修回日期: 2015-11-27
接受日期: 2015-12-07
在线出版日期: 2016-01-18
肠道共生微生物与人体相互依存而生, 构成人体肠道微生态系统. 共生微生物通过病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMPs)与宿主模式识别受体相互作用, 在多种疾病中发挥重要作用. PAMPs与损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMPs)均不同程度的参与了胰腺炎病程进展. 肠道微生态在胰腺炎病程中具有重要作用. 急性胰腺炎早期即存在肠道屏障功能障碍及肠道细菌易位, 增加了胰腺感染和死亡的几率. 肠道微生物感染与慢性胰腺炎的发生发展有关, 并可能通过分子模拟等机制诱发自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatiti, AIP). 深入研究肠道微生态及其与胰腺炎的关系, 将为胰腺炎的诊断及防治提供指导和方向.
核心提示: 肠道共生微生物与人体相互依存而生, 构成人体肠道微生态系统. 病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern)与损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern)均不同程度的参与了胰腺炎病程进展. 肠道微生物感染与慢性胰腺炎的发生发展有关, 并可能通过分子模拟等机制诱发自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatiti).
引文著录: 周翔, 夏先明. 肠道微生态与胰腺炎的研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(2): 222-228
Revised: November 27, 2015
Accepted: December 7, 2015
Published online: January 18, 2016
The intestinal symbiotic microbes and the human body depend on each other to form the intestinal microecology system of the human body. Symbiotic microorganisms play an important role in many diseases through the interaction between pathogens and host pattern recognition receptors. Pathogen-associated molecular pattern (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs) are involved in the progression of pancreatitis. Intestinal microecology plays an important role in the pathogenesis of pancreatitis. Acute pancreatitis, which is associated with intestinal barrier dysfunction and bacterial translocation, increases the risk of pancreatic infection and death. Infection with intestinal bacteria is related to the development of chronic pancreatitis, and it may induce autoimmune pancreatitis (AIP) by molecular modeling. Understanding the relationship between intestinal microecology and pancreatitis will provide guidance and direction for the diagnosis and treatment of pancreatitis.
- Citation: Zhou X, Xia XM. Intestinal microecology and pancreatitis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(2): 222-228
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i2/222.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i2.222
人类共生微生物或微生物组是近年来提出的一个重要概念, 是指人体共生微生物遗传信息的总和[1,2]. 人类共生微生物主要由细菌组成, 此外还包括酵母、真菌、病毒等, 名目繁多, 数量庞大, 他们共同构成人体微生态系统. 不同部位的微生物具有其各自的特点, 通过多种作用机制与人体内外环境相互作用, 影响人体生理代谢及器官功能稳态, 与人类健康和疾病密切相关[3]. 肠道微生态是人类微生态系统中数量最为庞大, 功能最为复杂的微生态系统, 其功能失衡与人体多种疾病相关[4]. 近年来, 越来越多的研究聚焦于肠道微生态及其与胰腺炎的关系. 本文就共生微生物作用机制、损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMPs)在胰腺炎中的作用, 以及肠道微生态与胰腺炎的关系进行综述.
人类共生微生物主要通过病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMPs)与宿主模式识别受体相互作用, 共同构成人体先天性免疫系统. 模式识别受体在对抗病原体的先天免疫反应和适应性免疫反应中均具有重要作用. 例如Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)和Nod样受体(Nod-like receptors, NLRs)[5], 这一类受体可辨别病原微生物上具有高度保守性的结构基序-PAMPs, 其基因缺失或功能障碍可能诱发一系列疾病, 甚至肿瘤. 例如, 脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、TLR4受体激动剂、单链RNA(TLR7和TLR8配体)等可能促进胰腺癌的发生[6,7]. 而敲除TLR4和NOD1基因可预防急性胰腺炎的发生[8]. 微生态的这些促癌作用可能与免疫系统的长期低水平应答以及通过TLRs和NLRs介导产生下游炎症因子所致的炎症长期刺激相关[9]. MyD88衔接蛋白(myeloid differentiation primary response gene 88)和TRI衔接蛋白[Toll/IL-1 receptor-(TIR-) domain-containing adapter-inducing interferon-β]是TLR信号通路的关键分子, 包括激活转录核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF)及刺激产生多种细胞因子和趋化因子, 如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-12及干扰素(interferon, IFN)-α, β[10]. 有研究[7]表明, 通过阻断NF-κB或κMAPK通路的可以抑制TLRs的促癌作用. NOD1和NOD2激活后可通过MAPK和NF-κB信号通路诱导产生细胞因子和趋化因子, 进而使Caspase1激活, 分泌IL-18β和IL-1, 最终诱导细胞凋亡[11]. 现已有研究[12]表明, 下游NLR信号可能减轻胰腺炎炎症反应, 从而在肠道微生态平衡中起作用. 而某些NLRs、Caspase1或IL-18的缺失将使肠道微生态失衡, 并最终导致直肠癌[9].
