修回日期: 2015-12-31
接受日期: 2016-01-06
在线出版日期: 2016-02-18
目的: 本研究的目的是探讨非酒精性脂肪肝炎患者同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)水平与颈动脉内-中膜厚度(carotid artery intimae-media thickness, C-IMT)预测的心血管病风险之间的相关关系.
方法: 选取肝脏活检证实的80例非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic fatty hepatitis, NASH)组、80例单纯性脂肪肝患者(non-alcoholic fatty liver, NAFL)组和50名健康对照者(CONTROL组), 测量3组患者的血脂、肝脏生化指标、Hcy、C-IMT预测的心血管病风险之间进行相关性分析.
结果: NASH组和NAFL组血清Hcy水平较CONTROL组均有升高, 且有统计学意义; 其中NASH组血清Hcy水平较NAFL组升高, 有统计学意义. 由此表明, Hcy升高为非酒精性脂肪肝病所共有, 但与NAFL组相比较, 其对NASH组影响更显著; 相关性分析显示: C-IMT与体质量指数(body mass index, BMI)、总胆固醇(total cholesterol , TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、Hcy呈正相关, C-IMT的逐步多元线性回归分析显示: NASH、高血压、代谢综合征(metabolic syndrome, MS)、Hcy为C-IMT的危险因素(标准回归系数分别是1.515、2.066、3.270、1.240, P值分别是0.001、0.032、0.009、0.039).
结论: NASH患者Hcy水平与C-IMT预测的心血管病风险之间存在正相关, 可作为心血管风险的独立危险因子.
核心提示: 本研究通过检测80例非酒精性脂肪性肝炎、80例单纯性脂肪肝患者以及50名健康对照者的血脂、肝脏生化指标、血清同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)以及颈动脉内-中膜厚度(carotid artery intimae-media thickness, C-IMT), 并对这些数据进行相关性分析, 论证非酒精性脂肪肝炎患者Hcy水平与C-IMT预测的心血管病风险之间存在正相关, 可作为心血管病风险的独立危险因子.
引文著录: 王仁萍, 郭佳佳, 王伟, 刘洁, 张媛媛. 非酒精性脂肪肝炎患者Hcy水平与C-IMT预测心血管病风险的相关性. 世界华人消化杂志 2016; 24(5): 775-781
Revised: December 31, 2015
Accepted: January 6, 2016
Published online: February 18, 2016
AIM: To evaluate the relationship between carotid artery intimae-media thickness (C-IMT) and plasma homocysteine (Hcy) level in non-alcoholic fatty hepatitis (NASH) patients.
METHODS: Eighty patients with NASH proven by liver biopsy, 80 patients with non-alcoholic fatty liver (NAFL) and 50 healthy controls were included. Blood lipids, liver biochemical indexes, serum homocysteine and carotid artery intimae-media thickness were measured and analyzed by correlation analysis.
RESULTS: In the NASH group, Hcy level was significantly higher in the NASH and NAFL groups than in the control group (P < 0.05), and in the NASH group than in the NAFL group. Correlation analysis showed that C-IMT was positively correlated with body mass index (BMI), total cholesterol (TC), triacylglycerol (TG), aspartate transaminase (AST) and Hcy. Multiple linear regression analysis showed that NASH, hypertension, metabolic syndrome (MS), and Hcy were risk factors for C-IMT (standardized regression coefficients = 1.515, 2.066, 3.270, and 1.240; P = 0.001, 0.032, 0.009, and 0.039, respectively).
CONCLUSION: Hey levels in patients with non-alcoholic fatty hepatitis are closely related to C-IMT and could be a risk factor for cardiovascular disease.
