修回日期: 2015-12-28
接受日期: 2016-01-06
在线出版日期: 2016-02-18
乳糖酶是一种双糖酶, 肠道乳糖酶来源于动物及肠道微生物, 通常存在于哺乳动物小肠黏膜微绒毛膜表面, 在肠道内容物中也有分布. 研究表明, 大多数肠道有益菌都有产生乳糖酶的能力, 然而人群中普遍缺乏乳糖酶, 且乳糖酶缺乏(lactase deficiency, LD)与小儿腹泻密切相关. 当LD或者乳糖酶活性受到抑制, 小儿易出现腹胀、肠痉挛、腹泻等症状, 久之易致营养不良、生长发育迟缓等. 临床上通过调整肠道乳糖酶活性来治疗小儿腹泻, 并将乳糖酶活性及乳糖的检测用于临床诊断.
核心提示: 肠道乳糖酶缺乏主要原因是乳糖酶基因关闭, 且对于乳糖酶基因表达的调控机制尚未完全明确, 所以在基因水平的基础上对乳糖酶进行调控, 还有待进一步的研究. 目前人类广泛关注的乳糖酶制剂的研究热点主要集中在固定化、生产低聚糖以及使用基因工程技术生产乳糖酶等方面.
引文著录: 邓艳玲, 舒兰, 刘又嘉, 谭周进. 肠道乳糖酶在小儿腹泻诊疗中的意义. 世界华人消化杂志 2016; 24(5): 664-669
Revised: December 28, 2015
Accepted: January 6, 2016
Published online: February 18, 2016
Lactase, existing in animals and gut microbes, is a disaccharide enzyme. It is usually distributed in mammalian intestinal microvillus membrane surface and in intestinal contents. Most intestinal bacteria have the ability to produce lactase. However, the lack of lactase is common in the human population, and lactase deficiency (LD) is closely related to the occurrence of infantile diarrhea. When LD occurs or the lactase activity is inhibited, children are prone to abdominal distension, intestinal cramps, diarrhea and other symptoms. When this lasts a long time, it may cause malnutrition and growth retardation. Improving the intestinal lactase activity has been used to treat infantile diarrhea. Lactase activity and lactose detection has been used for clinical diagnosis.
- Citation: Deng YL, Shu L, Liu YJ, Tan ZJ. Signification of intestinal lactase in diagnosis and treatment of infantile diarrhea. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(5): 664-669
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i5/664.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i5.664
乳糖酶(1actase)又称为β-D-半乳糖苷酶(E.C.3.2.1.23, β-D-galactosidase), 实际上对乳糖发挥水解作用的是乳糖酶-根皮苷水解酶(lactase-phlorizin hydrolase, LPH)[1], 这是一种专门水解小肠乳糖的酶. 在进入肠道的糖类中, 乳糖水解的速度最慢, 乳糖酶活性在婴幼儿时期就会明显开始下降[2,3]. 人体肠道乳糖酶主要来源于机体自身合成以及肠道内少量益生菌分泌, 还可以通过服用外源乳糖酶来进行补充[4]. 有研究[5]结果表明, 肠道内的多种益生菌可产生乳糖酶, 同时可延缓胃排空速率, 减慢肠转运时间, 对人体的生长发育、免疫功能、养生保健、发病机制、健康等起着重要的作用. 实际上, 在自然条件下, 乳汁是乳糖唯一的来源, 断乳后的哺乳动物极少有可能再摄入大量乳糖, 而肠道乳糖酶也将在机体成年后失去其存在的意义, 所以在临近断乳时大多数哺乳动物的肠道乳糖酶会逐渐减少[6], 最终完全消失, 其原因归结于乳糖酶基因关闭[7]. 但也有例外, 比如北欧后裔中存在乳糖酶保持高活性的情况, 原因在于常染色体显性突变阻止了人体生长过程中乳糖酶表达的退化[8]. 机体中糖的吸收依赖乳糖酶的水解作用, 而乳糖酶是存在于哺乳动物小肠黏膜微绒毛膜表面上的一种双糖酶, 在肠黏膜上呈灶块状分布, 通过降解乳糖变成半乳糖和葡萄糖, 具有半乳糖苷的转移作用[9,10].
