修回日期: 2016-01-13
接受日期: 2016-01-31
在线出版日期: 2016-02-28
功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是一种异质性胃肠动力紊乱性疾病, 胃肠道平滑肌舒缩障碍与之关系密切. G蛋白偶联的信号转导机制主要通过磷脂酰肌醇信号转导通路、环核苷酸信号转导通路、小G蛋白信号转导通路参与调控平滑肌舒缩. 本文就G蛋白偶联的信号转导系统不同的组成、信号通路及其与FD胃肠动力紊乱平滑肌舒缩障碍的相关性作一综述, 以期从微观角度调整胃肠动力异常为治疗FD提供新的思考.
核心提示: G蛋白偶联的信号转导系统在胃肠道平滑肌细胞舒缩调节过程中具有重要作用, 并且G蛋白偶联的不同信号转导通路、信号分子和效应分子不同亚型之间相互作用失调, 引起平滑肌舒缩功能紊乱, 可能是导致功能性消化不良(functional dyspepsia)胃肠动力障碍表现的内在机制.
引文著录: 尹晓岚, 唐旭东, 王凤云, 陈婷, 吕林, 马祥雪, 田亚欣. 功能性消化不良平滑肌舒缩障碍中G蛋白偶联信号转导机制的研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(6): 886-893
Revised: January 13, 2016
Accepted: January 31, 2016
Published online: February 28, 2016
Functional dyspepsia (FD) is a heterogeneous disease associated with gastrointestinal dysmotility, and it relates to malfunction of smooth muscle relaxation and contraction that is mainly mediated by G protein coupled signal transduction mechanisms involving phosphatidyl inositol (PI) signal transduction pathway, cyclic nucleus signal transduction pathway and small G protein signal transduction pathway. By discussing different components and signal pathways of G protein coupled signal transduction system and their associations with malfunction of smooth muscle relaxation and contraction in FD, this review aims to provide a new thought about the treatment of FD through the regulation of gastrointestinal motility from a microcosmic perspective.
- Citation: Yin XL, Tang XD, Wang FY, Chen T, Lv L, Ma XX, Tian YX. G protein coupled signal transduction mechanisms in malfunction of smooth muscle relaxation and contraction in functional dyspepsia. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(6): 886-893
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i6/886.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i6.886
功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是一类异质性胃肠功能紊乱性疾病, 其症状来源于胃十二指肠区域, 主要表现为餐后饱胀不适、疼痛及烧灼感等, 并缺少可以解释此类症状的器质性、系统性、代谢性疾病, 其在全球范围内发病率可达11.5%-29.2%[1,2]. 根据2006年罗马Ⅲ共识对FD亚型的修订, 将其分为餐后不适综合征(postprandial distress syndrome, PDS)和上腹疼痛综合征(epigastric pain syndrome, EPS). 因素分析法表明, 罗马Ⅲ共识中对进餐及疼痛相关症状的分组体现了这两类疾病具备不同的病理生理学机制, PDS多与胃肠动力紊乱相关, 而EPS多与胃酸分泌异常相关[3,4]. 近年逐渐发现PDS-EPS症状重叠患者较单纯某个FD亚型患者餐后上腹疼痛及恶心等症状发生率更高, 此类重叠综合征患者常常表现为以餐后不适为主的病症[5]. 临床上, FD患者餐后不适症状是促成了患者就医的主要因素之一, 进食或不良饮食习惯可诱导或加重消化不良症状[6].
