临床经验 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2016-05-08; 24(13): 2063-2069
在线出版日期: 2016-05-08. doi: 10.11569/wcjd.v24.i13.2063
胆囊肉瘤样癌临床分析12例
苌新伟, 马秀现, 李健, 申红霞, 乔振涛, 万家晗
苌新伟, 马秀现, 李健, 乔振涛, 万家晗, 郑州大学第一附属医院肝胆胰外科 河南省郑州市 450052
申红霞, 郑州大学第一附属医院护理部 河南省郑州市 450052
苌新伟, 主要从事肝胆胰疾病的基础与临床研究.
作者贡献分布: 此课题由苌新伟与马秀现设计; 研究过程由马秀现与李健指导; 病例选择、临床资料整理及数据分析由苌新伟、申红霞、万家晗及乔振涛共同完成; 论文写作由苌新伟与马秀现完成; 马秀现审校.
通讯作者: 马秀现, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 450052, 河南省郑州市建设东路1号, 郑州大学第一附属医院肝胆胰外科. maxiuxian2013@163.com
电话: 0371-67967127
收稿日期: 2016-02-26
修回日期: 2016-03-24
接受日期: 2016-04-05
在线出版日期: 2016-05-08

目的: 探讨胆囊肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma, SC)的临床特征及诊治经验.

方法: 回顾性分析郑州大学第一附属医院1994-01/2014-12收治的12例胆囊SC患者的临床资料, 进行随访, 并与同期216例胆囊腺癌比较.

结果: 12例胆囊SC患者男女之比1:3, 平均年龄61.3岁±9.6岁. 12例患者9例糖类抗原199(carbohydrate antigen 199, CA-l99)异常, 7例糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA-125)异常, 1例癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)异常. 免疫组织化学检查细胞角蛋白(cytokeratin, CK)、细胞角蛋白19(cytokeratin 19, CK19)、广谱细胞角蛋白(AE1/AE3)、波形蛋白(vimentin)阳性率均为100%(12/12), 细胞角蛋白20(cytokeratin 20, CK20)为66.7%(8/12), S-100蛋白为50%(6/12). 12例患者低分化肿瘤达66.7%(8/12), 淋巴结转移达83.3%(10/12), TNM分期Ⅳ期达75%(9/12), 分别高于同期胆囊腺癌的26.4%、34.3%、23.1%, 差异均具有统计学意义(P<0.05). 3例行根治性切除手术, 9例行姑息性手术. 12例胆囊SC患者1年生存率为9.7%, 2年生存率<1%, 中位生存时间为155 d. 同期胆囊腺癌患者1年、2年、3年生存率分别为48.5%、35.4%、24.9%, 中位生存时间为320 d.

结论: 胆囊SC多见于老年女性, 临床表现无特异性, 确诊有赖于病理及免疫组织化学检查. 该类型肿瘤恶性程度高, 淋巴转移较早, 进展迅速, 预后较胆囊腺癌差. 手术治疗为主要的治疗方法, 联合放化疗等多种治疗手段有助于延长患者生存时间.

关键词: 肉瘤样癌; 胆囊; 外科治疗; 预后

核心提示: 胆囊肉瘤样癌是一种极为罕见的恶性肿瘤, 临床表现无特异性, 确诊有赖于病理及免疫组织化学检查. 该类型肿瘤恶性程度高, 淋巴转移较早, 进展迅速, 手术治疗为主要的治疗方法, 联合放化疗等多种治疗手段有助于延长患者生存时间.


引文著录: 苌新伟, 马秀现, 李健, 申红霞, 乔振涛, 万家晗. 胆囊肉瘤样癌临床分析12例. 世界华人消化杂志 2016; 24(13): 2063-2069
Clinical analysis of 12 patients with sarcomatoid carcinoma of the gallbladder
Xin-Wei Chang, Xiu-Xian Ma, Jian Li, Hong-Xia Shen, Zhen-Tao Qiao, Jia-Han Wan
Xin-Wei Chang, Xiu-Xian Ma, Jian Li, Zhen-Tao Qiao, Jia-Han Wan, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, He'nan Province, China
Hong-Xia Shen, Department of Nursing, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, He'nan Province, China
Correspondence to: Xiu-Xian Ma, Professor, Chief Physician, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 1 Jianshe East Road, Zhengzhou 450052, He'nan Province, China. maxiuxian2013@163.com
Received: February 26, 2016
Revised: March 24, 2016
Accepted: April 5, 2016
Published online: May 8, 2016

AIM: To investigate the clinical features, diagnosis and treatment of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder.