- Citation: Wang RP, Guo JJ, Wang W, Liu J, Zhang YY. Correlation between homocysteine level and carotid artery intima-media thickness in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(5): 775-781
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i5/775.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i5.775
近年来研究[1]发现, 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者心血管疾病(cardiovascular disease risk, CVD)的发生率增加, 并成为这些患者死亡的首要原因. 非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)的主要致病特征是氧化应激和胰岛素抵抗, 同样也在心血管疾病中有重要作用[2]. NAFLD与冠心病的相关性表明, 非酒精性脂肪肝与冠心病和动脉粥样硬化关系密切. NAFLD患者, 特别是NASH, 有较高的心血管病风险, 甚至独立于代谢综合征而存在. NAFLD患者颈动脉内-中膜厚度(carotid artery intima-media thickness, C-IMT)较正常人明显增厚[3], 而C-IMT是亚临床动脉粥样硬化的一个良好替代指标, 能够无创、安全地预测心血管事件风险的发生.
血浆同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)在早期动脉粥样硬化的发展中起重要作用, Hcy是蛋氨酸循环的中间产物, 主要通过氧化应激[4]导致血管内皮损伤. 肝脏能够代谢饮食中的大部分蛋氨酸, 在同型半胱氨酸的生产和分解代谢的关键作用, 在肝损伤的情况下, 会发生同型半胱氨酸水平升高. 已有研究[5]证实NAFLD患者的Hcy水平显著升高, 但NASH与C-IMT预测的心血管疾病危险性却少有研究. 本研究的目的是比较NASH患者与健康人群的Hcy水平, 并与C-IMT进行相关性分析, 探讨影响心血管疾病的危险因素.
选取2013-06/2014-07青岛大学附属医院健康查体中心和消化内科就诊的患者, 其中肝脏活检确诊为NASH患者80例(NASH组), 单纯性脂肪肝患者(non-alcoholic fatty liver, NAFL)80例(NAFL组), 同时选取健康对照者50例(CONTROL组). 所有研究对象年龄18-60岁之间, 肝脏超声检查诊断脂肪肝, 肝病血清学病毒检测阴性. 排除标准: 酒精性脂肪肝(患者每日饮酒量>20 g)、病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎及肝癌; 近期感染, 严重肝肾功能不全; 排除使用可能导致脂肪变性的药物(如糖皮质激素、雌激素、甲氨蝶呤、他莫昔芬、四环素、甲硝唑等)或影响血清同型半胱氨酸水平的药物(维生素B、C和E, 叶酸、阿司匹林或口服抗凝血剂, 烟酸、茶碱等). 该研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准, 受试者签署知情同意书.
1.2.1 临床评价: 对于所有受试者, 通过询问病史及体格检查, 收集受试者的年龄、性别, 测量体质量、身高, 并计算体质量指数(body mass index, BMI); 心血管危险因素(如吸烟、糖尿病、血脂异常、高血压病等); 代谢综合征(metabolic syndrome, MS)的诊断为满足以下4项中的3项: (1)超重和/或肥胖BMI≥25 kg/m2; (2)空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥6.1 mmol/L和/或餐后2 h血糖(2-hour plasma glucose, 2 h PG)≥7.8 mmol/L, 和/或已确诊糖尿病并治疗者; (3)高血压HP≥140/90 mmHg, 和/或已确诊高血压病并治疗者; (4)血脂紊乱, 空腹血甘油三酯≥1.70 mmol/L,
和/或空腹血HDL-C<0.9 mmol/L(男), HDL-C<1.0 mmol/L(女).
1.2.2 实验室检查: 抽取空腹10 h静脉血3 mL, 以3000 r/min, 离心15 min后取血清, 以EP管分装置于-80 ℃冰箱中贮存待用, 采用罗氏日立7600全自动生化分析仪测定受试者的血清总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、血浆Hcy、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin, FINS), 并计算胰岛素抵抗指数(homestasis model assessment for insulin resistance, HOMA-IR), HOMA-IR = FPG×FINS/22.5.
1.2.3 颈动脉超声检查: 所有受试者进行腹部和颈动脉多普勒超声调查, 以评估肝脂肪变性和C-IMT和颈动脉斑块的存在, 超声仪器为HP5500, 探头频率为7.5 MHz, 扫描颈动脉, 测量部位为左右颈动脉球部近端1 cm处(颈总动脉段), 每侧各测量3次, 最后取其平均值, 本研究以颈总C-IMT≥l.0 mm作为颈动脉壁增厚的标准.