究其发病机制, 目前研究多集中在胃动力紊乱、胃十二指肠内脏高敏感性、脑肠轴功能失调、炎症及免疫反应、精神心理异常、遗传易感性等方面[7]. 其中除了遗传易感因素以外, 其他的病理生理机制均可作为前期因素最终导致胃肠动力紊乱[8]. 胃平滑肌细胞舒缩功能是由内在的肠神经系统和外来的自主神经系统在相关神经递质的综合调控下激活钙离子参与的相关信号转导通路, 最终在肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase, MLCK)与肌球蛋白轻链磷酸酶(myosin light chain phosphatase, MLCP)相互作用下, 肌球蛋白轻链(20 kDa of myosin light chain, MLC20)发生磷酸化/去磷酸化完成平滑肌舒缩过程[9]. 胞浆游离钙离子浓度的升高过程是瞬间发生的, 在低钙水平下通过抑制MLCP的活性, 保证MLC20磷酸化状态的持续, 此类非钙依赖性收缩机制在胃平滑肌舒缩调节中所起的作用也逐渐为人们所重视[10]. 目前已知的大多数脑肠肽、胺类等物质通过作用于G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)参与调控上述平滑肌舒缩机制. 此外, FD遗传学研究也发现了许多与G蛋白及GPCR功能相关的候选基因多态性改变[11,12]. 因此, G蛋白偶联的信号转导途径对FD胃动力异常的平滑肌舒缩过程起到重要作用.
G蛋白是一种由α、β、γ三个亚基组成的异源三聚体GTP结合蛋白, 位于质膜的胞浆面, 其中α亚基具有GTP酶作用, β亚基和γ亚基形成二聚体共价结合于质膜起着稳定α亚基的作用. G蛋白通过其α亚基与GDP/GTP结合的非活化/活化状态起着分子开关样作用, 从而调控跨膜信号转导. GPCR是人体内最大的一类膜蛋白受体家族, 由单一肽链形成7个跨膜α螺旋, 其N端位于细胞外, C端位于胞浆面. 通过与不同的配体(如生物胺, 肽类, 蛋白酶等)结合, 使其空间结构发生改变, 在鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor, GEF)的作用下, 促进G蛋白α亚基的GDP/GTP交换, α亚基构象改变, 与G蛋白β亚基和γ亚基所构成的二聚体解离形成Gα和Gβγ, 进而各自调控下游的效应器[13].
Gαq/11激活磷脂酶Cβ(phospholipase Cβ, PLCβ), 后者将位于细胞膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol biphosphate, PIP2)水解为1,4,5-三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)和二脂酰甘油(diacylglycerol, DAG). 之后IP3和DAG继续调节着两条完全不同但平行的信号通路, 胞外信号转位胞内信号, 最终升高细胞内Ca2+浓度, 使得MLC20达到最大的磷酸化[14,15]. 一方面, IP3从胞膜转至胞浆, 可通过结合IP3受体参与调节肌浆网钙库内钙离子的释放, IP3受体本质是对IP3敏感的钙离子通道, 此外位于肌浆网膜上的另一类钙释放通道Ryanodine受体(Ryanodine receptor, RyR)可调节IP3的效能, 活化的RyRs可促进IP3和IP3受体达到最佳结合状态, 引起胞浆内Ca2+浓度迅速升高. 细胞钙内流导致的胞浆游离钙离子水平迅速增高可激活内质网膜的RyRs受体从而提高了Ca2+诱导的Ca2+释放, 胞内升高的Ca2+可与含有EF-hand结构域的钙调蛋白(calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物, 而后激活MLCK[16]. 另一方面, DAG仍位于细胞膜上, 通过激活与之结合的蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)调节平滑肌收缩过程. 正常情况下, PKC以非活性形式分布于胞浆中, 当PIP2信号通路激活, 产生IP3, 胞浆游离Ca2+浓度升高, PKC便转位到质膜内表面, 被DAG所活化. PKC可通过间接激活MLCK, 或激活其他蛋白(如Rho激酶, 钙调蛋白依赖蛋白激酶2等)、部分离子通道及离子通道转运蛋白参与平滑肌收缩. PKC是一类丝/苏氨酸激酶, 存在多种亚型, 其中PKCα、PKCβ依赖DAG和胞浆Ca2+浓度的激活, PKCε只依赖DAG的激活. 近年来有学者却发现非钙依赖性PKCε可抑制MLCK活性, 从而抑制平滑肌收缩[17]. 因此无论上述哪一种途径, 最终主要引起MLCK的磷酸化, 激活的MLCK继续参与下游分子MLC20的磷酸化过程, 激活ATP酶, 水解并释放ATP, 促进肌动球蛋白和横桥周期的产生, 使得平滑肌收缩.
