四种常见肿瘤标记物联合检测在肝胆系统良恶性疾病中的临床价值

摘要

目的

探讨四种常见肿瘤标记物在肝胆系统良恶性疾病中的临床价值.

方法

选取2015-02/2017-02在上饶市广丰区皮肤病性病防治所诊治的270例肝胆系统良恶性疾病(肝内胆管结石、肝脓肿、胆总管结石、胆囊炎、原发性肝细胞性肝癌、肝胆管细胞癌等)患者作为研究对象. 应用酶联免疫法检测所有患者入院时甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、糖链抗原19-9(carbohydrate antigen, CA19-9)和癌抗原125(cancer antigen 125, CA125)的水平, 并分析其在疾病中的诊断及疗效监测价值.

结果

健康正常对照组与肝胆良性疾病组各肿瘤标志物差异无统计学意义(P>0.05); 肝胆恶性疾病组各肿瘤标志物均明显高于肝脏良性疾病组, 且差异具有统计学意义(P<0.05). 在肝脏恶性疾病中: AFP的单项检测的灵敏度、特异度及正确率均居首位; 与单项检测比较, 联合检测的灵敏度明显升高(P<0.05), 但特异度及正确率相对降低(P>0.05). 在胆道恶性疾病中, CA19-9单项检测的灵敏度、特异度及正确率均居首位; 与单项检测比较, 联合检测的灵敏度明显升高(P<0.05), 但特异度及正确率相对降低(P>0.05). 与治疗前比较, 治疗后肝胆恶性疾病患者的AFP、CEA、CA19-9及CA125明显下降, 且差异具有统计学意义(P<0.05).

结论

与单项检测比较, 肿瘤标记物联合检测可明显提高肝胆系统良恶性疾病的诊断及疗效监测价值.

关键词: 肝胆系统良恶性疾病; 肿瘤标记物; 诊断; 疗效监测

核心提要: 本文通过收集大量肝胆系统良恶性疾病患者的四种肿瘤标志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、糖抗原19-9及癌抗原125)检测结果, 分析单项检测和联合检测在灵敏度、特异度及正确率上的区别, 为四种肿瘤标志物在肝胆系统良恶性疾病诊断提供更多的理论依据.

Clinical value of combined detection of four common tumor markers in benign and malignant hepatobiliary system diseases

Chang-Fu Zhou, Jin-Xing Ji

Chang-Fu Zhou, Jin-Xing Ji, Department of Gastroenterology, Guangfeng District Skin and Sexually Disease Prevention and Treatment Station, Shangrao 334600, Jiangxi Province, China.

Correspondence to: Chang-Fu Zhou, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, Guangfeng District Skin And Sexually Disease Prevention and Treatment Station, 286 Fengxi Road, Yongfeng Street, Guangfeng District, Shangrao 334600, Jiangxi Province, China. applele007@163.com

Received: October 25, 2017
Revised: November 15, 2017
Accepted: November 18, 2017
Published online: December 18, 2017

Abstract

AIM

To assess the clinical value of combined detection of four common tumor markers in benign and malignant hepatobiliary system diseases.

METHODS

Two hundred and seventy patients with benign and malignant hepatobiliary system diseases (hepatolithiasis, liver abscess, choledocholithiasis, cholecystitis, primary hepatocellular carcinoma, and cholangiocarcinoma) treated at our hospital from February 2015 to February 2017 were included. The levels of α-fetoprotein (AFP), carcino-embryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen19-9 (CA19-9), and cancer antigen 125 (CA125) were detected in all patients by enzyme linked immunosorbent assay, and their value in disease diagnosis and curative effect monitoring was assessed.

RESULTS

There was no significant difference in serum levels of tumor markers between the normal control group and the benign liver disease group (P > 0.05). The levels of tumor markers in the malignant hepatobiliary disease group were significantly higher than those in the benign liver disease group (P < 0.05). In malignant liver diseases, the sensitivity, specificity, and accuracy of AFP were the highest among all single detections; compared with single detection, the sensitivity of combined detection was increased significantly (P < 0.05), but the specificity and accuracy were decreased (P > 0.05). In malignant biliary diseases, the sensitivity, specificity, and accuracy of CA19-9 were the highest among all single detections; compared with single detection, the sensitivity of combined detection was increased significantly (P < 0.05), but the specificity and accuracy were decreased (P > 0.05). Compared with the values before treatment, the levels of AFP, CEA, CA19-9, and CA125 in patients with malignant hepatobiliary diseases significantly decreased after treatment (P < 0.05).