1.2.4 肝脏活检: NASH的患者应进行超声引导下肝脏穿刺活检, 活检标本长度至少2 cm和至少包括8个汇管区, 至少两位病理学医生读病理学切片, 并做一致性检验. 常规进行NAFLD活动度积分(NAFLD activity score, NAS)和肝脏纤维化分期. NAS积分: (1)肝细胞脂肪变: 0分(<5%), 1分(5%-33%), 2分(34%-66%), 3分(>66%); (2)小叶内炎症(20倍镜计数坏死灶): 0分(无), 1分(<2个), 2分(2-4个), 3分(>4个); (3)肝细胞气球样变: 0分, 无; 1分, 少见; 2分, 多见. NAS为半定量评分系统而非诊断程序, NAS<3分可排除NASH, NAS>4分则可诊断NASH, 介于两者之间者为NASH可能. 肝纤维化分期(0-4): 0期, 无纤维化; la期, 肝腺泡3区轻度窦周纤维化; lb期, 肝腺泡3区中度窦周纤维化; lc期: 仅有门脉周围纤维化; 2期, 腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化; 3期, 桥接纤维化; 4期, 高度可疑或确诊肝硬化, 包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化(因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻).
统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计学分析, 定量变量由mean±SD表示, 采用单因素方差分析; 定性资料用n表示, 采用χ2检验比较两组间频率. 双变量间的相关性分析采用Pearson相关进行分析, 运用逐步多元线性回归来确定C-IMT与NASH、Hcy之间的关系. P<0.05认为差异有统计学意义.
3组患者的临床特征比较, NASH和NAFL组患者的BMI均高于CONTROL组, 吸烟史、糖尿病史、高血压史、MS所占比例亦均高于正常对照组, 其中NASH组和NAFL组之间差异有统计学意义, NASH组和NAFL组与CONTROL组之间差异均有统计学意义(表1).
| 项目 | NASH组(n = 80) | NAFL组(n = 80) | CONTROL组(n = 50) | P值 |
| 年龄(岁) | 48.68±7.38 | 47.53±6.74 | 47.04±4.29 | 0.157 |
| 男性(n) | 55 | 50 | 30 | 0.203 |
| BMI(kg/m2) | 27.70±2.39 | 26.91±2.85 | 23.62±3.15 | <0.001 |
| 吸烟史(n) | 51 | 42 | 20 | 0.007 |
| 高血压史(n) | 39 | 30 | 0 | <0.001 |
| 糖尿病史(n) | 25 | 17 | 0 | <0.001 |
| MS(n) | 45 | 33 | 0 | <0.001 |
NASH组和NAFL组的TC、TG、ALT、AST、HDL、LDL、HOMA-IR、Hcy较对照组显著升高(P<0.05), 表明NASH组和NAFL组存在血脂异常、胰岛素抵抗和肝脏损害, 其中, NASH组和NAFL组的TC、TG、ALT、AST、HDL、LDL指标之间无明显差异. 针对HOMA-IR、Hcy而言, NASH血清Hcy水平较NAFL组均升高且有统计学意义(表2). NASH组患者的肝脏脂肪变(0-3分)分别为0、21、27、32例; 小叶内炎症(0-3)分别为0、22、24、34例; 肝脏纤维化分期(0-4期)分别为25、26、29、0例.
| 指标 | NASH组(n = 80) | NAFL组(n = 80) | CONTROL组(n = 50) | P值 |
| TC(mmol/L) | 5.60±1.12 | 5.27±1.15 | 4.78±1.17 | <0.001 |
| TG(mmol/L) | 2.16±0.89 | 1.82±0.86 | 1.65±0.67 | 0.001 |
| HDL(mmol/L) | 1.61±0.34 | 1.70±0.42 | 1.79±0.41 | 0.006 |
| LDL(mmol/L) | 3.61±0.79 | 3.38±0.81 | 3.12±0.70 | 0.001 |
| ALT(mmol/L) | 28.02±10.53 | 26.13±9.87 | 23.71±7.16 | 0.012 |
| AST(mmol/L) | 34.77±10.05 | 30.51±9.92 | 26.30±7.10 | <0.001 |
| HOMA-IR | 3.31±0.70 | 2.89±0.72 | 2.57±0.74 | <0.001 |
| Hcy(mol/L) | 12.63±2.33 | 11.23±2.28 | 10.96±2.35 | <0.001 |
NASH组和NAFL组患者的颈动脉内膜厚度显著高于CONTROL组, 颈动脉内膜增厚和斑块形成的患者所占比例也高于CONTROL组(表3).
