修回日期: 2017-08-15
接受日期: 2017-08-23
在线出版日期: 2017-10-28
随着中药(traditional Chinese medicine, TCM)在临床的广泛应用, 有关TCM相关性肝损伤(TCM-related liver injury, TCM-LI)的报道也逐渐增多. TCM-LI的原因和机制较为复杂, 可能与TCM及其代谢物对肝脏的直接毒性或机体的特异质反应有关. TCM-LI的诊断主要依据用药史、发病时间和过程、临床表现及辅助检查, 并排除其他肝病. TCM-LI的治疗可选择还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、水飞蓟素和N-乙酰半胱氨酸等药物, 重症需进行人工肝支持治疗. TCM-LI应引起医患双方的极大重视, 并采取积极的预防及风险管理措施.
核心提要: 中药相关性肝损伤起病隐匿, 临床表现、实验室及影像学检查无特异性, 易被忽视和误诊, 临床上提高认识、合理用药、加强监测对防止误诊误治至关重要.
引文著录: 赵凤娥, 石振东. 中药相关性肝损伤的临床研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(30): 2689-2694
Revised: August 15, 2017
Accepted: August 23, 2017
Published online: October 28, 2017
With the wide application of traditional Chinese medicine (TCM), the number of reports of TCM-related liver injury (TCM-LI) is gradually increasing. The causes and mechanisms of TCM-LI are complex, and may be related to direct toxicity of TCM and its metabolites to the liver or idiosyncratic reactions of the body to TCM and its metabolites. The diagnosis of TCM-LI is mainly based on medical history, onset time, disease course, clinical manifestations, auxiliary examination, and the exclusion of other hepatopathies. Glutathione, glycyrrhizic acid preparation, polyene phosphatidyl choline, S-adenosylmethionine, ursodeoxycholic acid, silymarin, N-acetyl cysteine, and other drugs can be used as therapies, and artificial liver support therapy is required for severe cases. Attention should be paid to TCM-LI by both doctors and patients, and active measures of prevention and risk management should be taken.
- Citation: Zhao FE, Shi ZD. Advances in clinical research of traditional Chinese medicine-related liver injury. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(30): 2689-2694
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i30/2689.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i30.2689
药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(traditional Chinese medicine, TCM)、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-3]. 其中TCM是指在中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药[3]. 随着TCM在中国乃至国际的广泛应用, 许多临床疾病的疗效得以提高, 但有关TCM不良反应的报道也逐渐增多, 其中肝损伤占有较大比例, 被称之为TCM相关性肝损伤(TCM-related liver injury, TCM-LI)[4].
据统计, TCM-LI占所有DILI的21.15%-25.37%[5,6], 已成为现阶段中国DILI的重要病因之一, 在其他亚洲国家、美国亦有一定的发病率[7,8], 并引起关注. 目前临床报道的可导致肝损伤的单味TCM、中成药(包括汤剂)均有100余种[9-17], 其中前者较多见的有雷公藤、何首乌、土三七、黄药子和苍耳子等, 后者较多见的有壮骨关节丸、雷公藤多甙片、克银丸、消核片(丸)和小柴胡汤等. TCM-LI的病因、发病机制较为复杂, 多数学者[18,19]认为可能与TCM及其代谢物的直接毒性或机体的特异质反应有关, 但目前各单药的致病机制尚未完全阐明, 临床上也难以判定中成药(包括汤剂)导致肝损伤的确切成份. TCM-LI临床表现为急性或慢性肝损伤, 多为可逆性, 但严重者可进展为肝硬化, 甚至因肝衰竭致死[8,20], 这改变了既往认为的TCM"无毒无害"的陈腐观念. 临床研究[4]显示, 临床上常见的可导致肝损伤的TCM, 即包括真正意义上有毒的TCM, 也有传统观念认为"无毒"的TCM, 并且以后者居多, 易被忽视和延误诊治. 因此, 应加强对TCM-LI的正确认识及有效防治.
TCM-LI以女性多见[21-26], 起病隐匿, 潜伏期差异较大, 可短至1-2 d[25,27], 也可长达6 mo-1年[23], 47.47%-73.60%的患者发生于用药后1-4 wk[14,28]. TCM-LI临床分型与DILI相同, 亦分为急性和慢性DILI两类, 其中急性DILI最常见[3,29], 而慢性DILI容易被忽视, 病情更严重[29].
