干扰素治疗轮状病毒肠炎有效性和安全性的Meta分析

摘要

目的

系统评价干扰素治疗轮状病毒肠炎的有效性及安全性.

方法

计算机检索PubMed, EMBASE, the Cochrane Library, CBM, CNKI, WanFang Data数据库, 搜集干扰素治疗轮状病毒肠炎的相关随机对照试验(randomized controlled trials, RCT), 检索时限均从建库至2016-04. 由2位评价员独立筛选文献, 提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后, 采用Revman5.2及Stata12.0软件进行Meta分析.

结果

共纳入22个RCT, 共计2135例患儿. Meta分析结果显示: 干扰素组的总有效率高于对照组(90.5% vs 66.4%, RR = 1.33, 95%CI: 1.19-1.48, P<0.00001), 退热时间[MD = -0.90, 95%CI(-1.17-(-0.63), P<0.00001], 止泻时间[MD = -1.66, 95%CI: -2.10-(-1.22), P<0.00001], 住院时间[MD = -1.46, 95%CI: -1.83-(-1.08), P<0.00001]均短于对照组, 差异有统计学意义; 两组的不良反应发生率无统计学差异.

结论

干扰素在轮状病毒肠炎治疗中应用是一种有效和安全的新治疗方法, 但受纳入研究质量的影响, 仍需后续纳入高质量随机对照试验进一步证实.

关键词: 干扰素; 轮状病毒肠炎; 系统评价; Meta分析; 随机对照试验

核心提要: 传统观念认为轮状病毒肠炎是一种自限性疾病, 无特异性治疗药物, 主要采用纠正水与电解质紊乱及对症治疗. 但是, 作者通过纳入22篇涉及2135名患儿的随机对照研究Meta分析结果显示干扰素治疗轮状病毒肠炎较常规治疗方法能提高总有效率, 减少退热时间, 止泻时间及住院时间, 而不良反应与常规治疗方法无差别.

Efficacy and safety of interferon for treating rotavirus enteritis: A meta-analysis

Xing-Chuan Li, Song Wang, Ni Zhang, Yong-Ning Zhou

Xing-Chuan Li, Yong-Ning Zhou, Department of Gastroenterology, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Song Wang, Department of radiotherapy, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Ni Zhang, Department of pediatrics, The Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730030, Gansu Province, China

Correspondence to: Yong-Ning Zhou, Professor, Chief Physician, The First Hospital of Lanzhou University, No. 1 Donggang West Road, Lanzhou 730000, Gansu Province, China. yongningzhou@sina.com.cn.

Received: June 26, 2016
Revised: July 19, 2016
Accepted: August 15, 2016
Published online: September 18, 2016

Abstract

AIM

To systematically review the efficacy and safety of interferon for treating rotavirus enteritis.

METHODS

We searched the databases including PubMed, EMBASE, The Cochrane Library, CBM, CNKI, and WanFang Data for collecting randomized controlled trials (RCTs) about interferon for treating rotavirus enteritis from the inception of databases to April 2016. Two of the authors assessed trial eligibility and risk of bias, extracted and analyzed the data by using Revman5.2 and Stata12.0 software.

RESULTS

Twenty-two trials, enrolling 2135 children, met our inclusion criteria. The results of meta-analysis showed that, compared with the control group (conventional therapy group), the interferon group had a higher total effective rate (RR = 1.33, 95%CI: 1.19-1.48, P < 0.00001) and shorter time to fever relief [MD = -0.90, 95%CI: -1.17-(-0.63), P < 0.00001], time to diarrhea relief [MD = -1.66, 95%CI: -2.10-(-1.22), P < 0.00001], and length of hospital stay [MD = -1.46, 95%CI: -1.83-(-1.08), P < 0.00001]. There was no significant difference in the rate of adverse reactions between the two groups.