| 指标 | NASH组(n = 80) | NAFL组(n = 80) | CONTROL组(n = 50) | P值 |
| C-IMT(mm) | 1.13±0.27 | 1.01±0.24 | 0.85±0.22 | <0.001 |
| CAIIMT(n) | 38 | 25 | 9 | 0.001 |
| CAPF(n) | 15 | 6 | 0 | <0.001 |
将C-IMT分别与年龄、BMI、HOMA-IR、TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST、Hcy进行相关性分析, 结果显示C-IMT与BMI、TC、TG、AST、Hcy呈正相关(表4).
| 变量 | C-IMT | |
| r值 | P值 | |
| 年龄 | 0.086 | 0.331 |
| BMI | 0.280 | 0.001 |
| TG | 3.094 | 0.006 |
| TC | 2.099 | 0.003 |
| HOMA-IR | 0.125 | 0.156 |
| ALT | 3.016 | 0.053 |
| AST | 3.260 | 0.003 |
| LDL | 0.113 | 0.202 |
| HDL | -0.280 | 0.631 |
| Hcy | 1.178 | 0.026 |
以C-IMT作为因变量, 以患者的一般临床资料、肝脏生化指标和Hcy作为自变量进行逐步线性回归分析. 对回归方程进行检验, F = 4.087, P<0.001, 回归方程有统计学意义, 影响C-IMT的危险因素为NASH、高血压、MS、Hcy(表5).
| 项目 | B | 标准误 | 标准回归系数 | P值 |
| (常量) | 1.183 | 0.436 | 0.008 | |
| NASH | 1.301 | 0.083 | 1.515 | 0.001 |
| 高血压 | 1.017 | 0.022 | 2.066 | 0.032 |
| MS | 2.161 | 0.061 | 3.270 | 0.009 |
| Hcy | 1.012 | 0.009 | 1.240 | 0.039 |
对心血管疾病与NAFLD之间关系的研究已经证明, NAFLD与心血管疾病发生率的增加有关[1,6]. NAFLD患者心血管疾病风险增加的原因众多. 其中包括脂肪分解增加和VLDL分泌增多[7], 动脉粥样硬化脂蛋白即LDL增加和HDL的降低, 另外由于肝生产过剩葡萄糖, 炎性因子如纤维蛋白原和C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)的释放增加[8]. HDL除了浓度减少, 也发生性质变化, 这可能大大促进NAFLD的动脉粥样硬化的风险. 肝脏脂肪蓄积和氧化应激引起许多炎症标志物的分泌, 如白介素(interleukin, IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、胎球蛋白A、CRP和纤维蛋白原. 而这些炎症标志物与诱导低度炎症、血管内皮功能障碍、颈动脉粥样硬化、心肌梗死和缺血性中风风险增加相关联[9].
本研究发现, 在C-IMT的多元线性回归分析中证明NASH是颈动脉粥样硬化的危险因素. 表明NASH和早期亚临床动脉粥样硬化指数相关联, 是心血管事件的早期独立预测因素. 最近的研究也表明[3,9], NAFLD/NASH与加速的动脉粥样硬化相关, 并超过经典的心血管疾病危险因素(血脂异常、糖尿病、高血压、肥胖等).