1.1.1 急性DILI: 病程<6 mo[3,30], 依据其临床表现及病理特征可分为3种类型[3,29,31-40]: (1)肝细胞损伤型: 此型在TCM-LI中最常见(占46.2%-82.4%)[27,40]. 部分患者出现乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、呕吐、上腹不适、肝区隐痛和腹胀等类似病毒性肝炎的临床表现, 亦可仅仅出现无症状的肝功能检验异常, 血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)常增至正常上限3倍以上, 或ALT/碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)≥5; 常于停药后1-2 mo恢复正常; 病理特征为轻者仅见少量肝细胞肿胀、变性; 重者肝细胞坏死, 汇管区内嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润[3,29]; (2)胆汁淤积型: 主要表现为黄疸、皮肤瘙痒及大便颜色变浅, ALP增高比ALT增高更早、更明显, ALP多增至正常上限2倍以上, 且ALT/ALP比值≤2; 病理特征为毛细胆管型胆汁淤积[29]. 此型相对容易进展为慢性DILI[3]; (3)混合型: 临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现, ALT和ALP分别增至3倍和2倍正常值上限以上, 且ALT/ALP比值介于2-5[29]. 少数TCM-LI患者还可出现发热、皮疹及外周血嗜酸性粒细胞计数增高等变态反应表现, 以及合并肾损伤等多器官损伤[14,24].
1.1.2 慢性DILI: 病程>6 mo[3], 临床上有慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、肝内胆汁淤积、胆管消失综合征和肝脏肿瘤等改变及相应的临床表现[41], 上述病变之间可能重叠. 少数患者还可出现肝窦阻塞综合征、肝小静脉闭塞病, 二者亦可呈急性, 并有黄疸、肝肿大及腹水等表现[41], 与肝窦和肝脏终末小静脉内皮损伤有关[3,19].
血清ALT水平是评价肝细胞损伤的敏感指标[29], 但也应注意某些TCM-LI患者未必出现ALT显著增高. 天冬氨酸氨基转移酶主要存在于线粒体中, 其增高反映肝细胞受损更为严重. ALP对于肝细胞损伤并不敏感, 但对于干扰胆汁流动的肝内、外因素十分敏感[29], 需排除生长发育期儿童和骨病患者的非胆源性ALP增高. 当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时, 血清γ-谷氨酰转肽酶增高, 对本病胆汁淤积型、混合型诊断的敏感性和特异性常不逊于ALP. TCM致肝细胞或胆管受损可导致血清胆红素增高[29]. 血清总胆汁酸增高、尤其是牛磺酸结合型胆汁酸对本病胆汁淤积型的诊断也具有一定的意义[26,42,43]. 另外, 血清白蛋白降低和凝血功能下降均提示肝损伤较严重[3], 但亦需同时排除肾病、营养不良及凝血系统疾病等病因. 少数患者还存在外周血嗜酸性粒细胞计数增高和血清自身抗体阳性[44,45]. 总体而言, 上述检验有助于确定本病严重程度及预后, 但对诊断缺乏特异性.
目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起肝窦阻塞综合征、肝小静脉闭塞病的重要生物标志物[3]. 近年来临床还出现多种与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物的报道, 包括与细胞凋亡及坏死相关的生物标志物、线粒体特异性生物标志物、针对细胞色素P450等药物代谢酶的循环自身抗体、反映胆汁淤积的生物标志物、反映对DILI易感性的遗传学生物标志物, 但这些标志物对DILI诊断也缺乏特异性[3], 其临床应用价值尚需广泛验证.
超声检查时急性DILI患者多无明显改变或仅有轻度肿大, 并发急性肝衰竭者可出现肝脏体积缩小[3], 其对肝硬化、肝占位性病变和肝血管病变亦具有一定诊断价值. 计算机断层扫描(computed tomography, CT)对于肝硬化、肝占位性病变的诊断价值优于超声检查. 影像学检查对肝窦阻塞综合征、肝小静脉闭塞病的诊断有重要价值, CT平扫可见肝脏肿大、腹水, CT增强扫描门静脉期可见肝脏密度不均匀, 呈斑片状, 形似地图状改变, 门静脉则显示不清[3]. 超声、CT或磁共振成像等检查对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道疾病或胰胆管恶性肿瘤有较大价值, 对仍难鉴别者可经内镜逆行胰胆管造影检查.
为明确诊断和评估病情, 下列情况应考虑进行肝活检病理组织学检查[3,29]: (1) 经临床、实验室及影像学检查仍难以确诊TCM-LI时, 尤其是仍不能完全排除自身免疫性肝炎时; (2)停用可疑药物后, 肝脏生化指标仍持续增高或出现肝功能恶化的其他征象; (3)停用可疑药物1-3 mo, 肝功能指标仍未降至峰值的50%以下; (4)怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时. TCM-LI的组织病理表现如前所述. 与西药导致的肝损伤相比, TCM-LI更易出现融合性坏死、界面炎、纤维间隔形成和汇管区淋巴细胞、浆细胞浸润, 即自身免疫反应和慢性肝炎改变更趋于严重[22,45].