METHODS: The clinical data of 12 patients with sarcomatoid carcinoma of the gallbladder who were admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 1994 to December 2014 were retrospectively analyzed and compared with the data of 216 patients with gallbladder adenocarcinoma.

RESULTS: The ratio of male to female was 1:3, and the mean age was 61.3 years ± 9.6 years. Of the 12 patients, the cases with abnormally high serum carbohydrate antigen 199 (CA-l99), carbohydrate antigen 125 (CA-125), carcinoembryonic antigen (CEA) levels were 9, 7 and 1, respectively. Immunohistochemical examinations showed that the positive rates of cytokeratin (CK), cytokeratin 19 (CK19), AE1/AE3 and Vimentin were all 100% (12/12), and the positive rates of cytokeratin 20 (CK20) and S-100 protein were 66.7% (8/12) and 50% (6/12), respectively. Eight (66.7%) patients had low-differentiation tumors, ten (83.3%) patients had lymphatic metastases, and nine (75%) patients had TNM stage Ⅳ, which were significantly higher than the percentages (26.4%, 34.3%, 23.1%) in patients with gallbladder adenocarcinoma, respectively (P < 0.05 for all). Three patients were treated by radical resection, while the other nine patients were treated by palliative surgery. The 1- and 2-year survival rates for the patients with sarcomatoid carcinoma of the gallbladder were 9.7% and less than 1%, respectively. The median survival time was 155 days. In contrast, the 1-, 2-, and 3- year survival rates for the 216 patients with gallbladder adenocarcinoma were 48.5%, 35.4% and 24.9%, respectively, and the median survival time was 320 d.

CONCLUSION: Sarcomatoid carcinoma of the gallbladder occurs mainly in aged females. The clinical presentations are often non-specific, and the definite diagnosis depends on pathological and immunohistochemical examinations. Sarcomatoid carcinoma of the gallbladder is characterized by high malignant potential, early lymphatic metastasis and rapid progression. The prognosis of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder is poorer than gallbladder adenocarcinoma, while surgical resection combined with radiotherapy and chemotherapy can prolong the survival time of these patients.

Key Words: Sarcomatoid carcinoma; Gallbladder; Surgical treatment; Prognosis


0 引言

肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma, SC)是一种起源于全能间质干细胞, 形态学和免疫组织化学显示上皮样和间叶样两种成分的恶性肿瘤, 此类肿瘤较为罕见, 可发生于全身多个器官, 但以子宫、肺、食道、肾脏和胰腺多见[1-4]. 胆囊SC是一种极为罕见的恶性肿瘤, 目前文献中大多为病例报道, 其临床特点、治疗方法仍处于探索阶段. 本文回顾性分析经病理证实的12例胆囊SC患者临床资料, 观察其临床特点, 并探讨治疗方法及预后, 旨在进一步指导临床实践.

1 材料和方法
1.1 材料

收集郑州大学第一附属医院1994-01/2014-12资料完整的诊断为胆囊SC的患者12例, 其中男性3例、女性9例, 年龄49-77岁, 同期胆囊腺癌患者216例, 男性42例、女性174例, 年龄33-86岁.

1.2 方法

1.2.1 辅助检查: 影像学检查包括腹部B超及增强计算机断层扫描(computed tomography, CT)检查, 血清肿瘤标志物检查包括糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA-125)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199, CA-l99)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)及甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)测定.

1.2.2 手术方式: 根据术中探查情况, 包括肿瘤局部浸润范围、淋巴转移及远处转移情况, 选择根治性手术、扩大根治性手术或姑息性手术. 根治性手术包括胆囊切除、肝楔形切除、肝十二指肠韧带淋巴结骨骼化清扫.

1.2.3 病理检查: 根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)于2010年公布的定义标准对胆囊SC患者进行诊断, 并根据美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第七版对患者进行分期. 免疫组织化学检查包括细胞角蛋白(cytokeratin, CK)、广谱细胞角蛋白(AE1/AE3)、波形蛋白(vimentin)、S-100蛋白、增殖细胞核抗原(proliferation cell nuclear antigen, Ki-67)等.

1.2.4 临床资料分析: 分析患者的一般资料、临床表现、影像学检查、实验室检查、病理检查、手术方式及生存时间, 随访日期截止至2015-06.