与既往研究结果一致[10,11], 本研究表明, NASH和NAFL组患者的Hcy水平比CONTROL组高, NASH患者的Hcy水平比NAFL组明显升高, 差别均有统计学意义, 这可能是由于Hcy代谢异常导致肝脏损伤, Hcy作为代谢失调的重要病理生理学表现可以干扰脂质代谢途径、刺激胆固醇合成的转录因子上调, 如胆固醇调节原件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)水平, 同时激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK), AMPK可以激活脂肪酸氧化, 抑制脂肪酸合成, 导致肝细胞脂肪变性和脂肪堆积[12]. 在相关性分析中可以发现, Hcy与肝脏损伤的生化指标ALT、AST呈正相关关系. Matté等[13]研究发现, 高同型半胱氨酸血症大鼠的肝脏病理切片存在炎症浸润、纤维化和糖原、糖蛋白含量降低, 推断高同型半胱氨酸血症导致的氧化应激可能是造成的人类肝脏损伤的原因之一. 而NASH与NAFL在C-IMT无统计学差异, 可能与本研究样本量较少, 有一定局限性有关.
在相关性分析中表明, C-IMT与Hcy有正相关关系; 在C-IMT的多元线性回归分析中表明, Hcy是颈动脉粥样硬化的危险因素. Hcy可通过多种机制导致动脉粥样斑块形成, 是近年来研究较活跃的新的心血管事件评估危险因素. 大量的研究[14,15]表明早期动脉粥样硬化的发展伴有高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy), Hcy通过氧化应激使血管内皮功能障碍, 直接导致血管内皮损伤. 此外, Hcy还可促使血管平滑肌细胞增殖, 促进炎症反应, 增加血小板的黏附性和聚集性, 有利于血栓的发生, 促进血管钙化, 导致凝血和纤溶异常等[16], 还可以导致血脂紊乱致动脉粥样硬化, 从而增加心血管疾病风险.
总之, 本研究是在NASH的患者中观察Hcy水平的变化, 并探讨与C-IMT预测的颈动脉粥样硬化之间的复杂关系. 研究表明, 在肝脏活检证实的NASH患者中Hcy水平明显高于CONTROL组, 而Hcy水平的轻度升高可能是肝功能障碍的结果. 在C-IMT的线性回归分析中可以看出, NASH与Hcy是C-IMT的危险因素, 甚至NASH患者罹患心血管疾病风险高于HHcy, 因此在NASH患者心血管疾病风险的早期评估是必要的.
本研究对象是肝脏活检证实的NASH患者, 样本量有限. 因此尚需较大样本的纵向研究, 以证明NAFLD对心血管疾病风险的影响.
近年来研究发现, 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者心血管疾病(cardiovascular disease risk, CVD)的发生率增加, NAFLD的主要致病特征是氧化应激和胰岛素抵抗, 在心血管疾病中有着重要作用. NAFLD患者颈动脉内-中膜厚度(carotid artery intima-media thickness, C-IMT)较正常人明显增厚, 而C-IMT是亚临床动脉粥样硬化的一个良好替代指标, 能够无创、安全地预测心血管事件风险的发生.
王友亮, 副研究员, 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所; 吴江锋, 教授, 三峡大学医学院形态学部; 张锦生, 教授, 复旦大学上海医学院病理学系
血浆同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是颈动脉粥样硬化的危险因素. Hcy可通过多种机制导致动脉粥样斑块形成, 是近年来研究较活跃的新的心血管事件评估危险因素. 在肝损伤的情况下, 会发生同型半胱氨酸水平升高. 已有研究证实NAFLD患者的Hcy水平显著升高, 但非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic fatty hepatitis, NASH)与C-IMT预测的心血管疾病危险性却少有研究.
曹一显等研究发现, NAFLD/NASH与加速的动脉粥样硬化相关, 并超过经典的心血管疾病危险因素(血脂异常、糖尿病、高血压、肥胖等). Matté等研究发现, 高同型半胱氨酸血症大鼠的肝脏病理切片存在炎症浸润、纤维化和糖原、糖蛋白含量降低, 推断同型半胱氨酸血症导致的氧化应激可能是造成人类肝脏损伤的原因之一.
本研究是在NASH的患者中观察Hcy水平的变化, 并探讨与C-IMT预测的颈动脉粥样硬化之间的复杂关系. 研究表明, 在肝脏活检证实的NASH患者中Hcy水平明显高于CONTROL组, NASH与Hcy是C-IMT的危险因素, 甚至NASH患者罹患心血管疾病风险高于Hcy, 因此在NASH患者心血管疾病风险的早期评估是必要的.