宿主的免疫系统和共生微生物之间的联系是复杂的, 双向的. 免疫系统忽略共生微生物而对病原菌做出正确反应, 而微生态可通过促进抗炎性调节T细胞的分化参与维持免疫稳态[13]. 在3个独立的流行病学研究中, 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染与降低儿童哮喘发病风险以及皮肤过敏和过敏性鼻炎具有相关性. 此外, H. pylori的定植还能预防常见的感染, 包括小儿腹泻及结核[14]. 可见, 这种微生物依赖性诱导对维持微生态平衡及人体健康十分重要.
肠道微生态失衡与人类多种疾病相关. 如人体免疫系统发展的早期阶段, 正常菌群的缺失或不足可能使免疫效应细胞失调, 免疫系统紊乱, 进而导致非肠源性过敏. 改变环境暴露因素, 如饮食、药物、毒素、病原体等均可能导致肠道微生态失衡, 肠道通透性改变, 最终消弱肠道屏障功能, 诱发多种疾病[15].
近年来已经证实了免疫细胞表面的模式识别受体也可以被自身分子模式所激活. 这一类分子模式正常情况下存在于细胞内部, 在人体健康时不会产生免疫效应. 但当人体面临损伤、感染等应激情况时, 这一类分子模式经由受损细胞释放入血, 并激活对应的模式识别受体介导产生炎症反应, 因此这一类分子模式被定义为DAMPs[16]. 大多数情况下, 急性胰腺炎的炎症反应是由DAMPs所驱动的[17]. 胰腺初始损伤的特点是无菌的, 是腺泡细胞坏死的结果. 受损的细胞释放内容物并启动DAMPs, 进而引发炎症反应. 这种通过DAMPs介导的无菌性炎症反应是胰腺进一步损伤的关键因素. 多种DAMPs, 包括高迁移率族蛋白1、DNA、三磷酸腺苷、热休克蛋白等都具有类似作用[17]. 其中一部分已在在临床病例上得到证实. 坏死腺泡细胞释放HMGB1并通过TLR4介导加重组织损伤及无菌性炎症反应[18]. 研究[19,20]表明, AP患者血清中HMGB1水平明显升高, 并与病情严重程度相关. 外源性热休克70 kDa蛋白(heat shock 70 kDa protein, HSP70)通过TLR4依赖的方式加重急性胰腺炎动物模型胰腺损伤, 而内源性HSP70作为潜在的DAMP作用目前还不太清楚[21]. 通过基因敲除及药物拮抗实验发现部分DAMP受体, 包括TLR4、TLR9、P2X7参与了急性胰腺炎的炎症反应[17]. 有研究[22,23]发现, 在敲除TLR4基因的雨蛙素及L-精氨酸所诱导的急性胰腺炎模型中, TLR4的直接致炎作用与LPS无关. 此外, TLR4及TLR9激活后可诱导加重炎症状态下的胰腺损伤. 重复予以TLR4及TLR9配体刺激可诱导IL-10基因敲除小鼠胰腺损伤及炎症反应[24]. DAMPs可通过TLR信号通路参与炎症反应[25].
其他下游的DAMPs敏感元件也在胰腺炎中起作用. 例如: 胞浆蛋白酶Caspase1是炎症级联反应的一部分, 在实验中发现他是腺泡细胞死亡和炎症反应所必需的, 而相关基因敲除后明显降低了反应程度[17-26]. 由组织巨噬细胞所表达的NLRP3同样参与了胰腺炎炎症反应的发展[16]. IF-1β和IF-18是先天免疫反应中的关键细胞因子. 均由TLR信号转录而来, 并由Caspase1诱导激活. 应用IL-1β拮抗剂可减轻实验模型的胰腺炎严重程度, 进一步支持了IL-1β在调节胰腺损伤中的作用[27,28]. 此外, 有研究[29]表明, IL-1β的过度表达可诱发CP. IL-18的血清水平与胰腺炎的严重程度相关[30,31], 其基因缺失型可加重胰腺损伤[32], 提示IL-18在局部免疫反应中具有重要作用. 其他TLR同样与胰腺炎相关, 包括TLR3和TLR6等, 其基因多态性与重症胰腺炎的发生有关[33]. 此外, 应用TLR激动剂及LPS反复刺激先天免疫系统, 导致炎症细胞因子和抗炎细胞因子失衡, 最终诱发AIP[24].