在正常情况下, MLC20的磷酸化水平主要由MLCK和MLCP共同作用而成. MLCP是一类异源三聚体磷酸酶, 由一个38 kDa的1型蛋白磷酸酶催化亚基(protein phosphatase 1 catalytic subunit, PP1c)和110-130 kDa的肌球蛋白结合亚基(myosin phosphatase target subunit 1, MYPT1)、20 kDa功能不明的亚基构成, 一般认为, MLCP可通过移除MLC20上的高能磷酸基团失活MLC20, 拮抗MLCK的作用, 促进平滑肌舒张. 活化的PKC可在胞内Ca2+浓度升高时迅速磷酸化一种内源性肽类-MLCP抑制蛋白(PKC-potentiated phosphatase inhibitor protein 17 ku, CPI-17), 磷酸化的CPI-17可抑制PP1c并磷酸化MYPT1, 使MLCP失活, 保证平滑肌位相性收缩状态. 此外, 当胞内Ca2+浓度降低时, CPI-17还可继续通过非钙依赖性调节机制参与对MLCP的活性调节[10]. Patil等[18,19]在一系列体外培养兔结肠平滑肌细胞乙酰胆碱诱导实验中发现, 用PKCα抑制剂calphostin C可抑制CPI-17及RhoA的活性, 并抑制了MYPT苏氨酸696上的磷酸化, 激活MLCP; ROCKⅡ抑制剂Y-27632可抑制CPI-17的磷酸化水平, 并且, RhoA蛋白表达阴性的细胞也表现出了CPI-17磷酸化水平的抑制状态, 提示了PKC通路和RhoA通路都可能独立参与调控CPI-17的磷酸化状态, 从而调节MLCP的活性, 两条信号通路之间存在交联. 此外, 在新鲜分离培养的兔结肠平滑肌细胞匀浆中, 针对乙酰胆碱的刺激, MYPT可移位至颗粒性组分, 其磷酸化状态与HPS27共同转位相关. 同时, MYPT的磷酸化水平和转位活动可被Y-27632和calphostin C所抑制, 提示了RhoA通路和PKC通路对MYPT的平行调节. 无论抑制RhoA-或PKC-介导的任何一条通路, 都不能完全抑制MLCP的活性, 说明RhoA和PKC在平滑肌收缩兴奋剂的刺激下独立激活, 最终他们各自介导的信号通路在MYPT磷酸化节点上汇合.
环核苷酸(cAMP和cGMP)是参与调节生理条件下平滑肌舒张的主要信使. 当外源第一信使(如神经递质、激素、药物等)结合激活GPCR, 胞浆面与G蛋白偶联的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)/鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)活化后可使得ATP/GTP转化为cAMP/cGMP. 在cAMP信号转导系统中, GPCR激活后通过G蛋白偶联到AC才能使AC得以活化, 因此cAMP的浓度主要受到G蛋白的调控[20]; 而在cGMP信号转达系统中, 可溶性GC(soluble GC, sGC)可被一氧化氮(nitrogen monoxide, NO)和NO供体激活, NO作为其特异的内源性活化因子可调控胞内cGMP的浓度[21]. cAMP/cGMP可通过激活PKA/PKG后, 磷酸化下游目标效应分子发挥作用, 但环核苷酸也可直接结合激活离子通道, 并且当cAMP/cGMP各自胞内浓度高于对方100倍时, PKA/PKG之间可产生交叉激活[22]. 最终, 胞浆cAMP/cGMP可被磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)降解为无活性代谢物5-AMP/5-GMP, 从而抑制PKA/PKG活化.