CONCLUSION

Compared with single detection, the combined detection of tumor markers can significantly improve the value of diagnosis and curative effect monitoring in benign and malignant diseases of the hepatobiliary system.

Key Words: Benign and malignant hepatobiliary system diseases; Tumor markers; Diagnosis; Efficacy monitoring

0 引言

肝胆系统是消化系统重要的组成部分, 在人体新陈代谢上占有重要的位置, 一旦出现问题, 将给患者的身体和生活带来沉重的负担. 近年, 有数据显示, 我国肝胆系统良恶性疾病发生率明显上升, 以恶性疾病更为明显, 在所有恶性疾病中排名靠前, 引起重视[1]. 其诊断方法也随之进步, 尽管如此, 血清肿瘤标记物检测仍然是肝胆系统疾病的诊断及疗效监测的重要方法[2]. 肝胆系统常见的肿瘤标记物包括甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)和癌抗原125(cancer antigen 125, CA125)等. 研究[3,4]表明, 单项标记物检测在肝胆系统疾病的检测上存在偏倚, 其特异性和敏感性相对较低, 在疾病的诊断上存在一定的局限性. 为了提高肝胆系统诊断效率, 为患者提供更好的治疗方案, 本研究通过对2015-02/2017-02在上饶市广丰区皮肤病性病防治所诊治的270例肝胆系统良恶性疾病患者进行AFP、CEA、CA19-9及CA125 4种肿瘤标记物的联合检测, 探讨其在肝胆系统良恶性疾病中的临床诊疗价值.

1 材料和方法

1.1 材料

选取2015-02/2017-02在上饶市广丰区皮肤病性病防治所诊治的270例肝胆系统良恶性疾病(肝内胆管结石、肝脓肿、胆总管结石、胆囊炎、原发性肝细胞性肝癌、肝胆管细胞癌等)患者作为研究对象, 其中肝脏良性疾病组112例: 肝内胆管结石68例, 肝脓肿44例, 其中男性78例, 女性34例, 平均年龄46.23岁±7.89岁; 肝脏恶性疾病组75例: 原发性肝细胞性肝癌48例、肝内胆管细胞癌27例, 其中男性43例, 女性32例, 平均年龄45.72岁±6.27岁; 胆道良性疾病组67例: 胆总管结石38例, 胆囊炎29例, 其中男性42例, 女性25例, 平均年龄48.27岁±7.04岁; 胆道恶性疾病组16例: 肝外胆管细胞癌16例, 其中男性10例, 女性6例, 平均年龄44.56岁±6.82岁. 所有病例均经临床症状、实验室检查、影像学检查或病理检查确诊. 此外, 还选取了40名健康自愿者作为健康正常对照组. 所有恶性肿瘤患者首诊为本院, 且均在本院进行手术治疗, 无外院治疗史, 本文的"治疗后"指代"手术治疗后".

1.2 方法

1.2.1 标本收集及检测: 所有患者所抽取血液均为空腹状态5 mL, 置于含EDTA抗凝剂的真空管, 自然静置20 min, 5000 rpm离心5 min分离血清, 取血清进行检测, 忌过分震荡, 避免溶血, 剔除严重脂血、黄疸标本, 标本须保留1 wk. 应用酶联免疫法(ELISA)检测AFP、CEA、CA19-9和CA125. 所有试剂盒(购于上海酶联生物科技有限公司)在产品保质期内使用, 具体实验操作和结果报告严格按说明书执行, 实验过程及结果严格遵循质控原则.