作为人体组织结构和能量的重要来源[11,12], 肠道乳糖是由葡萄糖和半乳糖构成, 这两种单糖容易被小肠肠腔吸收. 肠道乳糖酶广泛存在于动、植物和各类微生物中, 根据来源的不同可分为胞内酶和胞外酶, 对乳糖起水解作用. 例如婴儿的乳糖酶主要是灶块状分布于小肠刷状缘, 断乳后乳糖酶活性减低, 而微生物乳糖酶的来源主要是细菌、霉菌、酵母. 商品来源的乳糖酶有霉菌和酵母菌[13]. 肠内益生菌通过促进肠道微生物平衡, 并以活菌形式提供补充对人体产生有益影响. 在负荷试验的各项症状中, 最为客观的症状表现是乳糖不耐受(lactose intolerance, LI), 试验结果表明他直接与乳糖消化量和结肠渗透压增加有关[14]. 机体在缺乏乳糖酶的情况下, 不能将摄入的乳糖消化吸收进入血液中, 而是滞留在肠道内, 肠道细菌在分解乳糖的过程中会产生大量乳酸、甲酸等短链脂肪酸和氢气[15], 造成渗透压升高, 阻止肠道内部对水分的吸收而导致腹泻, 伴有肠鸣、腹胀、腹痛等表现, 称为LI. 肠道乳糖酶与疾病的相关性主要表现为LI[16]. 其主要病因是未被分解吸收的乳糖进入结肠后, 被肠道细菌分解并且重吸收, 部分人群或因长期不进食奶及奶制品从而造成新生儿小肠黏膜乳糖酶缺乏. 正常情况下, 乳糖酶多肽链上的乳糖酶-根皮苷水解酶作用点通过羧基末端的疏水氨基酸序列连接在肠黏膜微绒毛膜表面, 反之因小肠发育异常或者多种因素导致的黏膜受损, 均可造成绒毛顶部含双糖酶(包括乳糖酶)的上皮细胞丢失以及乳糖酶分泌不足进而导致LI[17], 表现为腹胀、肠鸣、肠绞痛甚至腹泻等一系列的胃肠道反应. 若临床无明显症状, 只引起乳糖吸收障碍, 则称为乳糖吸收不良. 造成LI的原因是肠道乳糖酶活性降低或缺乏, 通过补充肠道乳糖酶或者调节乳糖酶活性是解决LI的重要方法.
乳糖酶的活性与腹泻的发生有一定的相关性. 在小肠黏膜双糖酶中乳糖酶的含量最低, 成熟最晚, 损害最敏感, 恢复也最慢, 但他却和人类的健康有着紧密的联系[18]. 有证据显示, 我国儿童乳糖酶缺乏率为87%[19], 乳糖酶缺乏与年龄、种族、社会、地理环境等许多因素有关, 通常可分为先天性LD、成人型LD和继发性LD[20-23], 而继发性LD是导致小儿腹泻持续的重要因素的一个方面[24], 继发于小肠弥漫性病变[25]. 继发性LD可继发于所有累及小肠黏膜的病变和一些全身性疾病, 如克罗恩病、乳糜泄、Whipple病、感染性腹泻、短肠综合征、重度营养不良、免疫球蛋白缺乏症、β-胰蛋白缺乏症、过量饮酒等, 并可同时存在有蔗糖酶和麦芽糖酶的缺乏[26]. 但是这种变化具有可逆性, 随着原发病的治愈, 乳糖酶的活性也会逐渐恢复正常[27]. 小儿腹泻在我国是属常见病和多发病[28,29], 而小儿腹泻又多继发性的表现出乳糖酶缺乏的一系列腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状, 辨证当属于中医学"泄泻"范畴. 小儿腹泻的临床常见类型有: (1)伤食泄; (2)风寒泄; (3)湿热泄; (4)脾虚泄; (5)脾肾阳虚泄. 久泄不愈易发变证: (1)气阴两伤; (2)阴竭阳脱. 其主要病机为脾失健运、湿邪内蕴, 病程迁延不愈, 脾阳受损, 则发为脾虚泄泻[30]. 其中伤食泄、脾虚泄、脾肾阳虚泄的发病可能出现乳糖酶活性的降低, 因为其病机与胃肠道的功能活动密切相关, 会导致肠内有益菌群的失调. 肠道乳糖酶活性改变导致LI, 可能是小儿腹泻的重要因素.