本研究发现, NASH是颈动脉粥样硬化的危险因素. 表明NASH和早期亚临床动脉粥样硬化指数相关联, 是心血管事件的早期独立预测因素, 而C-IMT是亚临床动脉粥样硬化的一个良好替代指标, 能够无创、安全地预测心血管事件风险的发生.
C-IMT: 测量部位为左右颈动脉球部近端1 cm处(颈总动脉段), 每一侧各测量3次, 最后取其平均值. 以颈总C-IMT≥1.0 mm作为颈动脉壁增厚的标准.
本文比较NASH、
NAFL组患者与健康人群的Hcy水平, 并与C-IMT进行相关性分析, 探讨NASH、NAFL患者影响心血管疾病的危险因素, 论证了NASH患者的Hcy作为心血管风险的独立危险因子, 目前这类研究少有报道, 具有一定的创新性和临床价值.
编辑:郭鹏 电编:都珍珍
| 1. | Brea A, Puzo J. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk. Int J Cardiol. 2013;167:1109-1117. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Milić S, Lulić D, Štimac D. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: biochemical, metabolic and clinical presentations. World J Gastroenterol. 2014;20:9330-9337. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Bambha K, Belt P, Abraham M, Wilson LA, Pabst M, Ferrell L, Unalp-Arida A, Bass N. Ethnicity and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2012;55:769-780. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Zhou J, Austin RC. Contributions of hyperhomocysteinemia to atherosclerosis: Causal relationship and potential mechanisms. Biofactors. 2009;35:120-129. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Polyzos SA, Kountouras J, Patsiaoura K, Katsiki E, Zafeiriadou E, Deretzi G, Zavos C, Gavalas E, Katsinelos P, Mane V. Serum homocysteine levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2012;11:68-76. [PubMed] |
| 6. | Bhatia LS, Curzen NP, Calder PC, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? Eur Heart J. 2012;33:1190-1200. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Fabbrini E, Mohammed BS, Magkos F, Korenblat KM, Patterson BW, Klein S. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2008;134:424-431. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, Hardies J, Miyazaki Y, Berria R, Buzzigoli E, Sironi AM, Cersosimo E, Ferrannini E. Relationship between hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Gastroenterology. 2007;133:496-506. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Kasumov T, Edmison JM, Dasarathy S, Bennett C, Lopez R, Kalhan SC. Plasma levels of asymmetric dimethylarginine in patients with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2011;60:776-781. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Franco Brochado MJ, Domenici FA, Candolo Martinelli Ade L, Zucoloto S, de Carvalho da Cunha SF, Vannucchi H. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and serum homocysteine levels in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Nutr Metab. 2013;63:193-199. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Sozio MS, Liangpunsakul S, Crabb D. The role of lipid metabolism in the pathogenesis of alcoholic and nonalcoholic hepatic steatosis. Semin Liver Dis. 2010;30:378-390. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Matté C, Stefanello FM, Mackedanz V, Pederzolli CD, Lamers ML, Dutra-Filho CS, Dos Santos MF, Wyse AT. Homocysteine induces oxidative stress, inflammatory infiltration, fibrosis and reduces glycogen/glycoprotein content in liver of rats. Int J Dev Neurosci. 2009;27:337-344. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Oudi ME, Aouni Z, Mazigh C, Khochkar R, Gazoueni E, Haouela H, Machghoul S. Homocysteine and markers of inflammation in acute coronary syndrome. Exp Clin Cardiol. 2010;15:e25-e28. [PubMed] |
| 15. | Souza MR, Diniz Mde F, Medeiros-Filho JE, Araújo MS. Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease. Arq Gastroenterol. 2012;49:89-96. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Kalhan SC, Guo L, Edmison J, Dasarathy S, McCullough AJ, Hanson RW, Milburn M. Plasma metabolomic profile in nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2011;60:404-413. [PubMed] [DOI] |