修回日期: 2015-11-09
接受日期: 2015-11-23
在线出版日期: 2016-01-08
目的: 探讨丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效及不良反应.
方法: 将134例原发性肝癌患者随机分为两组, 对照组67例采用奥沙利铂联合吉西他滨治疗, 观察组67例采用丝裂霉素联合吉西他滨治疗, 比较两组血清学指标、评价指标、近期疗效、不良反应.
结果: 治疗后, 2组甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、P选择素、胸苷激酶1(thymidine kinase 1, TK1)均显著降低(P<0.05), 肿瘤直径均显著减小(P<0.05), 体质量、卡氏评分均显著增加(P<0.05). 观察组AFP、CEA、VEGF、P选择素、TK1均明显低于对照组(P<0.05), 肿瘤直径明显小于对照组(P<0.05), 体质量、卡氏评分均明显高于对照组(P<0.05). 观察组治疗总有效率(59.7%)明显高于对照组(38.8%), 不良反应(发热、外周神经毒性、骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾功能异常、恶心呕吐、皮疹)发生率均明显低于对照组(P<0.05).
结论: 丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效显著, 可改善血清学指标, 不良反应较少, 值得临床推广使用.
核心提示: 丝裂霉素对Caspase3活化在诱导癌细胞凋亡中发挥着重要作用. 吉西他滨是抗代谢类核苷类肿瘤药物, 可抑制癌细胞DNA合成, 延缓肿瘤恶化. 两种药物联用治疗原发性肝癌的近期疗效显著, 可改善血清学指标, 不良反应少.
引文著录: 程鲲鹏, 刘荣, 滕小军. 丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效及不良反应评价. 世界华人消化杂志 2016; 24(1): 121-125
Revised: November 9, 2015
Accepted: November 23, 2015
Published online: January 8, 2016
AIM: To evaluate the short-term efficacy and adverse reactions of mitomycin combined with gemcitabine in the treatment of primary liver cancer.
METHODS: One hundred and thirty-four patients with primary liver cancer were randomly and equally divided into two groups to receive either oxaliplatin combined with gemcitabine (control group) or mitomycin combined with gemcitabine (observation group). Serological indexes, tumor or patient indexes, short-term efficacy, and adverse reactions were compared between the two groups.
RESULTS: After treatment, α-fetoprotein (AFP), carcino-embryonic antigen (CEA), vascular endothelial growth factor (VEGF), P selectin, and thymidine kinase 1 (TK1) decreased significantly in the two groups (P < 0.05). The diameter of tumor was also reduced significantly in the two groups (P < 0.05). Body weight and KPS score increased significantly in the two groups (P < 0.05). AFP, CEA, VEGF, P selectin, TK1, and tumor diameter were significantly lower in the observation group than in the control group (P < 0.05), while body weight and KPS score were significantly higher in the observation group than in the control group (P < 0.05). Total effective rate in the observation group (59.7%) was significantly higher than that of the control group (38.8%). Incidence rates of adverse reactions (fever, peripheral nerve toxicity, bone marrow suppression, gastrointestinal reaction, alopecia, liver and kidney dysfunction, nausea and vomiting, and skin rash) in the observation group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05).
CONCLUSION: Mitomycin combined with gemcitabine in treatment of primary liver cancer has better short-term efficacy, can improve serological indexes, and is associated with less adverse reactions.
- Citation: Cheng KP, Liu R, Teng XJ. Short-term efficacy and adverse reactions of mitomycin combined with gemcitabine in treatment of primary liver cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(1): 121-125
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i1/121.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i1.121
原发性肝癌是临床常见病症, 属于消化系肿瘤疾病, 具有恶性程度高、预后差、生存率等特点, 由于发病隐匿, 确诊时患者多已为中晚期, 失去了最佳的手术治疗时机, 转而选择药物化疗[1]. 但长时间化疗, 会引发多种不良反应[2], 而影响到患者的治疗效果. 如何提高原发性肝癌的治疗效果, 降低不良反应风险, 成为热点话题. 丝裂霉素是临床化疗中的常用药物, 对Caspase3的活化在诱导癌细胞凋亡中发挥着重要作用[3]. 吉西他滨是抗代谢类核苷类肿瘤药物, 可有效抑制癌细胞DNA合成, 延缓肿瘤恶化[4]. 为了探讨丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效, 2011-10/2013-10黄石市第五医院对67例原发性肝癌患者实施丝裂霉素联合吉西他滨治疗, 效果显著, 现报道如下.