在以乳制品喂养的小儿腹泻病案中, 不难发现, 继发性LI日益成为受关注的病因之一[31]. 乳糖作为乳制品中的主要碳水化合物, 是婴幼儿生长发育的主要能量来源, 人乳中的乳糖量约为7%, 而牛乳中约含4.7%的乳糖[32]. 但有研究表明高乳糖摄入能使小肠乳糖酶活性下降, 而乳糖摄入减少对小儿脑部的正常发育及代谢有一定的影响. 乳糖酶对肠绒毛的损害最为敏感, 损害伴随有双糖酶的缺乏以及消化吸收功能障碍, 进而导致腹泻[4], 因而腹泻患儿的饮食应以低乳糖为主[33], 否则乳糖不被乳糖酶所消化吸收进而加重腹泻. LI不仅造成患儿不能摄入乳制品, 而且由于腹泻等症状的发生致使摄入的奶制品中部分营养素流失, 极可能对儿童的生长发育形成严重的不良影响, 因此LI的治疗关键是停食糖类食品, 让乳糖酶逐渐恢复至正常水平. 在人体内, 乳糖酶还能通过转糖苷的作用来生产低聚糖, 这种分子量低、不黏稠的水溶性膳食纤维能被双歧杆菌所利用于调整肠生态, 以达到预防便秘和腹泻发生的作用[34]. 科学研究[35]结果表明, 几乎所有的双歧杆菌都含有可将乳糖降解成葡萄糖、半乳糖的β-半乳糖苷酶, 且双歧杆菌的活力明显高于肠道内其他菌属, 因此适时补充适量的双歧杆菌能有效地避免LI的发生. 通过类似的方法改善肠道内微生态, 平衡菌群比例对于治疗小儿腹泻有着极其重要的意义[36]. 研究并利用产乳糖酶的肠道微生物来进行腹泻的诊断技术, 对于该类疾病的治疗具有重要的指导意义.
目前LI症的有效诊断主要有以下几种方法: (1)空肠黏膜活检及乳糖酶含量测定. 此方法是确诊乳糖酶缺乏最为直接的方法, 又称为"金标准". 但此类方法较少应用于临床, 因为其操作难度较大; (2)粪便酸度测定. 主要应用于婴幼儿这类的特殊患者, 当婴幼儿在乳糖酶缺乏的基础上食用含有乳糖的食物后, 粪便的酸性会增强, 而不是表现为正常的中性、弱酸或弱碱性; (3)血葡萄糖测定. 受检者在摄入规定剂量乳糖后, 每隔15 min测定血中葡萄糖浓度, 若血糖升高与基础值相比, 差值<1.1 mmol/L, 则可诊断为乳糖酶缺乏. 除此之外, 尿半糖测定、氢呼气试验(hydrogen breath tests, HBT)等方法在临床中也较为常用.