通过拮抗特定的模式识别受体, 可能为胰腺炎的治疗提供了新的治疗靶点[17]. 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)-α具有抑制炎症反应的特性. 使用PPAR-α激动剂可通过抑制TLR2和TLR4 mRNA的表达抑制炎症反应, 从而有助于急性胰腺炎的治疗[34]. 乳酸盐也可通过下调TLR抑制NLRP3及巨噬细胞NF-κB的活化, 减轻急性胰腺炎的严重程度[35]. 此外, 应用氯诺昔康也是治疗胰腺炎的另一种途径, 可以通过降低外周血单核细胞中TLR2和TLR4 mRNA水平, 降低死亡率[36].
肠道屏障功能的改变及胰腺革兰氏阴性细菌的存在均提示肠道微生态参与了急性胰腺炎的发展. 急性胰腺炎进展过程中肠道血供降低, 引起肠黏膜缺血再灌注损伤, 使肠道屏障功能受损, 通透性增加, 加之肠道运动功能降低所引起的小肠细菌过度生长, 进而引起肠道细菌移位, 继发感染. 而胰腺坏死组织继发感染是急性胰腺炎重要死亡原因之一[37,38]. 在最近的研究中, Li等[39]采用随机对照试验比较重症急性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障、肠道菌群和细菌移位的变化情况. 结果发现实验组肠道菌群中双歧杆菌和大肠杆菌的比例发生了逆转, 血浆内毒素阳性率、细菌移位率均较对照组显著升高(P<0.05、P<0.01), 胰腺和小肠的病理评分也显著高于对照组(P<0.01). 提示重症急性胰腺炎时肠道屏障功能严重受损, 肠道菌群易位, 这可能与重症胰腺炎时的多器官感染有关. Tan等[40]对108例不同程度的胰腺炎患者进行前瞻性临床研究, 运用多种方法对肠道菌群构成进行分析, 发现肠道菌群改变主要发生在轻症及重症胰腺炎, 并与急性胰腺炎的炎症反应密切相关.
近年来, 研究者们开始在分子层面上对肠道微生态与急性胰腺炎的关系进行了探讨, 为其发病机制及诊疗手段的研究开辟了新的道路. 有研究[13]表明, 肠道菌群易位使腺泡细胞中NOD1激活释放炎性介质, 并最终参与胰腺炎的发病. Deng等[41]比较了50例SAP患者及20名健康者中ARPIN蛋白及紧密连接蛋白的表达情况. 结果发现: 62%的研究对象外周血中发现有细菌DNA. SAP患者紧密连接蛋白的表达明显低于健康对照组, 而ARPIN的表达明显高于健康对照组. 在SAP患者中, 细菌易位阳性的患者出现高水平的Claudin-2、Arpin表达, 而紧密连接蛋白-1、紧密连接蛋白OC出现较低水平表达. 提示: SAP时Arpin蛋白影响紧密连接蛋白的表达, 并最终可能影响肠道细菌易位. 这些结果有助于更好地了解急性胰腺炎细菌易位的影响因素. Wittel等[42]比较了坏死性胰腺炎小鼠及胰腺炎患者CXCL16蛋白及TRANCE蛋白的表达情况情况. 结果发现: 共有6中蛋白在实验小鼠中上调, 对其中的CXCL16和TRANCE蛋白进行人血清进一步验证. 发现在伴有胰腺坏死及腹腔感染的胰腺炎患者CXCL16及TRANCE蛋白上调, 进一步运用ROC分析发现CXCL16在预测胰腺坏死感染方面较C反应蛋白及TRANCE蛋白更为优越. 提示: 趋化因子受体CXCL16可作为感染坏死性胰腺炎的一个诊断指标.
在治疗方面, 目前国际上多数研究结果认为益生菌的应用有助于降低胰腺炎感染率与死亡率, 具有免疫调节的作用, 有利于肠道微生态的稳定. 但部分研究却认为益生菌的应用提升了感染并发症的发生率和病死率. 朱豫萌等[43]对39例重症急性胰腺炎患者进行的一项随机对照临床研究中, 益生菌组的感染并发症、ICU监护时间、微创引流率和对照组比较并无统计学差异(P>0.05), 但肠缺血坏死率却比对照组高, 且具有统计学意义. 越来越多的传统中药被运用于胰腺炎的治疗. 如大黄作为一种溢清泻下的药物应用于急性胰腺炎的治疗. 李燕等[44]研究发现, 大黄灌胃后急性坏死性胰腺炎大鼠腹水量及血淀粉酶水平显著降低, 胰腺及回肠病理损伤减轻, 细菌易位率降低. 提示大黄对大鼠肠道屏障有保护作用并可调节肠道微生态紊乱, 减少细菌及内毒素的易位.