选择2011-10/2013-10黄石市第五医院诊治的原发性肝癌患者134例, 均符合2001年第八届全国学术会议通过的原发性肝癌诊断标准[5], 经甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)检测、影像学检查确诊, 排除器质性疾病、血液性疾病、免疫性疾病、感染性疾病、精神疾病患者. 采用随机数字表法分为2组: 对照组67例, 男42例, 女25例; 年龄48-72岁(62.8岁±6.0岁); 肿瘤直径2.6-7.1 cm(5.7 cm±1.0 cm); 肝功能Child分级, A级39例、B级28例. 观察组67例, 男40例, 女27例; 年龄50-74岁(63.0岁±4.9岁); 肿瘤直径2.5-7.0 cm(5.8 cm±0.9 cm); 肝功能Child分级, A级38例、B级29例. 2组年龄、性别、肿瘤直径、肝功能Child分级比较时, 差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性. 此次研究已取得患者及家属同意, 签订知情同意书, 经医院伦理委员会通过. 奥沙利铂, 齐鲁制药有限公司生产, 国药准字H20093127, 规格50 mg; 吉西他滨, 浙江海正药业股份有限公司生产, 国药准字H20093418, 规格1 g; 丝裂霉素, 协和发酵麒麟株式会社富士工厂生产, 国药准字J20100139, 规格10 mg. 酶联免疫吸附试剂盒购自上海锐聪科技有限公司.
1.2.1 治疗: 对照组采用奥沙利铂联合吉西他滨治疗, 方法如下: 吉西他滨1 g/m2, 第1、8、15天静脉点滴; 奥沙利铂85 mg/m2, 第1、8天静脉点滴, 21 d为1个周期, 2个周期后评定疗效. 观察组采用丝裂霉素联合吉西他滨治疗, 方法如下: 吉西他滨1 g/m2, 第1、8、15天静脉点滴; 丝裂霉素6 mg/m2, 第1、8天静脉点滴, 21 d为1个周期, 2个周期后评定疗效.
1.2.2 观察指标: (1)观察血清学指标. 于化疗前和评定疗效时, 采集空腹外周静脉血5 mL, 在室温下静置20 min, 离心10 min, 转速为3000 r/min, 分离血清后待测, 采用酶联免疫吸附试验检测AFP、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、P选择素、胸苷激酶1(thymidine kinase 1, TK1), 严格按照说明书进行操作; (2)观察评价指标: 肿瘤直径、体质量、卡氏评分; (3)观察近期疗效: 完全缓解、部分缓解、无变化、进展、总有效; (4)观察不良反应: 发热、外周神经毒性、骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾功能异常、恶心呕吐、皮疹.
1.2.3 评定标准: 卡氏评分标准[6]: 正常, 无症状及体征100分; 能进行正常活动, 有轻微症状及体征90分; 勉强可进行正常活动, 有一些症状或体征80分; 生活可自理, 但不能维持正常活动或工作70分; 生活有时需人协助, 但大多数时间可自理60分; 生活常需人照料50分; 生活小能自理, 需特别照顾40分; 生活严重不能自理30分; 病重, 需住院积极支持治疗20分; 病危, 临近死亡10分. 死亡0分. 分数越高, 患者的生存质量越好.
近期疗效标准[7]: (1)完全缓解: 病灶消失, 能维持4 wk以上; (2)部分缓解: 病灶最大两垂直之间乘积减少50%以上, 或单径缩小50%以上, 能维持4wk; (3)无变化: 病灶最大两垂直之间乘积增加不足25%或缩小不足50%, 也可为单径缩小不足50%或增加不足25%, 能维持4 wk; (4)进展: 病灶最大两垂直之间乘积增加25%以上, 或单径增加25%以上, 也可出现新病灶. 总有效 = 完全缓解+部分缓解.
统计学处理 应用SPSS16.0软件对数据进行统计学分析, 计量资料采用mean±SD表示和t检验, 计数资料采用率(%)表示和χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义.