目前普遍认为肠道乳糖酶的缺乏是基因原因所致, 随着肠道微生物的研究深入, 产乳糖酶微生物的复杂化为肠道乳糖酶缺乏提出了另一可能原因[37], 推测可能存在一个待检查具有反式作用的DNA结合蛋白, 其只能与一种乳糖酶等位基因结合并从而影响转录以及mRNA的稳定性. 且至今为止人类未能提出根治的治疗方案, 故在小儿腹泻的治疗上, 乳糖酶的调控技术更为重要, 主要可以归纳为以下4种形式: (1)积极治疗原发疾病, 慎用或禁止使用可能损害乳糖酶活性的药物. 抗生素的滥用能抑制肠道正常菌群的繁殖, 影响乳糖在肠道内的代谢, 进而加重LI症状. 针对此类小肠黏膜弥漫性病变引起的乳糖酶缺乏症, 主要是恢复乳糖酶活性及促进小肠上皮细胞修复; (2)乳糖酶基因的调节. 肠道乳糖酶活性的调节因素尚未明确, 但有研究[38]表明, 乳糖酶mRNA水平与乳糖酶活性和L/S呈正相关, 即乳糖酶活性的调节主要在转录水平. Sebastio等[39]发现, 乳糖酶mRNA水平和乳糖酶活性无相关性, 故其推测乳糖酶活性的调节关键在转录后水平. 也有不少学者认为乳糖酶活性由顺式作用云调节[40]; (3)生产低乳糖乳制品和直接补充乳糖酶[41]. 乳糖酶已被FDA和JACFA等权威评审机构确认为安全物质, 其日摄入量不受限制[42]. 许多药物都含有乳糖酶, 例如乳糖酶冻干酵母制剂、酵母乳糖酶肠溶微囊制剂等, 这些药物可作为辅助消化类药物, 适用于原发性乳糖酶缺乏、胃肠障碍及缺铁所致的婴幼儿慢性腹泻, 且无不良反应. 用于治疗LI的乳糖酶药物通过调整或者产生肠道益生菌, 拮抗轮状病毒, 对损伤的肠黏膜上皮细胞有一定的治疗效果[43], 且与其他抗生素联用能提高疗效和缩短病程. 随着乳糖酶制品研究的不断深入, 低温乳糖酶的生产技术得到提高, 生产成本也将得到降低, 因此其临床应用也会更加广泛; (4)中医中药调节法[44]. 中医学认为小儿腹泻不外乎外感六淫、内伤饮食、脾胃虚弱及脾肾阳虚几个方面, 且历代中医医家皆认为脾虚是导致腹泻发生的重要原因[45], 多为标实本虚之证. 中医对小儿腹泻的临床治疗多以健脾补虚为本, 兼以健胃止痛、扶正祛邪[46], 当然这是在辨证的基础上展开的治疗措施. 中医中药作为我国历史悠久的独特文化传承, 在治疗小儿腹泻方面有其独到的优势. 有研究[47]表明, 某些复方通过增强乳糖酶活性达到治疗腹泻的目的, 而在这类研究中, 白头翁复方和七味白术散复方的研究较为彻底. 白头翁复方主要通过发挥清热解毒、凉血止痢, 增强免疫力, 调节胃肠运动以及抗炎、抗衰老、抑菌等作用来达到治疗腹泻的效果. 另有研究[48]表明, 七味白术散复方对菌群失调性腹泻的小鼠的小肠黏膜结构有较好的修复作用, 且小肠绒毛脱落的情况有较好的改善, 有效缓解小肠刷状缘受损和增加乳糖酶活性, 通过促进肠道有益菌群的增殖和抑制有害菌群的生长来调控肠道微生物平衡以达到改变肠道菌群代谢活动的目的. 除了中药汤剂, 中医的推拿、针灸、敷贴等特色治疗也取得较好的临床疗效.