CONCLUSION

Using interferon to treat rotavirus enteritis is an effective and safe therapeutic method. However, with the impact of the quality of the included studies, our findings should be confirmed by more high-quality RCTs.

Key Words: Interferon; Rotavirus enteritis; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial

0 引言

轮状病毒是5岁以下儿童严重胃肠炎最常见的病原之一. 5岁以下因腹泻住院的儿童中, 轮状病毒所致腹泻占32%-50%[1]. 虽然轮状病毒肠炎具有自限性, 但仍能导致部分患儿重度脱水, 休克, 甚至死亡. 目前临床上常规治疗轮状病毒的药物主要有病毒唑, 阿昔洛韦, 喜炎平, 炎琥宁, 西咪替丁, 思密达等. 近年来多项临床研究发现干扰素有减轻腹泻症状及腹泻持续时间的作用, 但这些研究样本量小, 且结论存在不一致性, 因此我们采用Meta分析方法综合评价干扰素治疗轮状病毒肠炎的有效性及安全性, 为临床治疗提供循证医学证据.

1 材料和方法

1.1 材料

计算机检索PubMed, EMBASE, the Cochrane Library, CBM, CNKI, WanFang Data数据库, 搜集干扰素治疗轮状病毒肠炎的相关随机对照试验(randomized controlled trials, RCT), 检索时限均从建库至2016-04. 英文检索词包括: interferon, INF, interferon alpha, type 1 interferon, virus interferon, interferon regulatory factor, rotavirus enteritis, rotavirus diarrhea, rotavirus infection, rotavirus gastroenteritis, human rotavirus; 中文检索词包括: 干扰素, 轮状病毒肠炎.

1.2 方法

1.2.1 纳入标准: (1)RCT; (2)研究对象符合以下诊断标准: ①大便性状改变, 呈稀便, 水样便, 黏液便或脓血便; 大便次数比平时增多; ②病程在2 wk以内; ③实验室轮状病毒病原学检测阳性[2]; (3)纳入研究干预措施: 实验组在常规治疗基础上给予肌肉注射干扰素, 对照组采用常规治疗; (4)纳入研究包含如下结局指标: 总有效率、退热时间、止泻时间、住院时间、不良反应. 总有效率 = 显效率+有效率. 疗效判定标准: ①显效: 经治疗72 h大便性状及次数恢复正常, 症状消失; ②有效: 治疗72 h大便性状及次数明显好转, 症状改善; ③无效: 治疗72 h大便性状及次数无好转甚至恶化[2]; (5)纳入研究为公开发表的中文或英文文献.

1.2.2 排除标准: (1)重复发表的文献; (2)不符合轮状病毒肠炎诊断标准; (3)干扰素给药途径不符, 未说明剂量及疗程; (4)结局指标不符; (5)非RCT; (6)病例资料描述不清楚, 原始资料不完整.

1.2.3 文献筛选, 资料提取和纳入研究的偏倚风险评价: 由两名评价员(李兴川和王松)独立按照纳入及排除标准进行文献筛选和资料提取, 资料提取内容包括文献题目, 作者, 发表时间, 研究对象, 分组, 干预措施, 结局指标. 如遇到分歧, 通过讨论表决或交由第3位评价员(周永宁)裁决. 纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane系统评价员手册针对RCT偏倚风险评估工具进行评价.

统计学处理 本研究采用RevMan5.2软件进行Meta分析. 本研究结局变量总有效率为计数资料, 采用相对危险度RR为效应指标, 同时给出点估计值和95%CI; 止泻时间, 退热时间, 住院时间为计量资料, 采用mean±SD为效应指标. 首先用χ²检验分析各研究间的异质性(检验水准α = 0.1), 并结合I²定量判断各研究间异质性大小. 若各研究异质性无统计学差异, 则采用固定效应模型进行Meta分析, 若各研究异质性有统计学差异, 则进一步分析异质性来源, 采用亚组分析或敏感性分析等方法处理. 本研究中我们按照干扰素种类进行亚组分析. 发表偏倚首先绘制漏斗图定性分析, 然后应用统计软件Stata12.0软件进行Egger回归法和Begg秩相关法定量检测, 检验水准α = 0.05.