统计学处理 采用SPSS21.0进行统计分析. 计量资料采用mean±SD表示, 组间比较采用t检验. 计数资料采用百分比表示, 组间比较采用χ2检验. 生存分析使用Kaplan-Meier法, 采用Log-rank检验比较生存率. P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 一般情况

胆囊SC患者男女比例为1:3, 同期胆囊腺癌患者男女比例为1:4.1, 两者性别构成分布差异无统计学意义(χ2 = 0.01, P = 0.922); 胆囊SC患者平均年龄61.3岁±9.6岁, 中位年龄62.5岁, 胆囊腺癌患者平均年龄62.5岁±11.1岁, 中位年龄64.0岁, 两者年龄构成分布差异无统计学意义(t = 0.365, P = 0.715). 临床表现: 胆囊SC患者上腹疼痛不适9例(75%)、黄疸4例(33.3%), 上腹包块4例(33.3%)、纳差2例(16.7%)、便血1例(8.3%), 临床表现与常见的胆囊腺癌无明显差异.

2.2 辅助检查

影像学检查: 12例患者行B超检查, 11例行CT检查, 均发现胆囊占位. 影像学表现与常见胆囊腺癌无明显差异. 实验室检查: 12例患者均行各类血清肿瘤标志物检查. CA-199异常为9例(75.0%), CA-125为7例(58.3%), CEA为1例(8.3%).

2.3 治疗方式

12例患者均经手术治疗. 其中3例行根治性切除手术, 9例行姑息性手术(表1). 2例患者(例1和例6)于术后接受静脉化疗, 化疗方案为吉西他滨加顺铂(GEM 1000 mg/m2, dl, d 8+DDP 70 mg/m2, dl). 例7于术后发生肝内多发转移灶, 给予经肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)治疗. 例12术后行三维放射治疗.

表1 12例胆囊肉瘤样癌患者手术方法及随访情况.
例号性别年龄(岁)分期
手术方法切除情况生存时间(d)
TNMTNM
1 64 2 0 0 胆囊切除+肝楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结骨骼化清扫术R0 820
2 53 4 1 0 ⅣA 胆囊切除+肝外胆管切除+肝十二指肠韧带淋巴结骨骼化清扫+胆肠内引流术R1 180
3 64 3 2 0 ⅣA 胆囊癌姑息性切除+肝楔形切除+结肠部分切除术R2 120
4 50 4 2 1 ⅣB 剖腹探查取活检术 R2 30
5 77 3 1 1 ⅣB 剖腹探查+胆囊造瘘术 R2 60
6 49 2 1 0 ⅢB 胆囊切除+肝楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结骨骼化清扫术R0 212
7 77 3 0 0 ⅢA 胆囊切除+肝楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结骨骼化清扫术+TACER0 360
8 58 4 1 0 ⅣA 胆囊切除+肝总管T管外引流+胃空肠吻合术R2 180
9 61 2 2 0 ⅣB 胆囊造瘘并腹腔活检术 R2 95
10 67 3 2 0 ⅣB 胆囊切除+T管引流术 R2 155
11 64 3 1 1 ⅣB 胆囊癌姑息性切除+肝左叶切除+胃部分切除+胃肠吻合术R2 110
12 51 3 1 1 ⅣB 胆囊切除+胆肠吻合术 R2 90
2.4 病理学检查及肿瘤分期

解剖标本见胆囊壁不同程度增厚, 肿块位于胆囊底部或体部, 呈弥漫型、结节型或隆起型. 组织学以异型增生的梭形细胞为主, 4例合并腺癌. 8例患者为低分化, 3例为中分化, 1例为高分化. 免疫组织化学检查阳性率CK、CK19、AE1/AE3、vimentin均为100%(12/12), CK 20为66.7%(8/12), S-100为50%(6/12), Ki-67均为阳性, Ki-67指数为40%-80%(图1).

图1
图1 胆囊肉瘤样癌病理学及免疫组织化学检查结果(×200). A: HE染色可见癌细胞呈梭形, 细胞异型性明显; B: vimentin染色癌细胞阳性表达; C: CK染色癌细胞阳性表达; D: Ki-67染色癌细胞阳性表达, Ki-67指数为80%.

12例胆囊SC患者中, 伴有淋巴结转移者达10例(83.3%), 同期胆囊腺癌患者中淋巴结转移者为74例(34.3%), 两组差异有统计学意义(χ2 = 9.752, P<0.05). 胆囊SC患者TNM分期Ⅳ期患者为9例(75%), 同期腺癌患者中Ⅳ期患者为50例(23.1%), 两组差异有统计学意义(χ2 = 13.347, P<0.05). 在肿瘤分化方面, 胆囊SC患者低分化为8例(66.7%), 同期腺癌患者低分化为57例(26.4%), 两组差异有统计学意义(χ2 = 7.181, P<0.05). 胆囊SC临床病理特征与同期胆囊腺癌比较(表2), 胆囊SC具有分化差、淋巴结转移较早和进展迅速的特点.

