因子, PCT是诊断和监测细菌炎性疾病感染的重要指标, IL-6是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子[9]. 肠黏膜的屏障功能障碍多采用间接方法测定, DAO是肠黏膜绒毛细胞胞浆中高活性细胞内酶, ET主要由革兰氏阴性细菌细胞壁分泌, D-乳酸是胃肠道细菌的代谢产物, 当肠黏膜功能受损时, 肠道黏膜通透性上升, ET、DAO、D-乳酸进入血循环, 其水平上升[10]. 双歧杆菌三联活菌胶囊可以改善肠黏膜表面的微生物群或酶的平衡, 促进肠黏膜上皮细胞分化成熟, 激活肠道局部免疫细胞, 纠正致炎症因子的合成与释放, 调节炎性细胞因子水平[11]. 双歧杆菌三联活菌胶囊还能在肠黏膜表面形成屏障结构, 增强肠黏膜对细菌和病毒的防御力和抗感染力, 改善肠黏膜屏障功能[12].

对照组治疗后的肠道菌群数值较治疗前明显降低, 观察组治疗后双歧杆菌、乳杆菌较治疗前明显增多, 观察组治疗后肠道菌群数值明显高于对照组(P<0.05). 肠道是人体主要的微生物储存场所和最大的免疫器官, 肠道菌群以双歧杆菌和乳酸杆菌等专性厌氧菌为主, 其次是大肠杆菌和链球菌等兼性厌氧菌[13]. 维持肠道菌群平衡不仅有利于免疫系统的正常运行, 拮抗病原微生物的定植和感染, 还能促进肠蠕动, 加速细菌毒素等有害物质的排出. 微生态调节剂能够通过外源性补充大量益生菌, 保持微生态平衡, 有利于正常菌群的生长繁殖, 竞争性抑制致病菌的过度生长及定植[14]. 双歧杆菌三联活菌胶囊由双歧杆菌、乳杆菌和粪链球菌组成, 可以黏附、聚集并定植于肠黏膜上, 直接补充益生菌, 有利于肠道正常菌群的恢复, 还能竞争拮抗致病菌入侵并阻止其在肠壁上黏附, 调节肠道菌群平衡紊乱, 从而恢复肠道菌群数量与分布的平衡[15,16].

总之, 双歧杆菌辅助应用可以明显提高急性淋巴细胞白血病患者化疗相关性腹泻的临床疗效, 降低炎性细胞因子水平, 改善肠黏膜屏障功能, 调节肠道菌群平衡紊乱, 重建肠道生态平衡, 值得在临床推广.

文章亮点

实验背景

化疗相关性腹泻是白血病化疗后的常见并发症, 目前尚无特效治疗手段, 本文旨在为白血病化疗后继发腹泻患者提供新的治疗方案.

实验动机

本文研究益生菌辅助应用对急性淋巴细胞白血病化疗后继发腹泻患者肠黏膜屏障功能及炎性细胞因子水平的影响, 为白血病化疗后继发腹泻患者提供治疗依据.

实验目标

本文研究益生菌辅助应用对急性淋巴细胞白血病化疗后继发腹泻患者肠黏膜屏障功能及炎性细胞因子水平的影响, 发现双歧杆菌可以提高患者的临床疗效, 降低炎性细胞因子水平, 改善肠黏膜屏障功能, 调节肠道菌群平衡紊乱, 重建肠道生态平衡.

实验方法

方案按前瞻、随机、开放、阳性药对照、单中心临床研究方法设计.

实验结果

本文达到了实验目标, 观察组患者的总有效率为93.33%, 二胺氧化酶、D-乳酸和内皮素等肠黏膜屏障功能指标明显降低, 肿瘤坏死因子-α、降钙素原和白介素-6等炎性细胞因子水平明显降低, 双歧杆菌和乳杆菌菌群数值明显增高, 表明双歧杆菌确实可以提高化疗相关性腹泻患者的疗效.

实验结论

双歧杆菌辅助应用可以明显提高急性淋巴细胞白血病患者化疗相关性腹泻的临床疗效, 降低炎性细胞因子水平, 改善肠黏膜屏障功能, 调节肠道菌群平衡紊乱, 重建肠道生态平衡, 值得在临床推广.

展望前景

本文研究样本数较少, 在今后的研究中拟增大样本量, 而且会对不同的益生菌进行比较, 找出更佳的治疗方案.

备注

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:马亚娟 电编:杜冉冉

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