具体操作步骤: (1)解冻: 将试剂盒及检测样本从冷藏环境取出后常温静置30 min后方可进行以下实验; (2)加样: 设置阳性、阴性对照各2孔, 并设空白对照1孔, 向每孔微量酶标包被板加入待检样本50 μL并混匀; (3)温育: 用封板膜封板后置38 ℃温育30 min; (4)洗涤: 撕掉封板膜并弃去液体, 甩干, 后向每孔中加入适量洗涤液, 静置30 s后, 弃液, 重复5次, 拍板; (5)加酶: 每孔加入酶标试剂50 μL, 空白孔除外; (6)再次温育, 同步骤(3); (7)再次洗涤, 同步骤(4); (8)显色: 每孔先加入显色剂A 50 μL, 再加入显色剂B 50 μL, 震荡混匀, 37 ℃避光显色15 min; (9)终止: 每孔加终止液50 μL以终止反应; (10)测定: 以空白对照组调零, 选择450 nm波长依序测量各孔的吸光度(OD值), 此步骤须在加终止液后15 min内进行.

在本研究中, 酶联免疫吸附法的低值、中值和高值的批内和批间变异系数分别为6.5%、5.6%、5.3%, 5.8%、5.3%、4.9%.

1.2.2 观察指标: 所有患者入院时及治疗后均做了血清AFP、CEA、CA19-9和CA125的检测.

1.2.3 评判方法: AFP参考值: 0-25 ng/mL; CEA参考值: 0-5 ng/mL; CA19-9参考值: 0-37 U/mL; 和CA125参考值: 0-35 U/mL; 单项检测时结果大于参考值最大值即判断为阳性, 在参考值范围内则为阴性; 联合检测时, 任一一项检测结果大于参考值最大值即判断为阳性, 所有结果在参考值范围内则为阴性. 灵敏度 = 真阳性人数/(真阳性人数+假阴性人数)×100%; 特异度 = 真阴性人数/(真阴性人数+假阳性人数)×100%; 正确率 = 正确判断为阳性人数/真阳性人数×100%.

统计学处理 本研究中所有数据均采用SPSS19.00统计学软件进行分析, 肿瘤标志物浓度为计量资料, 用mean±SD表示, 采用t检验进行比较; 肿瘤标志物对疾病诊断的灵敏度、特异度及正确率为计数资料, 用率(%)表示, 采用χ²检验进行比较; 采用秩和检验分析肿瘤标志物与临床特征之间的关系; 以P<0.05表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 肿瘤标志物在肝胆良恶性疾病诊断中的比较分析

健康正常对照组与肝胆良性疾病组各肿瘤标志物差异无统计学意义(P>0.05); 肝胆恶性疾病组各肿瘤标志物均明显高于肝胆良性疾病组, 且差异具有统计学意义(P<0.05, 表1).

表1 肿瘤标志物在肝胆良恶性疾病诊断中的比较分析 (mean±SD).

分组	n	AFP(ng/mL)	CEA(ng/mL)	CA19-9(U/mL)	CA125(U/mL)
健康正常对照组	40	8.17±2.85	2.42±0.35	9.44±2.79	9.08±1.79
肝脏良性疾病组	112	10.63±4.261	2.62±0.691	11.26±3.841	9.27±2.051
肝脏恶性疾病组	75	358.03±103.172	68.95±15.292	82.62±17.942	73.73±14.582
胆道良性疾病组	67	7.93±2.163	2.05±0.743	10.52±2.533	9.42±2.063
胆道恶性疾病组	16	118.67±33.864	52.88±8.844	302.58±45.024	81.18±15.874

¹肝脏良性组与健康组比较: AFP: t = 1.96, P = 0.23; CEA: t = 2.08, P = 0.27; CA19-9: t = 1.99, P = 0.24; CA125: t = 0.72, P = 0.69;

²肝脏良性组与恶性组比较: AFP: t = 43.65, P = 0.00; CEA: t = 45.90, P = 0.00; CA19-9: t = 40.77, P = 0.00; CA125: t = 46.17, P = 0.00;

³胆道良性组与健康组比较: AFP: t = 0.78, P = 0.48; CEA: t = 0.88, P = 0.45; CA19-9: t = 1.77, P = 0.09; CA125: t = 0.71, P = 0.55;

⁴胆道良性组与恶性组比较: AFP: t = 26.03, P = 0.00; CEA: t = 44.81, P = 0.00; CA19-9: t = 50.01, P = 0.00; CA125: t = 33.76, P = 0.00; AFP: 甲胎蛋白; CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖链抗原19-9; CA125: 糖链抗原125.