目前TCM-LI的诊断仍属排他性诊断. 首先, 应结合发病过程、临床表现、特点和肝脏生化指标确定存在肝损伤; 其次, 通过影像学检查, 甚至肝穿刺活体组织检查排除其他肝病; 最后, 通过因果关系(用药史、停用可疑药物后的恢复情况及再用药反应等)评估来明确肝损伤与可疑药物的相关程度[3,29,46,47].
TCM-LI临床表现、实验室及影像学检查无特异性, 需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、代谢性/遗传性疾病(肝豆状核变性、血友病及α1-抗胰蛋白酶缺乏症)等相鉴别[3,29]. 因此, 临床上需通过细致的病史询问、体格检查、临床特征分析、生化检验、病原学检查、影像学检查乃至病理组织学检查等进行鉴别诊断.
当临床诊断TCM-LI有困难时, 可采用国际上常用的RUCAM评分系统协助鉴别诊断[2,48]: (1)药物治疗与发生肝损伤的时间关系: (a)初次治疗5-90 d, 后续治疗1-15 d者, 加2分; (b)初次治疗<5 d 或>90 d; 后续治疗>15 d者, 加1分; (c)停药≤15 d者, 加1分; (2)撤药反应: (a)停药后8 d内ALT从峰值下降≥50%者, 加3分; (b)停药30 d内ALT从峰值下降≥50%者, 加2分; (c)停药30 d后ALT从峰值下降≥50%, 记0分; (d)停药30 d后ALT从峰值下降<50%, 减2分; (3)危险因素: (a)饮酒或妊娠者, 加1分; (b)非妊娠期或无饮酒史者, 均记0分; (c)年龄≥55岁者, 加1分; (d)年龄<55岁者, 记0分; (4)伴随用药: (a)伴随用药肝毒性不明, 但发病时间符合者, 减1分; (b)已知伴随用药具有肝毒性且与发病时间符合者, 减2分; (c)有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等)者, 减3分; (5)排除其他非药物因素: 主要因素包括甲型、乙型或丙型病毒性肝炎、胆道阻塞、酒精性肝病、近期有血压急剧下降史; 其他因素有本身疾病的并发症、巨细胞病毒、EB病毒或Herpes病毒感染. (a)排除以上所有因素者, 加2分; (b)排除6个主要因素者, 加1分; (c)排除4-5个主要因素者, 记0分; (d)排除主要因素<4个者, 减2分; (e)高度可能为非药物因素者, 减3分; (6)药物肝毒性的已知情况: (a)在说明书中已注明者, 加2分; (b)曾有报道, 但未在说明书或处方时注明者, 加1分; (c)无相关报道者, 记0分; (7)再用药反应: (a)阳性(再用药后ALT增高>2倍正常值上限)者, 加2分; (b)可疑阳性(再用药后ALT增高>2倍正常值上限, 但同时合并应用其他药物)者, 加1分; (c)阴性(再用药后ALT增高<2倍正常值上限)者, 减2分. 根据评分结果将药物与肝损伤的相关性分为5级: >8分为极可能; 6-8分为很可能; 3-5分为可能; 1-2分为不太可能; ≤0分为可排除[1].
TCM-LI治疗原则首先是立即停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物, 早期清除和排泄体内药物; 其次是对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症、支持治疗[3,29,49,50]. 目前推荐TCM-LI的治疗药物与DILI相同, 包括[3,29]: (1)还原型谷胱甘肽: 为体内主要的抗氧化剂, 具有清除自由基、抑制细胞膜脂质过氧化作用, 可减轻肝损伤; (2)甘草酸制剂: 除具有抗脂质过氧化作用外, 还能降低血清转氨酶水平. 异甘草酸镁被中国食品药品监督管理总局新增为急性DILI的适应证, 可应用于ALT显著增高的肝细胞损伤型或混合型DILI患者; (3)多烯磷脂酰胆碱: 可与肝细胞膜结合, 起到修复、稳定、保护生物膜的作用; (4)S-腺苷蛋氨酸: 通过转硫基作用, 促进谷胱甘肽和半胱氨酸的生成, 从而对抗自由基导致的肝损伤; 其在体内合成牛磺酸与胆酸结合后可增加胆酸的可溶性, 对肝内胆汁淤积有一定的防治作用; (5)熊去氧胆酸: 为内源性亲水性胆汁酸, 可改善肝细胞和胆管细胞的分泌, 并有免疫调节作用, 尤其适用于胆汁淤积型DILI患者; (6)N-乙酰半胱氨酸: 能够清除多种自由基, 适用于重症患者, 并且越早应用效果越好; (7)其他: 对轻、中度肝细胞损伤型或混合型DILI患者, 炎症较重的还可试用双环醇, 炎症较轻者可试用水飞蓟素. 目前无证据显示两种以上抗炎保肝药物对本病有更好的疗效, 因此尚不推荐两种以上抗炎保肝药物联用[3]. 糖皮质激素治疗本病尚缺乏随机对照研究, 目前仅建议用于超敏反应、自身免疫征象显著或停用导致肝损伤药物后肝功能指标继续恶化的患者. 并发肝衰竭的治疗包括: 对症、支持治疗、清除毒性药物(人工肝治疗)、防治并发症, 对出现严重凝血功能障°和肝性脑病的急性或亚急性肝衰竭患者可考虑肝移植治疗[3,29].