根据目前的研究, 环核苷酸以及与之相关的蛋白激酶调控平滑肌舒张过程的机制[23-26]主要有: (1)降低胞浆游离钙离子浓度: 通过磷酸化肌浆网IP3受体或抑制IP3合成减少内质网释放钙离子; 受磷蛋白(phospholamban, PLB)磷酸化以激活Ca2+-ATP酶, 提高肌浆网钙摄取; 通过抑制L型钙离子通道(L-type Ca2+ channel, LTCC)减少细胞内Ca2+内流; 通过刺激胞膜Ca2+-ATP酶, 增加细胞内Ca2+流出; (2)激活钙敏感的K+外向通道, 使平滑肌细胞膜存在超极化; (3)cAMP依赖的MLCK磷酸化可降低磷酸化MLC20的钙敏感性: 环核苷酸可以降低磷酸化MLC20对Ca2+的敏感性, 一方面使MLCK发生磷酸化而降低了对Ca2+-CaM复合物的亲和力, 降低MLC20磷酸化水平, 另一方面PKG/PKA直接磷酸化MYPT1, 增强MLCP活性, 最终加速MLC20的去磷酸化. 此外, cGMP对PKA的交叉激活也可能参与其中, 但目前缺少确凿证据证实cGMP依赖的MLCK磷酸化可抑制MLCK活性[21]. 值得注意的是, 尽管体外实验显示PKA可磷酸化MLCK使其失活, 但活体内MLCK主要由钙调蛋白激酶Ⅱ(calmodlin kinase Ⅱ, CaMKⅡ)磷酸化, 通过减少磷酸化MLC20的Ca2+敏感性在Ca2+信号中起到重要的生理作用; (4)RhoA/RhoK信号通路可直接介导cGMP诱导的钙敏化抑制: PKG对RhoASer188位点的磷酸化阻止了他与ROCK的结合, 也抑制了RhoA诱导的钙敏化和肌动蛋白细胞骨架组装, 起到平滑肌舒张作用. 无论上述何种机制, 最终都是通过降低MLC20的磷酸化水平, 保证平滑肌细胞的舒张. 但有学者通过观察到硝基类扩血管药物在舒张血管平滑肌的同时不影响MLC20的磷酸化水平的现象, 在小鼠胃底平滑肌细胞上进行了重复试验, 发现MLC20上Ser19的去磷酸化将导致Thr18发生单磷酸化, 后者保证了EFS诱导的平滑肌细胞的持续舒张状态[27], 因此单纯通过MLC20磷酸化/去磷酸化状态判断平滑肌收缩/舒张状态可能尚存在争议.
小G蛋白(small G protein)是一类分子量只有20-30 kDa的G蛋白, 其同样具有GTP酶活性, 在多种细胞反应中起到开关作用. 一般存在两种状态: GDP结合的非活化状态和GTP结合的活化状态. GEFs通过结合GTP, 交换释放GDP, 从而活化小G蛋白; 当小G蛋白与GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein, GAP)相互作用时, GAP通过水解GTP, 使其转化为GDP而抑制RhoA活性[15,28].
平滑肌收缩力的产生依赖MLCK的激活, 但胞内Ca2+浓度升高及MLCK钙依赖性MLC20磷酸化过程是短暂的, 在胞内Ca2+浓度降低时, 平滑肌收缩力的维持主要由MLCP负性参与的非钙依赖性机制调控[10]. Gα、G13介导RhoA/Rho激酶通路可抑制MLCP对MLC20的去磷酸作用, 其中RhoA就属于Ras相关小G蛋白家族成员. RhoA-GTP复合物可激活Rho激酶, Rho激酶作为一种丝/苏氨酸激酶, 可以磷酸化MYPT1, 导致MLCP的去磷酸化, 维持平滑肌收缩状态[29].