治疗后2组AFP、CEA、VEGF、P选择素、TK1均显著降低(P<0.05). 观察组AFP、CEA、VEGF、P选择素、TK1均明显低于对照组(P<0.05)(表1).
治疗后2组肿瘤直径均显著减小(P<0.05), 体质量与卡氏评分均显著增加(P<0.05). 观察组肿瘤直径明显小于对照组(P<0.05), 体质量与卡氏评分均明显高于对照组(P<0.05)(表2).
观察组治疗总有效率(59.7%)明显高于对照组(38.8%)(P<0.05)(表3). 观察组不良反应(发热、外周神经毒性、骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾功能异常、恶心呕吐、皮疹)发生率均明显低于对照组(P<0.05)(表4).
| 分组 | 完全缓解 | 部分缓解 | 无变化 | 进展 | 总有效 |
| 对照组 | 1(1.5) | 25(37.3) | 32(47.8) | 9(13.4) | 26(38.8) |
| 观察组 | 7(10.4) | 33(49.3) | 23(34.3) | 4(6.0) | 40(59.7) |
| χ2值 | 5.852 | ||||
| P值 | 0.016 |
| 不良反应 | 对照组 | 观察组 | χ2值 | P值 |
| 发热 | 38(56.7) | 17(25.4) | 13.600 | 0.000 |
| 外周神经毒性 | 9(13.4) | 2(3.0) | 4.853 | 0.028 |
| 骨髓抑制 | 11(16.4) | 3(4.5) | 5.105 | 0.024 |
| 消化道反应 | 15(22.4) | 6(9.0) | 4.574 | 0.032 |
| 脱发 | 62(92.5) | 51(76.1) | 6.833 | 0.009 |
| 肝肾功能异常 | 7(10.4) | 1(1.5) | 4.786 | 0.029 |
| 恶心呕吐 | 45(67.2) | 26(38.8) | 10.815 | 0.001 |
| 皮疹 | 8(11.9) | 2(3.0) | 3.890 | 0.049 |
原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤疾病之一, 在我国具有较高的发病率[8], 在恶性肿瘤死亡顺位中, 高居第2位, 在城市中仅次于肺癌; 农村中仅次于胃癌, 且近年来, 其发病率呈现出明显的增加态势, 也呈现出年轻化趋势, 引起了广泛关注. 临床治疗原发性肝癌的有效方法为手术治疗, 但由于肿瘤因素或残留肝体积不足, 很多患者失去了最佳的手术治疗时机, 转而选择了其他治疗方案. 药物化疗逐渐成为了一种新的选择[9].
本次研究的结果显示, 观察组治疗总有效率(59.7%)明显高于对照组(38.8%), 说明丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效显著, 其效果更佳. 分析原因如下: 吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药, 是去氧胞苷的水溶性类似物, 是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物, 这种酶在DNA合成和修复过程中, 对脱氧核苷酸的生成是至关重要的[10]. 吉西他滨能穿透细胞膜, 被细胞所摄取, 在细胞内代谢为具有活性的二磷酸盐, 能长时间聚集于细胞内, 发挥独特的抗肿瘤活性, 主要作用于细胞周期的S期和G1期, 能有效抑制肿瘤癌细胞的DNA合成.
丝裂霉素是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素, 对多种癌症有抗癌作用, 其作用原理可使细胞的DNA解聚, 同时阻碍DNA的复制, 从而抑制肿瘤细胞分裂[11]. 丝裂霉素的化学结构具有苯醌、乙酰亚胺基及氨甲酰3个活性基团, 作用与烷化剂相似, 属细胞周期非特异性药物, 其抗肿瘤谱较广, 作用迅速, 可用于原发性肝癌的治疗.
治疗后2组肿瘤直径均显著减小, 体质量与卡氏评分均显著增加. 观察组肿瘤直径明显小于对照组, 体质量与卡氏评分均明显高于对照组, 说明丝裂霉素联合吉西他滨是治疗原发性肝癌的有效方法, 作用于机体后, 能有效控制病情, 提高患者的生存质量.