肝脏是药物代谢的重要器官, TCM及其复方制剂多是在肝内进行氧化、还原、羟化和水解等代谢过程, 同时由于药物本身、机体反应和不规范用药等因素的影响, 因此某些TCM可引起肝损伤. 流行病学资料显示TCM-LI是一种最常见和最严重的药物不良反应, 但目前仍然被很多民众和部分医生所忽略, 而TCM-LI的临床表现及常规辅助检查又缺乏特异性, 所以临床上容易导致漏诊、误诊[51]. TCM-LI重在预防, 医患双方均应加强认识, 提高警惕性, 临床医师应慎用已知具有肝毒性的药物, 忌用肝毒性较大的药物, 患者应杜绝盲目性、长时间、超剂量及非处方用药, 做到真正合理使用TCM. 临床上儿童、老年、女性、慢病体质者、肝肾疾病患者相对更容易出现TCM-LI, 应被视为重点观察人群; 应用TCM疗程较长者需严密观察病情变化, 定期检测肝功能指标, 一旦出现TCM-LI的征象, 应及时就诊, 早发现、早诊断、早停药和早治疗. 目前TCM和TCM-LI仍有许多临床问题尚未完全阐明, 深入探讨TCM的肝毒性和TCM-LI的发生机制, 积极开展TCM-LI的临床研究(特别是大规模、多中心、前瞻性和随机对照的临床研究), 努力提高TCM-LI诊断的准确性, 逐渐完善TCM-LI预防及风险管理措施[52-55], 对于保证TCM用药安全, 减少和防止药源性疾病具有积极意义; 而正确评价TCM的肝损伤, 安全有效地应用TCM, 对进一步发扬TCM的优势同样也有重要意义.
虽然传统中药(traditional Chinese medicine, TCM)有悠久的应用历史, 但目前临床上TCM导致肝损伤的报道逐渐增多, 将其称之为中药相关性肝损伤(TCM-related liver injury, TCM-LI). 由于TCM尤其是复方制剂组分相当复杂, 很多民众和部分医生对TCM-LI的认识和警惕性严重欠缺, TCM-LI的临床表现、实验室及影像学检查缺乏特异性等原因, 容易导致TCM-LI延误诊治. 因此, 应加强对TCM-LI的充分认识和积极防治.
HepaTox和LiverTox等网络互动平台的建立和应用是近年来药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)研究领域的重大进展之一, 其提供的药物(包括TCM)肝毒性信息、专业术语、诊断量表、最新资讯以及病例报告-管理-随访互动系统, 有助于医药专业人员和公众提高对TCM-LI的认知, 并在临床实践和科研中加以运用, 充分警觉和规避TCM-LI风险.
TCM-LI的临床诊断目前仍为排他性诊断. 汪月娥、任晓非等均推荐采用国际上公认的RUCAM评分系统进行TCM-LI的因果关系评价, 对临床有一定的指导作用.
TCM-LI是目前中国DILI的重要病因之一, 但TCM中各单药的致病机制尚未完全阐明, 临床诊断也缺乏特异指标, 因此积极开展大规模、多中心、前瞻性和随机对照的临床研究将成为今后该领域的主要方向.
临床应用TCM时, 应提高对TCM-LI的认知和警惕性, 慎用具有肝毒性的TCM, 并注意加强肝功能监测.
高雅, 桂林医学院药学院; 李勇, 教授, 主任医师, 上海中医药大学附属市中医医院消化科; 马赟, 副教授, 副主任医师, 首都医科大学; 张西波, 副教授, 副主任医师, 天津市南开医院肝胆胰外科; 张永生, 副研究员, 浙江中医药大学药学院
本文对中草药相关性肝损伤的临床研究进行了系统地整理, 有一定的临床实用价值.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 辽宁省
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编辑:闫晋利 电编:杜冉冉
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