表2 胆囊肉瘤样癌患者与同期腺癌患者临床病理特征比较.
项目肉瘤样癌(n = 12)腺癌(n = 216)χ2P
T 2.741 >0.05
1-2 3 107
3-4 9 109
N 9.752 <0.05
0 2 142
1-2 10 74
M 0.879 >0.05
0 8 177
1 4 39
AJCC分期 13.347 <0.05
Ⅰ-Ⅲ期 3 166
Ⅳ期 9 50
病理分级 7.181 <0.05
低分化 8 57
中高分化 4 159
2.5 随访结果

12例胆囊SC患者均取得有效随访, 生存时间为30-820 d, 中位生存时间为155 d, 1年生存率为9.7%, 2年生存率<1%. 同期胆囊腺癌患者取得有效随访188例, 有效随访率为87%, 生存时间为25-4105 d, 中位生存时间为320 d, 1年、2年、3年生存率分别为48.5%、35.4%、24.9%. 根据随访结果及病理类型以Kaplan-Meier法绘制生存曲线(图2), 两组之间差异有统计学意义(χ2 = 9.014, P<0.05).

图2
图2 胆囊肉瘤样癌与胆囊腺癌患者生存曲线比较.
3 讨论

胆囊SC是一种临床极其罕见的恶性肿瘤, 由1907年Landsteiner首次报道[5]. 其男女发病约为1:2.5, 患病中位年龄约为66岁[6]. 本组报道的12例患者中, 9例为女性, 中位年龄约为62.5岁, 与文献报道相符.

胆囊SC与一般的胆囊癌一样发病原因尚不明确, 可能与胆囊结石、胆囊息肉、雌激素等相关[7]. 有研究[8-10]报道, 85%的胆囊癌患者与胆囊结石的存在有关, 长期的胆囊结石刺激增加患胆囊癌的风险. 流行病学调查显示, 女性胆囊癌发病率是男性的2-3倍, 雌激素可能在胆囊癌的发病中发挥着重要作用[11]. SC属上皮细胞源性, 包括上皮样和肉瘤样两种成分, 其发生机制目前还处于探索阶段. 有研究表明SC的发生与上皮间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)密切相关. EMT途径的激活在上皮成分转化成肉瘤或肉瘤样细胞的过程中起到了重要的作用[12].

胆囊SC的临床表现与腺癌相似, 患者一般会出现腹部疼痛、黄疸、恶心、纳差、腹部包块和体质量减轻等, 部分可同时伴有胆囊结石及慢性胆囊炎病史[1,3]. 腹部B超、CT、MRI是诊断胆囊SC重要的影像学检查, 可显示肿瘤的位置、大小及性质. 其中, B超作为最方便和有意义的诊断方法, 应该作为首选. 但由于胆囊SC与腺癌特点相似, 很难通过影像学检查将两者区分开. 血清肿瘤标志物中, CA-199、CA-125具有较高的辅助诊断价值. 本组中有9例CA-199异常, 7例CA-125异常, 患者CA-199与CA-125值异常升高, 结合临床术前诊断为胆囊癌并于术后证实.

胆囊SC的诊断有赖于手术后病理及免疫组织化学检查. 胆囊SC属上皮源性肿瘤, 本质上属于分化差的癌, 肿瘤的部分区域由于细胞分化程度低而呈梭形或多形性, 细胞异型性明显. SC上皮样恶性细胞与肉瘤样恶性细胞之间有过渡现象; 免疫组织化学显示其肉瘤样成分表达上皮性标志物细胞角蛋白(cytokeratin, CK)、角蛋白(keratin)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA) 等, 同时表达vimentin等间叶或神经组织标志物; 电镜下其肉瘤样成分具有桥粒连接, 胞质内有张力微丝等上皮细胞的超微结构特征, 并可清晰显示两种成分的移行形态[13,14]. 本组的12例胆囊SC, 镜下特点与文献报道一致, 同时免疫组织化学上皮标记细胞角蛋白AE1/AE3或细胞角蛋白CK、CK19阳性, 间叶标记vimentin均阳性, 而增殖指数均较高. SC需和肉瘤、癌肉瘤相鉴别, 在光镜下, SC的瘤细胞呈梭形或多形性排列, 易被误诊为肉瘤, 但其肉瘤样成分具有上皮性和间叶性两种标志物, 而肉瘤瘤细胞的免疫组织化学仅表达间叶成分标记; 癌肉瘤上皮与间叶成份两者分界清楚无过渡现象, 免疫组织化学结果显示上皮性肿瘤区表达上皮细胞标记, 间质肉瘤区表达间叶成分的标记.