治疗后2组AFP、CEA、VEGF、P选择素、TK1均显著降低, 察组AFP、CEA、VEGF、P选择素、TK1均明显低于对照组, 说明丝裂霉素联合吉西他滨可显著改善原发性肝癌患者的血清学指标, 分析如下: AFP为肝癌特异性肿瘤标志物[12], 在成人体内, 80%肝癌患者血清中升高, 在生殖细胞肿瘤出现AFP阳性率为50%, 但血清AFP阳性未必都是肝癌, 在其他肠胃管肿瘤如胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者亦可出现不同程度的升高. CEA是一个广谱性肿瘤标志物[13], 能反映出肿瘤的存在, 对疾病的疗效判断、病情发展、监测和预后估计是一个较好的肿瘤标志物, 但其特异性不强, 灵敏度不高, 对肿瘤早期诊断作用不明显. VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子, 可在体内诱导血管新生, 化疗后, 药物有效抑制了肿瘤血管生成, 调节了免疫系统的抗肿瘤作用, 使得VEGF大幅降低[13]. 可溶性P选择素是P选择素的剪切变异体, 由编码跨膜区域的外显子控制, 肝癌患者体内存在明显的高表达, 这与血小板活性增加有关[14]. TK1与细胞增殖密切相关[15], 是近年来发现的一类新型肿瘤标志物, 能可逆性催化胸腺胞嘧啶脱氧核苷酸与磷酸脱氧核苷酸之间的转化, 进而调节细胞增殖和分化.
观察组不良反应(发热、外周神经毒性、骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾功能异常、恶心呕吐、皮疹)发生率均明显低于对照组, 说明丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌是较为安全的, 不会引发过多的不良反应.
总之, 丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效显著, 可改善血清学指标, 不良反应较少, 值得临床推广使用. 但此次研究也存在一定的弊端, 样本量较少, 观察时间较短, 需要进一步扩大样本量和延长观察时间再进行探讨.
原发性肝癌是临床常见病症, 属于消化系肿瘤疾病, 具有恶性程度高、预后差、生存率等特点, 由于发病隐匿, 确诊时患者多已为中晚期, 失去了最佳的手术治疗时机, 转而选择药物化疗. 但长时间化疗, 会引发多种不良反应, 而影响到患者的治疗效果.
姚定康, 教授, 第二军医大学附属长征医院内科; 汪余勤, 副主任医师, 上海交通大学医学院附属新华医院内科
如何提高原发性肝癌的治疗效果, 降低不良反应风险, 成为临床治疗的重点话题.
刘得水等研究显示, 淫羊藿苷与丝裂霉素联用可在体外抑制肝癌细胞的增殖, 两药具有协同效应, 其抑制机制可能通过抑制凋亡抑制蛋白FLIP的表达, 从而增加癌细胞的凋亡而实现的. 李金燕等研究显示, 吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌疗效满意, 不良反应轻.
丝裂霉素联合吉西他滨治疗中晚期肝癌研究文献较少. 本研究探讨丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效及不良反应, 有一定创新性.
丝裂霉素联合吉西他滨治疗原发性肝癌的近期疗效显著, 可改善血清学指标, 不良反应较少, 具有较高安全性, 值得临床推广使用.
卡氏评分: 也叫韦氏评分, 这点要注意, 卡氏评分来自心理测量量表, 他是对心理健康的一个参考性指数评估, 是临床用于评价肿瘤患者的生存质量的有效指标.
本研究已获医院伦理委员会通过, 研究设计分组合理, 观察指标选择准确, 内容详实, 统计方法恰当, 结果可信, 参考文献新颖以近3年国内文献为主, 讨论条理清楚, 紧扣主题, 是一篇对临床实践有一定参考价值的论文.
编辑:郭鹏 电编: 都珍珍
| 7. | 李 金燕, 白 星, 任 欣乐, 朱 兵. 吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉栓塞化疗治疗中晚期肝癌的临床疗效. 中华实用诊断与治疗杂志. 2014;28:509-510. |
| 12. | 贾 保昌, 罗 小玲, 梁 嵘, 岳 惠芬, 葛 莲英, 袁 卫平, 沈 筱芸. 联合检测血清GP73和AFP对原发性肝癌诊断价值的探讨. 中华肿瘤防治杂志. 2012;19:832-835. |
| 13. | 苏 小琴, 徐 爱兵, 王 建红, 谭 清和, 姚 登福. 沙利度胺联合吉西他滨及奥沙利铂方案治疗中晚期肝癌的临床对照研究. 胃肠病学和肝病学杂志. 2012;21:604-606. |