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究一般情况

初步检出相关文献487篇, 经阅读题目, 摘要及全文后, 根据纳入和排除标准, 最终筛选出符合本研究文献22篇, 累计2135例患儿. 纳入研究基本特征如表1[3-24], 偏倚风险评价结果如表2.

表1 纳入研究的基本特征.

纳入研究	例数(T/C)	年龄	干预措施		组间可比性	结局指标4
			治疗组	对照组
邓向红等[3]1996	33/22	0-2岁	干扰素α10万U im qd 2-3 d+对症治疗2	对症治疗	未提及	①
雷玉等[4]1997	30/30	8.7 mo1	干扰素α50万U im qd 7 d+常规治疗3	常规治疗	可比	①
陈邦安等[5]1998	100/100	≤6岁	干扰素α-1b100万U im qd 3-5 d+对症治疗	SMZco溶液或黄连素+对症治疗	可比	①
李强等[6]1998	45/35	4 mo-2.8岁	人白细胞干扰素10万U im qd 3 d+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	①②③④
刘文彬等[7]1998	35/35	1 mo-2.2岁	干扰素5万U im qd 7 d+常规治疗	常规治疗	可比	①
胡从秀等[8]1998	42/47	2 mo-1.5岁	人白细胞干扰素100万U im 3 d+常规治疗	抗生素+常规治疗	未提及	①⑤
陈王利等[9]2000	20/20	8 mo-2岁	干扰素α-2b 50万U im 1次+常规治疗	常规治疗	可比	②③④
汪叶红等[10]2002	49/49	6 mo-3岁	干扰素α-1b<1岁60-80万U, ≥1岁100万U/次 im qd 2-3 d+氯丙嗪0.5 mg/kg im 1次+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	②③
朱凤兰等[11]2004	43/38	6 mo-2岁	干扰素α-2b<1岁50万U, 1-2岁100万U im qd 3 d+常规治疗	病毒唑+常规治疗	可比	①
龙晓玲等[12]2004	89/74	6 mo-3岁	干扰素α-1b每次8万U/kg im qd 5 d+对症治疗	对症治疗	可比	①②③
徐樨巍等[13]2005	65/54	2 mo-2岁	干扰素α-1b 6 μg/次 im qd 3 d+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	①②③⑤
秦桂云等[14]2005	60/60	11.2 mo±4.7 mo1	干扰素α-1b<1岁60-80万U, >1岁100万U/次 im qd 2-3 d+思密达+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	①③
肖贞等[15]2005	62/64	11.5 mo1	干扰素α-1b 100万U/次 im qd 3 d+常规治疗+保肝治疗	常规治疗+保肝治疗	可比	①③
李慧等[16]2007	55/53	5 mo-2岁	干扰素α-1b 6 μg/次 im qd 3 d+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	①②③
黄玲玲等[17]2007	48/50	6 mo-3岁	干扰素α-2每天1.5万U/kg im bid 3-5 d+常规治疗	常规治疗	可比	②③④
周莉等[18]2007	28/28	8 mo-2岁	干扰素α-2b≤2岁50万U, >2岁100万U/次 im qd 3-5 d+对症治疗	阿昔洛韦+对症治疗	可比	①②③
王玉杰等[19]2008	26/25	1 mo-1.5岁	干扰素α-1b 6 μg/次 im qd 3 d+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	②③④
江蕙芸等[20]2008	89/74	6 mo-3岁	干扰素α-1b每次8万U/kg im qd 3 d+对症治疗	对症治疗	可比	①②③⑤
施传娥等[21]2010	50/50	3 mo-2岁	干扰素α-1b每次5-10万U/kg im qd 3 d+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	①②③
陆庆军等[22]2011	34/34	6 mo-3岁	干扰素α-1b 6 μg/次 im qd 3 d+对症治疗	阿昔洛韦+对症治疗	可比	①②③
孙军英等[23]2011	50/48	6 mo-2岁	干扰素α-2b每次5-10万U/kg im 3-5 d+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	①③⑤
邹胜群等[24]2015	46/46	5 mo-2岁	干扰素α-1b 6 μg/次 im qd 3 d+对症治疗	病毒唑+对症治疗	可比	③