平滑肌舒缩是胃运动的基础, 与电-机械偶联和药物-机械偶联相关. FD胃动力紊乱主要表现在进食后胃底和胃体的容受性舒张障碍、胃窦动力低下、胃排空延缓及消化间期胃窦、幽门及十二指肠的移行性复合运动(migrating myoelectric complexes, MMC)失常[30]. 其中, PDS患者胃排空延迟、近端胃扩张功能及顺应性受损更为明显[31].
正常情况下, 摄食后胃内接受大量食物, 胃底、胃体平滑肌反射性舒张, 使得胃内压力轻度升高称为容受性舒张. FD患者多因近端胃容受功能损伤而出现以早饱为主的消化不良症状[32].
目前公认较为经典的通路是迷走神经节前纤维末端释放乙酰胆碱至肠神经系统中的非肾上腺素能非胆碱能(nonadrenergic, noncholinergic, NANC)神经元上的烟碱类受体形成突触, 使神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)基因表达和蛋白质合成升高. nNOS催化L-精氨酸合成NO, 神经元释放NO至平滑肌细胞, NO通过与质膜上的GPCR结合激活GC/cGMP信号通路引起平滑肌的舒张[33]. VIP经肠肌间神经丛中的NANC神经元释放结合于平滑肌细胞表面GPCR, 激活Gs, 通过AC/cAMP/PKA通路减少Ca2+内流, 发挥舒张作用. 此外, 胃平滑肌肌条在场电位的刺激下, VIP也可由黏膜下神经丛中具有分泌作用的肠运动神经元释放以刺激电解液的分泌, 并且此过程与胃平滑肌舒张活动相关[34]. 但近年来, 逐渐发现VIP的调节途径与nNOS/NO相关. Brehmer等[35]观察到VIP、nNOS和神经丝共表达于大多数人肠肌间神经元中, 此类神经元具备棘细胞特征, 考虑其多是抑制性的运动神经元或下行中间神经元. 因此, VIP与NO可能组成平行的共传递分子, 主要传导机制为VIP作用于突触前膜上的VPAC受体从而激活nNOS, 使之催化产生NO. NO自突触前膜释放后亦可刺激VIP的释放, 通过各自作用于靶细胞上特定的GPCR, 两者可各自通过GC/cGMP、AC/cAMP通路发挥作用. 此外在靶细胞中, NO与VIP之间又可产生交联反应, 形成串行交联模型, 即VIP作用于突触后膜上的NPR-C受体激活平滑肌细胞中的NOS, 后者亦可催化产生NO, 通过GC/cGMP通路发挥作用[34]. H2S同NO、CO同属肠神经释放的气体递质, 主要由L-半胱氨酸经胱硫醚β-合成酶(cystathione beta synthase, CBS)和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine gamma lyase, CSE)催化产生[36]. Nagao等[37]发现内源性H2S在生理浓度下可逆性抑制大鼠空肠和结肠纵行平滑肌自发性收缩, 主要通过KATP+通道和激活MLCP, 而在大鼠空肠环形平滑肌则通过产生NO的内脏神经传入纤维或激活Kca+通道, 抑制LTCC产生超极化致使平滑肌舒张. 同时也发现CBS和CSE存在于大鼠小肠肌层的神经纤维中, 但未寻找到内源性NO直接释放的证据, 考虑H2S可能被共同释放的NO和/或VIP的显著平滑肌舒张效应所掩盖.
FD患者常因近端胃排空过快, 远端胃内容物积滞, 导致胃内容物分布异常, 食物排空延迟, 引起以早饱为主的上消化系不适症状[3]. 远端胃内容物积滞的形成与胃窦运动能力低下, 胃排空延缓密切相关. Devanarayana等[38]发现FD患者与正常组相比胃窦动力损伤, 禁食期间胃窦横截面积增大, 提示消化期胃排空能力减弱致使食物积滞于胃窦中. 肠神经系统可直接经过兴奋性或抑制性神经纤维投射分布于平滑肌层中调节平滑肌舒缩, 目前已知, 消化管壁外侧平滑肌层的收缩与舒张主要由肌间神经丛和黏膜下外侧神经丛调控[39].