胆囊SC患者低分化肿瘤、淋巴结转移比例以及Ⅳ期比例均明显高于同期腺癌患者(P<0.05), 体现出其恶性程度高、易于淋巴转移和进展迅速的特征. 手术切除是胆囊SC患者首选的、主要的治疗方式[5,6]. 对0、Ⅰ期患者可行单纯胆囊切除术; 对Ⅱ、Ⅲ期患者应积极行根治性切除术, 必要时行扩大根治术; 对Ⅳ期患者, 可根据情况合理选择姑息性治疗, 如姑息性胆囊切除术、胆道外引流术、胆肠吻合内引流术等[15]. Hu等[6]研究发现, 接受根治性手术患者的生存时间明显长于姑息性手术的患者, 认为在有条件的情况下应尽早实行根治性切除术. 本组12例胆囊SC患者中位生存时间为155 d, 1年生存率为9.7%, 2年生存率<1%. 与同期腺癌患者进行比较, 胆囊SC患者的生存时间明显低于同期腺癌患者, Log-rank检验二者预后差异有统计学意义(P<0.05), 提示胆囊SC患者的预后较胆囊腺癌患者更差. 这可能与其恶性程度高、淋巴结转移比例高、晚期患者多有关.

胆囊SC是一种恶性程度高、侵袭性强、预后极差的肿瘤, 明确诊断后应尽早采取根治性手术, 术后采用化疗和放疗等辅助治疗可能对胆囊SC患者有效, 化疗应选用针对浸润癌的方案, 而不应采用针对肉瘤的方案. Sugano等[16]研究发现, 采用吉西他滨联合卡铂对SC患者有效. 本组4例联合多种治疗方式的患者中位生存时间为212 d, 而8例仅接受手术治疗患者的中位生存时间为110 d. Log-rank检验显示二者之间差异无统计学意义, 可能与病例数量不足有关. 在相关的研究报道中, 使用吉西他滨联合多西他赛使患者获得了较长的生存时间[5]. 结合本组资料, 我们认为放疗与化疗作为胆囊SC患者的辅助治疗能一定程度为患者带来生存获益. 但是, 由于现有报道数量较少, 尚未有针对胆囊SC治疗的标准放化疗方案, 其价值还有待进一步的研究.

总之, 胆囊SC为一种特殊类型的胆囊癌, 临床极其罕见. 本组12例胆囊SC资料表明, 该类型的胆囊癌并无特异的临床表现, 最终确诊有赖于病理及免疫组织化学检查. 其恶性程度高, 淋巴转移较早, 进展迅速, 短期内易于复发, 预后较腺癌更差. 手术治疗为首选、主要的治疗方法. 联合放化疗等多种治疗手段可能有助于延长患者生存时间. 由于该肿瘤为少发肿瘤, 缺乏大批量的数据分析, 目前尚无标准的放化疗治疗方案.

评论
背景资料

胆囊肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma, SC)在临床中极为罕见, 目前文献中大多为病例报道, 其临床特点、治疗方法仍处于探索阶段. 研究胆囊SC的临床病理特征对临床正确的诊断和治疗至关重要.

同行评议者

侯纯升, 主任医师, 北京大学第三医院普通外科

研发前沿

胆囊SC是临床中极其罕见的恶性肿瘤, 许多问题仍有待研究. 本文通过探讨胆囊SC的临床病理特症, 为临床胆囊SC患者的诊治提供参考依据.

相关报道

有学者指出SC的发生与上皮间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)密切相关. EMT途径的激活在上皮成分转化成肉瘤或肉瘤样细胞的过程中起到了重要的作用.

创新盘点

本研究通过将胆囊SC与常见的胆囊腺癌对比, 发现其具有恶性程度高、易于淋巴转移和进展迅速的特征. 在有条件的情况下建议尽早实行根治性切除术, 延长患者生存时间.

应用要点

本研究分析胆囊SC的临床病理特征, 提出其确诊有赖于病理及免疫组织化学检查, 明确诊断后应尽早采取根治性手术, 术后采用化疗和放疗等辅助治疗有助于为患者带来生存获益.

名词解释

SC: 本质上属于分化差的癌, 是一种起源于全能间质干细胞, 形态学和免疫组织化学显示上皮样和间叶样两种成分的恶性肿瘤.

同行评价

本文总结临床上极其罕见的胆囊SC12例, 与常见的胆囊腺癌对比, 分析胆囊SC的临床病理特点, 具有较高的临床和科研指导价值.

编辑:于明茜 电编:都珍珍

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