¹纳入研究仅报告了平均年龄;

²对症治疗: 补液纠正脱水, 纠正电解质及酸碱失衡, 保护肠黏膜, 退热等治疗;

³常规治疗: 使用喜炎平, 炎琥宁, 病毒唑, 阿昔洛韦等临床常用的对病毒复制有抑制作用的中药或西药;

⁴结局指标: ①总有效率; ②退热时间; ③止泻时间; ④住院时间; ⑤不良反应.

表2 纳入研究的偏倚风险评价.

纳入研究	随机方法	分配隐藏	盲法	结果数据的完整性
邓向红等[3]1996	未提及	未提及	未提及	完整
雷玉等[4]1997	未提及	未提及	未提及	完整
陈邦安等[5]1998	未提及	未提及	未提及	完整
李强等[6]1998	未提及	未提及	未提及	完整
刘文彬等[7]1998	未提及	未提及	未提及	完整
胡从秀等[8]1998	未提及	未提及	未提及	完整
陈王利等[9]2000	未提及	未提及	未提及	完整
汪叶红等[10]2002	未提及	未提及	未提及	完整
朱凤兰等[11]2004	未提及	未提及	未提及	完整
龙晓玲等[12]2004	未提及	未提及	未提及	完整
徐樨巍等[13]2005	随机数字表	未提及	未提及	完整
秦桂云等[14]2005	随机数字表	未提及	未提及	完整
肖贞等[15]2005	未提及	未提及	未提及	完整
李慧等[16]2007	未提及	未提及	未提及	完整
黄玲玲等[17]2007	未提及	未提及	未提及	完整
周莉等[18]2007	未提及	未提及	未提及	完整
王玉杰等[19]2008	未提及	未提及	未提及	完整
江蕙芸等[20]2008	未提及	未提及	未提及	完整
施传娥等[21]2010	未提及	未提及	未提及	完整
陆庆军等[22]2011	未提及	未提及	未提及	完整
孙军英等[23]2011	未提及	未提及	未提及	完整
邹胜群等[24]2015	未提及	未提及	未提及	完整
孙军英等[23]2011	未提及	未提及	未提及	完整
邹胜群等[24]2015	未提及	未提及	未提及	完整

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率: 纳入的研究中有18个研究[3-8,11-16,18,19-24]报告了总有效率, 共1848例患儿. 随机效应模型Meta分析结果提示, 干扰素治疗组的总有效率明显高于对照组(90.5% vs 66.4%), 差异具有统计学意义(RR = 1.33, 95%CI: 1.19-1.48, P<0.00001). 但异质性检验结果提示I² = 81%, 研究间存在较大的异质性, 我们进一步按照干扰素不同亚型进行亚组分析, 使用干扰素α-1b治疗研究有10篇, 异质性检验卡方χ² = 32.18, P>0.1, I² = 72%, 各研究间仍有较大异质性, 结果提示干扰素α-1b治疗组的总有效率明显高于对照组(89.8% vs 64.7%), 差异具有统计学意义(RR = 4.79, 95%CI: 3.55-6.48, P<0.00001); 使用干扰素α-2b治疗研究有3篇, 异质性检验χ² = 0.46, P>0.1, I² = 0%, 各研究间不存在异质性, 结果提示干扰素α-2b治疗组的总有效率明显高于对照组(95.9% vs 71.5%), 差异具有统计学意义(RR = 11.11, 95%CI: 4.19-29.48), P<0.00001](图1A); 敏感性分析提示剔除任何一项研究对结果影响不大, 结果较为稳健.