2.2 肿瘤标志物在肝胆恶性疾病诊断中的诊断价值

在肝脏恶性疾病中: AFP的单项检测的灵敏度、特异度及正确率均居首位; 与单项检测比较, 联合检测的灵敏度明显升高(P<0.05), 但特异度及正确率相对降低(P>0.05). 在胆道恶性疾病中, CA19-9单项检测的灵敏度、特异度及正确率均居首位; 与单项检测比较, 联合检测的灵敏度明显升高(P<0.05), 但特异度及正确率相对降低(P>0.05, 表2).

表2 肿瘤标志物在肝胆恶性疾病诊断中的诊断价值.

指标	肝脏恶性疾病诊断			胆道恶性疾病诊断
	灵敏度(%)	特异度(%)	正确率(%)	灵敏度(%)	特异度(%)	正确率(%)
AFP	55.36	89.15	83.45	37.37	43.83	32.48
CEA	19.53	75.30	73.47	28.74	66.05	56.39
CA19-9	13.57	66.84	58.86	84.76	70.05	65.59
CA125	48.25	83.05	79.42	46.34	60.37	57.54
AFP+CEA	63.291	72.181	73.211	53.621	40.051	57.741
AFP+CEA+CA19-9	78.342	65.722	57.692	88.772	39.182	76.262
AFP+CEA+CA19-9+CA125	90.273	65.033	56.773	90.443	38.633	84.043

¹肝脏恶性疾病诊断: 与AFP单项检测比较, 灵敏度: AFP+CEA: χ² = 7.27, P = 0.02, AFP+CEA+CA19-9: χ² = 11.05, P = 0.014, AFP+CEA+CA19-9+CA125: χ² = 21.05, P = 0.002; 特异度及正确率: AFP+CEA: χ² = 1.56/1.82, P = 0.58/0.49, AFP+CEA+CA19-9: χ² = 1.05/1.26, P = 0.64/0.66, AFP+CEA+CA19-9+CA125: χ² = 0.87/0.92, P = 0.72/0.70;

²胆道恶性疾病诊断: 与AFP单项检测比较, 灵敏度: AFP+CEA: χ² = 6.88, P = 0.03, AFP+CEA+CA19-9: χ² = 10.82, P = 0.01, AFP+CEA+CA19-9+CA125: χ² = 18.37, P = 0.001;

³特异度及正确率: AFP+CEA: χ² = 2.48/2.35, P = 0.36/0.32, AFP+CEA+CA19-9: χ² = 2.05/1.89, P = 0.42/0.39, AFP+CEA+CA19-9+CA125: χ² = 1.22/1.27, P = 0.58/0.51; AFP: 甲胎蛋白; CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖链抗原19-9; CA125: 糖链抗原125.

2.3 肿瘤标志物在肝胆恶性疾病疗效监测中的结果分析

与治疗前比较, 治疗后肝胆恶性疾病患者的AFP、CEA、CA19-9及CA125明显下降, 且差异具有统计学意义(P<0.05, 表3).

表3 肿瘤标志物在肝胆恶性疾病疗效监测中的结果分析 (mean±SD).

指标	肝脏恶性疾病 (n = 75)		胆道恶性疾病 (n = 16)
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
AFP(ng/mL)	358.03±103.17	157.37±34.161	126.37±34.38	73.93±7.832
CEA(ng/mL)	68.95±15.29	36.37±5.841	53.27±9.04	34.04±5.722
CA19-9(U/mL)	82.62±17.94	42.83±7.631	306.36±46.83	142.37±38.532
CA125(U/mL)	73.73±14.58	61.03±10.631	81.47±16.05	36.38±7.722

¹肝脏恶性疾病: 与治疗前比较, AFP: t = 17.24, P = 0.00; CEA: t = 18.19, P = 0.00; CA19-9: t = 19.83, P = 0.00; CA125: t = 7.24, P = 0.00;

²胆道恶性疾病: 与治疗前比较, AFP: t = 10.29, P = 0.00; CEA: t = 11.38, P = 0.00; CA19-9: t = 17.02, P = 0.00; CA125: t = 17.17, P = 0.00. AFP: 甲胎蛋白; CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖链抗原19-9; CA125: 糖链抗原125.