近年来, 大量研究表明肠道微生物感染与慢性胰腺炎具有相关性. 研究者通过呼气试验和小肠插管抽吸物培养等方法证实动物或人类慢性胰腺炎常合并小肠细菌过度生长, 而小肠细菌过度生长可引起胆酸吸收不良和肠道通透性增加, 进一步加重腹泻, 这可能解释了部分慢性胰腺炎患者的胰酶难治性腹泻的发生[45]. 俞婷等[46]对67例慢性胰腺炎患者及40名健康者进行Logistic多因素回归分析, 判断更具有独立作用的高危因素. 结果显示67例患者中H. pylori感染33例, 感染率为49.3%, 对照组40例患者中H. pylori感染9例, 感染率为22.5%. 提示H. pylori感染可能是慢性胰腺炎的高危诱因.
AIP是一种特殊类型的慢性胰腺炎, 常与其他自身免疫性疾病相关, 特别是干燥综合征[47,48]血清IgG4升高是其重要诊断依据. IgG4在AIP发生发展中的具体作用目前仍不明确. 多数学者认为, 血清IgG4阳性的大量、持续的浆细胞浸润可能是人体对AIP某种触发因素的一种继发性反应. AIP患者常表达人类碳酸酐酶-Ⅱ, 人类碳酸酐酶-Ⅱ主要由胰腺上皮细胞分泌, 可能具有自身抗原的作用[49]. Guameri等[50]于2005年首次提出了分子模拟理论, 人类H. pylori α-碳酸酐酶和碳酸酐酶Ⅱ之间高度同源, 前者是H. pylori生存和繁殖的重要酶. 他们的同源片段均具有HLADRBI*0405结合位点, 说明H. pylori可能通过模拟碳酸酐酶Ⅱ分子结构, 影响碳酸酐酶Ⅱ的蛋白合成, 从而激发具有遗传易感性的患者发生AIP.
其他微生物的感染同样参与了AIP的发病[51,52], Haruta等[53]通过给小鼠接种灭活大肠埃希菌, 发现小鼠胰腺外分泌部位纤维化、碳酸酐酶-Ⅱ、高球蛋白血症和乳铁蛋白抗体血症, 这些与人类AIP的临床特征非常相似. AIP胰腺高度表达微生物PRRs中的TLR7受体, TLR7受体能识别多种病毒ssRNAs[54], 提示TLR7可能在AIP的进展中起重要作用. 另一方面, TLR7的活化提示继发性感染可能与细胞受损释放的ssRNA相关. Yanagisawa等[55]为研究AIP的发病机制, 运用大肠杆菌诱导AIP小鼠模型, 并对对AIP小鼠血清中的大肠杆菌外膜成分运用二维凝胶电泳免疫印迹法及质谱鉴定进行分析. 结果发现: 大肠杆菌鞭毛为具有代表性的一个鉴定结果. C57BL/6小鼠反复接种重组鞭毛后出现了AIP的相关表现, 并高水平表达抗中性粒细胞胞浆抗体及抗碳酸酐酶Ⅱ抗体. 在随后的临床实验中, AIP患者血清中同样具有高滴度的抗体. 并且在除AIP外的胰腺疾病中相应抗体滴度均高于健康对照组. 结论: 大肠杆菌鞭毛能够诱导AIP样炎症反应. 提示共生微生物作为一种环境因子, 是AIP的诱因之一. 随着研究的深入, 将为AIP的治疗提供新的方向.
近年来, 人们在生物化学、微生物学、分子机制等的层面上描述了肠道微生态的组成及其与胰腺炎的关系. 但两者间的因果关系及具体作用机制目前仍不明确, 尚待深入研究. 在治疗方面, 在微生物层面上结合生化途径的靶向干预为胰腺炎的治疗提供了新的方向, 逐渐运用于胰腺炎的治疗及预防. 益生菌在胰腺炎的应用仍存在分歧, 其应用的安全性和有效性仍有待于进一步验证. 传统中药越来越多的运用于胰腺炎的治疗, 但其具体作用机制的研究仍是当务之急. 目前, 随着对肠道微生态系统认识的加深, 相信会在胰腺炎新的诊断指标及治疗干预手段方面开辟新的视野.
肠道微生态是人类微生态系统中数量最为庞大, 功能最为复杂的微生态系统, 其功能失衡与人体多种疾病相关. 近年来, 越来越多的研究聚焦于肠道微生态及其与胰腺炎的关系.
段义农, 教授, 南通大学医学院病原生物学系
近年来, 人们在生物化学、微生物学、分子机制等的层面上描述了肠道微生态的组成及其与胰腺炎的关系. 但两者间的因果关系及具体作用机制目前仍不明确, 尚待深入研究.
随着对肠道微生态系统认识的加深, 相信会在胰腺炎新的诊断指标及治疗干预手段方面开辟新的视野.
肠道共生微生物构成人体肠道微生态系统, 他的功能失衡与人体多种疾病相关. 对肠道微生态与胰腺炎关系进行综述, 将对深入开展胰腺炎诊断及治疗的相关研究具有指导意义.
编辑:郭鹏 电编:闫晋利
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