图1 干扰素与常规方法治疗轮状病毒肠炎比较的森林图. A: 总有效率比较; B: 退热时间比较; C: 止泻时间比较; D: 住院时间比较; E: 不良反应比较.

2.2.2 退热时间: 纳入的研究中有12个研究[6,9,10,12,13,16-19,21,22,24]报告了退热时间, 共1036例患儿. 随机效应模型Meta分析结果提示, 干扰素治疗组的退热时间较对照组短, 差异具有统计学意义[MD = -0.90, 95%CI: -1.17-(-0.63), P<0.00001]. 但异质性检验结果提示I² = 89%, 研究间存在较大的异质性, 故进一步按照干预措施进行亚组分析, 提示干扰素α-1b组及干扰素α-2b组退热时间比对照组短(图1B). 敏感性分析提示剔除任何一项研究对结果影响不大, 结果较为稳健.

2.2.3 止泻时间: 纳入的研究中有16个研究[6,9,10,12-24]报告了止泻时间, 共1580例患儿. 随机效应模型Meta分析结果提示, 干扰素治疗组的止泻时间较对照组短, 差异具有统计学意义[MD = -1.66, 95%CI: -2.10-(-1.22), P<0.00001]. 但异质性检验结果提示I² = 95%, 研究间存在较大的异质性, 故进一步按照干预措施进行亚组分析, 结果显示干扰素α-1b组及干扰素α-2b组止泻时间较对照组短(图1C). 敏感性分析提示剔除任何一项研究对结果影响不大, 结果较为稳健.

2.2.4 住院时间: 纳入的研究中仅有4篇[6,9,17,19]报告了住院时间, 共269例患儿. 随机效应模型Meta分析结果提示, 干扰素治疗组的住院时间较对照组短, 差异具有统计学意义[MD = -1.46, 95%CI: -1.83-(-1.08), P<0.00001](图1D).

2.2.5 不良反应: 纳入的研究中仅有4篇[8,13,20,23]报告了不良反应. 随机效应模型Meta分析结果提示, 干扰素治疗组的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义, (RR = 2.87, 95%CI: 0.25-32.56, P = 0.4)(图1E).

2.3 发表偏倚

首先对总有效率, 退热时间, 止泻时间3个结局指标采用漏斗图定性检测发表偏倚, 然后进一步采用Begg秩相关法和Egger回归法定量检测发表偏倚, 提示上述3项结局指标均存在发表偏倚(表3).

表3 发表偏倚Begg检测和Egger检测结果.

结局指标	Begg's Test		Egger's test
	z	Pr>|z|	t	P>|t|
总有效率	3.64	0.000	3.81	0.002
热退时间	1.85	0.064	-2.23	0.050
止泻时间	2.39	0.017	-4.11	0.001

3 讨论

轮状病毒是呼肠孤病毒科中的一属, 病毒基因组含11个分节段的双链RNA片段, 根据血清学反应将轮状病毒分为不同的组, 目前研究发现有A-G 7个组, 其中A组轮状病毒主要引起婴幼儿腹泻[25]. 干扰素是一种具有抗病毒, 抗增殖和免疫调节功能的细胞因子, 通过与不同受体结合激发不同的信号转导通路, 从而刺激下游效应蛋白(2', 5'-寡聚腺苷酸合成酶、蛋白激酶、ISG15)的产生. 这些效应蛋白通过抑制病毒转录, 降解病毒RNA, 抑制翻译和修饰蛋白的功能来抑制病毒复制[26].