肠道乳糖酶与小儿腹泻的发病具有内在的相关性. 据有关研究调查发现, 随着人体的生长发育, 体内的乳糖酶活性却呈规律性减退[49]. 因而, 提高人体肠道乳糖酶的活性和降低LI的发生率, 尤其是继发性乳糖酶不耐受的小儿腹泻类型, 显得尤为重要. 乳糖酶制剂可以缩短病情、提高疗效[50]. 目前, 乳糖酶制剂的研究热点主要集中在固定化、生产低聚糖以及使用基因工程技术生产乳糖酶等方面. 随着科学技术的迅猛发展和人们对乳糖酶的深入研究, 乳糖酶制剂的应用就不仅仅局限于LI症状的治疗, 也将在环保、食品、医药、基因治疗等领域发挥重要的作用, 市场前景也会更加的广阔. 有文献报道, 人参、山药、茯苓、葛根、白术、干姜等中药通过人体肠道的代谢作用, 能增加肠道乳糖酶活性[6], 故白头翁汤复方和七味白术散复方在乳糖酶的研究应用方面有长足的进展.
在肠道微生物方面, 部分肠道益生菌成分中含有乳糖酶, 例如双歧杆菌、大肠杆菌、酵母菌、乳杆菌和霉菌等. 几乎所有的双歧杆菌都含有能将乳糖分解成葡萄糖和半乳糖的乳糖酶, 且双歧杆菌的活力明显高于其他肠道菌[51]. 故而对于乳糖酶缺乏或不足的人群, 补充适量的双歧杆菌可以有效避免LI的发生. 近百年来, 随着奶制品的消费逐渐增加, 关于LI的机制及其解决方法的研究愈来愈多, 并且已经深入基因水平. 虽然目前人类能通过基因诊断等科技手段早期发现个体的乳糖酶缺乏, 但是对于乳糖酶的调控机制人类尚未能够作出合理的诠释, 还有待于日后的学者来研究阐明.
乳糖由葡萄糖和半乳糖构成, 乳糖酶通常存在于哺乳动物小肠黏膜微绒毛膜表面上, 可通过降解乳糖变为半乳糖和葡萄糖. 人群中普遍存在乳糖酶缺乏(lactase deficiency, LD), 而LD与小儿腹泻密切相关, 因而如何提高肠道乳糖酶活性和降低乳糖不耐受的发生显得尤为重要, 本文就这方面进行综述.
张婷, 副主任医师, 上海市儿童医院消化感染科
研究显示, 乳糖酶活性的调节主要在转录水平, 但也有许多学者提出乳糖酶活性由顺式作用元件调节, 所以乳糖酶基因水平的调节还处于进一步的研究之中. 从低温环境中分离出高活性的乳糖酶生产菌和固定化法生产低乳糖制品研究能够解决实际问题, 并能降低生产成本.
从低温坏境中分离乳糖酶产生活性菌, 通过16S rRNA序列分析可知 , 多数低温乳糖酶产生菌属于节杆菌(Arthrobacter)和交替假单胞菌(Pseudoalteromonas). 中药白术能够增强腹泻小鼠肠道黏膜上乳糖酶的活性, 其治疗机制还有待于进一步的研究.
本文通过对乳糖酶来源, 与机体相关性, 影响因素以及调控技术进行系统的介绍和客观的分析, 对临床应用如何降低乳糖酶缺乏的发生率具有很好的指导意义.
探讨乳糖酶制剂在临床中的加减运用, 对于灵活应用乳糖酶制剂于治疗相关疾病具有最实际的意义, 合理运用具有很好的运用前景.
肠道菌群: 属于人体肠道的正常微生物群, 如双歧杆菌, 乳酸杆菌等能合成人体生长发育必须的多种维生素, 如B族维生素(维生素B1、B2、B6、B12), 维生素K, 烟酸、泛酸等, 还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸, 如天冬门氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和苏氨酸等, 并参与糖类和蛋白质的代谢, 同时还能促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收. 这些营养物质对人类的健康有着重要作用, 一旦缺少会引起多种疾病的发生.
本文综述了肠道乳糖酶在小儿腹泻诊疗中的意义. 该论文从肠道乳糖酶与乳糖不耐受、乳糖不耐受与小儿腹泻以及乳糖与乳糖酶在小儿腹泻诊疗中的作用进行了总结.
编辑:郭鹏 电编:都珍珍
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