在大多数哺乳动物消化系内, 乙酰胆碱能神经元对于平滑肌收缩起到最基本的作用, 主要是肠运动神经元释放乙酰胆碱与平滑肌细胞上的代谢型M受体相结合, 发挥兴奋性活动[40]. 近年来Tanahashi等[41]在小鼠回肠纵行肌中发现ICC-MY参与其中介导乙酰胆碱神经肌肉的传递. 迷走神经通过迷走神经阵列(intramuscular arrays, IMAs)集中分布于前端胃的环纵形肌、食管下段和幽门括约肌的环形肌中, 当其产生兴奋性收缩时不直接作用于平滑肌细胞, 却主要通过IMAs/ICC-MY/SMC单位发挥作用, Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICC)作为中间神经元和胃肠道起搏细胞起到调节平滑肌收缩的重要作用, 这可能与平滑肌细胞上的受体闲置及ICC的整合调控有关[42,43]. 随着对ICC研究的深入, 逐渐发现ICC细胞膜表面表达多种调节平滑肌舒缩相关的GPCR, 如嘌呤能受体、胆碱能受体、神经激肽受体、5-羟色胺能受体等[44]. 因此胃电节律的紊乱可能与ICC上的G蛋白偶联的信号转导通路改变有关. 此外, 部分脑肠肽对远端胃排空具有重要作用[45]. Huang等[46]研究发现胃动素受体可选择性地结合激活Gαq、Gα13, 从而参与发动短暂的Gαq介导的刺激PI水解产生的IP3依赖钙释放级联反应以及之后持续的Gαq、Gα13介导的包括Rho激酶和PKC依赖的MLCP磷酸化过程, 最终使得MLC20维持磷酸化水平, 引起平滑肌收缩. 胃泌素(gastrin)和缩胆囊素(cholecystokinin, CCK)都可通过结合特定的GPCR亚型发挥生物学效应. GPCR对结构上和功能上相近的CCK-gastrin肽类家族具有一致的亲和力及羧基末端五肽序列, 但其结合gastrin和CCK分别在第6/7位酪氨酸残基发生硫酸化, 并且针对特定拮抗剂发生的反应不同. 目前将其分为两类亚型CCK-1和CCK-2, CCK-1受体与CCK结合能力是gastrin的500-1000倍, CCK-2受体对CCK和gastrin具有相同的结合力. 通过与GPCR结合, 二者均可通过Gαq/PI3/Ca2+通路调节平滑肌收缩[47]. 近年来Sabbatini等[48]首次提出PKCα是CCK诱导产生的RhoA细胞膜转位过程所必须的. 通常无活性的RhoA-GDP在胞浆中与Rho鸟苷酸解离抑制因子(Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor, RhoGDI1)相互结合, 当RhoGDI1上丝氨酸96位点被PKCα激活后, RhoA-GDP被释放并转位至细胞膜上, 经过RhoGEF激活转变为有活性的RhoA-GTP. 在此过程中RhoGEF由Gα13激活后介导产生. 最终, GAP水解RhoA上的GTP, 使之失活并重新与RhoGDI1相结合形成周期循环. 因此, CCK可通过激活Gα13信号通路和Gαq/PKCα信号通路, 刺激产生RhoA细胞膜移位, 但该通路是否在胃肠道发生激活目前尚需进一步研究. Mondal等[49]发现X/A样细胞释放的Ghrelin可通过胆碱能、肾上腺素能、5-羟色胺能、阿片类神经元刺激臭鼩鼱胃收缩, 其中, 初级传入神经元作为中间神经元在黏膜至肌间神经丛的传递信号过程中起到重要作用. 胆碱能受体、肾上腺素能受体、血清素能受体、阿片类受体均为GPCR, 提示Ghrelin通过G蛋白偶联的信号转导通路调节平滑肌收缩功能.