本文通过纳入关于干扰素治疗轮状病毒肠炎22篇研究, 涉及2135名患儿的Meta分析结果显示, 在常规治疗基础上应有干扰素与常规方法治疗轮状病毒肠炎相比较, 前者的总有效率高, 热退时间, 止泻时间及住院时间更短, 而不良反应与常规方法比较无统计学差异. 以往研究样本量小且研究结论不一致, 本文第一次对干扰素治疗轮状病毒肠炎进行系统评价. 本文纳入的绝大多数研究, 治疗组与对照组基线水平均衡, 具有良好的可比性, 突出了干扰素的治疗效应, 敏感性分析提示上述结论较为稳健. 我们的研究总体上纳入的研究质量偏低, 各研究间存在异质性, 可能与干预措施(干扰素种类、厂家、剂量、疗程不统一), 研究设计(随机分组、分配隐藏、盲法、结局指标的定义)有关. 3个结局指标(总有效率、退热时间、止泻时间)均存在发表偏倚.

本研究的局限性: (1)除2个研究叙述具体的随机分组方法, 其余研究均未描述随机分组方法, 仅一个研究报道失访情况, 所有研究均未叙述分配隐藏及盲法, 上述问题均可导致本研究可能出现选择性偏倚, 随访偏倚; (2)干预措施中干扰素种类, 剂量及疗程标准不统一, 可能造成实施偏倚; (3)绝大多数研究对结局指标均未做充分说明, 疗效判定标准不统一, 上述情况均可造成测量偏倚.

总之, 目前证据显示干扰素治疗轮状病毒肠炎较常规治疗方法能提高总有效率, 减少退热时间, 止泻时间及住院时间, 而不良反应与常规治疗方法无差别. 但受纳入研究质量的影响, 仍需后续纳入高质量随机对照试验进一步证实.

评论

背景资料

病原学证实, 我国婴幼儿秋季腹泻病例中的40%-60%以上由轮状病毒引起. 轮状病毒肠炎可导致部分患儿重度脱水、休克、甚至死亡.

同行评议者

高峰, 副教授, 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市, 新疆维吾尔自治区人民医院消化科; 刘杰民, 主任医师, 贵州省人民医院消化内镜科

研发前沿

近年来多项临床研究发现干扰素有减轻腹泻症状及腹泻持续时间的作用, 但这些研究样本量小, 且结论存在不一致性, 因此作者对公开发表的关于干扰素治疗轮状病毒肠炎的临床随机对照研究进行Meta分析，论证其临床应用的有效性及安全性.

相关报道

李慧的关于干扰素治疗轮状病毒肠炎临床随机对照研究表明干扰素组总有效率高于对照组, 退热时间和止泻时间短于对照组, 且未发现不良反应, 值得临床推广.

创新盘点

目前关于干扰素治疗轮状病毒肠炎的有效性及安全性的荟萃分析尚未见报道, 本文首次采用Meta分析方法评价干扰素治疗轮状病毒肠炎的有效性及安全性.

应用要点

本文研究发现干扰素治疗轮状病毒肠炎较常规治疗方法能提高总有效率, 减少退热时间, 止泻时间及住院时间, 而不良反应与常规治疗方法无差别, 因此干扰素治疗轮状病毒肠炎具有一定的临床应用价值.

名词解释

轮状病毒肠炎的对症治疗: 补液纠正脱水, 纠正电解质及酸碱失衡, 保护肠黏膜, 退热等治疗; 轮状病毒肠炎的常规治疗: 使用喜炎平, 炎琥宁, 病毒唑, 阿昔洛韦等临床常用的对轮状病毒复制有抑制作用的中药或西药治疗.

同行评价

本文干扰素治疗轮状病毒肠炎有效性和安全性的Meta分析结果显示干扰素治疗轮状病毒肠炎较常规治疗方法能提高总有效率, 减少退热时间, 止泻时间及住院时间, 而不良反应与常规治疗方法无差别. 但受纳入研究质量的影响, 仍需后续纳入高质量随机对照试验进一步证实, 对临床工作有一定的指导价值.

备注

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 甘肃省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:马亚娟 电编:胡珊

参考文献

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