3 讨论

肿瘤标记物是因其特征性存在于恶性肿瘤细胞而命名, 不同器官, 其代表性肿瘤标记物也不尽相同. 肝胆系统的肿瘤标志物包括AFP、CEA、CA125及CA19-9等, 他们不仅可在肝胆恶性疾病中异常升高, 在某些良性疾病中亦可升高, 但两者差异相差甚大[5,6]. 不同肿瘤标记物, 其指示的肿瘤也不尽相同. AFP是诊断及监测肝癌预后的首选标志物, 其敏感性为60%-70%, 但对肝内胆管细胞癌敏感性相对较低[7]. CEA是一种具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白, 主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏, 近年在肝胆系统肿瘤的诊断中其应用广泛, 且具有重要的意义[8]. CA125主要见于在卵巢癌及生殖系统肿瘤中, 但近年发现原发性肝癌、肝外胆管细胞癌等其他肿瘤中也可见其高表达[9]. CA19-9属于高分子糖抗原, 其增高多有提示消化道肿瘤、胰腺癌等发生可能[10].

在本研究中, 肝胆系统良性疾病肿瘤标志物检测结果与健康自愿者的肿瘤标志物检测结果基本一致(P>0.05), 但明显低于肝胆系统恶性疾病(P<0.05), 说明4种肿瘤标志物在鉴别良恶性肝胆疾病中具有一定的意义. 另在本研究中还显示AFP和CA19-9分别在肝脏恶性疾病及胆道恶性疾病的诊断中位居首位, 提示两者分别是肝脏恶性疾病和胆道恶性疾病的特异性肿瘤标志物, 其异常增高对肝胆恶性疾病具有重要的指示意义. 而联合检测在提高其敏感性的同时未大幅度降低特异性, 提高肝胆恶性疾病的早期诊断率具有重要的意义. 这与郑海伦等[11]和肖晶晶等[12]学者的研究结果及观念基本一致. 此外, 本研究还发现, 与治疗前比较, 肿瘤标志物(AFP、CEA、CA19-9及CA125)在肝胆恶性疾病治疗后明显下降(P<0.05), 提示肿瘤标记物可监测肝胆恶性疾病疗效, 为有效监测患者疾病作出了一定的贡献. 这与李卓奇[4]研究结果基本一致, 说明联合检测在肿瘤的诊断及疗效监测中具有十分重要的临床价值, 有待继续探究.

总之, 本文认为四种常见肿瘤标记物联合在肝胆系统良恶性疾病的诊断及疗效监测方面具有一定临床价值, 同时要将患者有无其他病史情况加以考虑, 进一步提高检测准确率.

文章亮点

背景资料

有数据显示, 近年我国肝胆系统良恶性疾病发生率明显上升, 以恶性疾病更为明显, 在所有恶性疾病中排名靠前, 寻找一种可准确鉴别良恶性疾病的检测手段已十分迫切.

研发前沿

血清肿瘤标记物检测仍然是肝胆系统疾病的诊断及疗效监测的重要方法, 但单项标记物检测在肝胆系统疾病的检测上存在偏倚, 其特异性和敏感性相对较低, 在疾病的诊断上存在一定的局限性.

相关报道

郑海伦等和肖晶晶等学者通过对比分析糖抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、癌抗原242三组单项检测和联合检测在胆道良恶性疾病中的诊断价值, 认为联合检测在提高其敏感性的同时未大幅度降低其特异性, 对胆道恶性疾病的早期诊断十分重要.

创新盘点

本文主要有2个创新点: (1)本文选择了肝胆两个系统的良恶性疾病; (2)本文所选择的样本比较大.

应用要点

应用酶联免疫法检测肝胆系统良恶性疾病患者的甲胎蛋白、CEA、CA19-9和癌抗原125的水平.

名词解释

酶联免疫吸附实验: 将已知的抗原或抗体吸附在固相载体表面, 使酶标记的抗原抗体反应在固相表面进行的技术. 该技术可用于检测大分子抗原和特异性抗体等, 具有快速、灵敏、简便、载体易于标准化等优点.

同行评价

本文内容真实, 对临床具有一定的借鉴意义.

同行评议者

陆伦根, 主任医师, 上海交通大学附属第一人民医院消化内科; 王宏, 副主任医师, 湖南省浏阳市长沙医学院附属浏阳医院肝胆外科

备注

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 江西省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C

D级 (一般): D

E级 (差): 0

编辑:马亚娟 电编:杜冉冉

参考文献

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