事实上FD患者胃肠动力紊乱并不仅仅是单纯的平滑肌细胞舒张或收缩障碍的问题, 两者之间相互影响, 共同发生障碍可能性大, 目前已知平滑肌舒缩障碍的同向性损伤严重影响消化系的蠕动推进, 如窖蛋白的缺失可能通过上调PDE5, 一方面降低PKC、Rho激酶的活性, 减少MLC20磷酸化水平; 另一方面降低cGMP水平和NO供体的反应活性, 最终共同降低平滑肌细胞收缩和舒张能力[50].
FD是一类常见的上消化道功能性胃肠病, 目前对其发病机制的研究纷繁复杂尚无定论, 缺乏较好的治疗方法, 这在一定程度上影响了患者的生活质量, 并对社会医疗保障系统带来了较大的经济负担. G蛋白偶联的信号转导机制在胃肠道平滑肌舒缩调控中起着重要作用, 尤其是多种脑肠肽、胺类物质、气体递质作为配体参与其中. G蛋白偶联的不同信号转导通路、信号分子和效应器分子不同亚型之间相互作用、相互整合失调, 引起平滑肌舒缩功能紊乱, 最终可能导致FD胃肠动力障碍的宏观表现. 单纯的把平滑肌细胞舒缩障碍的单个通路作为治疗靶点已经过时, 信号通路之间的交联反应、相互影响是研究的趋势. 但是, G蛋白偶联的信号转导系统参与体内多种病理生理反应, 其对FD胃肠道平滑肌细胞的调控是否具有特异性; 在已经确定胃动力异常的FD患者中常常缺乏具有预测性的特定症状[8], 这是否与G蛋白偶联的信号转导通路交联引发的代偿机制相关, 此类问题仍需进一步研究.
功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)既往研究多从胃动力紊乱、胃十二指肠内脏高敏感性、脑肠轴功能失调、炎症及免疫反应、精神心理异常、遗传易感性等方面探究本病. 其中除了遗传易感因素以外, 其他的病理生理机制均可作为前期因素最终导致胃肠动力紊乱.
薛博瑜, 教授, 南京中医药大学第一临床医学院中医内科学教研室
FD是一类异质性胃肠功能紊乱性疾病, G蛋白偶联的信号转导途径对调节FD胃动力异常的平滑肌舒缩过程起到重要作用, 了解G蛋白偶联的信号转导系统组成及当前研究现状, 可能为FD的治疗提供新的思考.
近年来不断有研究发现G蛋白偶联的信号转导系统参与消化系平滑肌舒缩调节, 许多与FD相关的脑肠肽、神经胺等物质通过与G蛋白偶联受体相结合进而参与不同的信号转导通路.
通过论述G蛋白偶联的信号转导系统对胃肠道平滑肌细胞舒缩调控的作用, 以国内外相关研究成果为证, 探讨FD发生发展中胃动力异常的可能机制.
通过研究G蛋白偶联的信号转导机制在胃肠道平滑肌细胞舒缩调控中所参与的不同信号通路间的交联反应及相互影响, 有助于寻找有效治疗靶点, 为FD的治疗提供新策略.
G蛋白偶联的信号转导系统: 包括各类由G蛋白及G蛋白偶联受体共同参与调节的信号转导通路. G蛋白是一种由α、β、γ三个亚基组成的异源三聚体GTP结合蛋白; G蛋白偶联受体通过与不同的配体相结合, 参与调控下游的效应分子.
本文着重论述近几年国内外有关G蛋白偶联的信号转导机制在消化系平滑肌舒缩调控中的作用, 及其参与FD发生发展中的可能机制, 全文总体评价学术价值好.
编辑:郭鹏 电编:闫晋利
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