双重血浆分子吸附治疗急性肝衰竭的临床应用

摘要

目的: 观察人工肝技术-双重血浆分子吸附(double plasma molecular adsorption system, DPMAS)治疗急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)患者的有效性及安全性.

方法: 本研究纳入青海省人民医院急诊ICU于2012-11/2015-06收住的非病毒性ALF患者19例, 观察治疗前后症状和体征改善情况; 监测肝功能、凝血、炎性因子指标以及不良反应等, 判断其疗效及安全性.

结果: 19例ALF患者生存13例, 死亡6例, 抢救成功率68.4%. DPMAS治疗共68次, 治疗次数2-5次, 平均3.6次. 存活者治疗后恶心、呕吐、乏力、腹胀等症状明显缓解; 肝功能及炎性指标中, 血清总胆红素(total bilirubin)、直接胆红素(direct bilirubin)、血氨(blood ammonia)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase)、白介素-6(interleukin-6)等均明显下降, 统计学分析有显著性差异(P<0.01), 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α)及总胆汁酸(total bile acid)下降有显著性差异(P<0.05); 凝血酶原活动度(prothrombin activity)升高有显著性差异(P<0.01). 68例次治疗中顺利完成治疗62例次, 因管路凝血提前终止治疗2例次, 因循环功能衰竭提前终止治疗4例, 治疗过程中未出现感染、发热、大出血等明显不良反应.

结论: DPMAS可显著改善ALF患者的临床症状及肝功能, 同时安全性良好, 为提高ALF抢救成功率提供了新的人工肝模式.

关键词: 急性肝功能衰竭; 人工肝; 双重血浆分子吸附; 疗效; 安全性

核心提示: 双重血浆分子吸附治疗系统可以在迅速改善症状的同时清除炎性介质及胆红素等有害物质, 改善肝功能, 提高了急性肝衰竭的抢救成功率, 改善患者预后, 同时治疗过程中未出现感染、发热、大出血等明显不良反应, 其安全性良好.

Clinical application of double plasma molecular adsorption system in treatment of acute liver failure

Bin Zhang, Yong-Geng Yang, Yue-Ying Gong, Ming-Di Chen, Kun Gao, Hui-Bang Ren, Yu-Hong Zhang

Bin Zhang, Yue-Ying Gong, Ming-Di Chen, Kun Gao, Hui-Bang Ren, Yu-Hong Zhang, Department of Emergency Intensive Care Unit, Qinghai Provincial People's Hospital, Xining 810007, Qinghai Province, China

Yong-Geng Yang, Department of Gastroenterology, Qinghai Provincial People's Hospital, Xining 810007, Qinghai Province, China

Correspondence to: Bin Zhang, Associate Chief Physician, Department of Emergency Intensive Care Unit, Qinghai Provincial People's Hospital 810007, 2 Gonghe Road, Xining 810007, Qinghai Province, China. zhangbinx69@126.com

Received: September 11, 2015
Revised: October 8, 2015
Accepted: October 9, 2015
Published online: October 18, 2015

Abstract

AIM: To evaluate the efficacy and safety of an artificial liver support system, double plasma molecular adsorption system (DPMAS), in the treatment of acute liver failure.

METHODS: DPMAS was used to treat 19 cases of non-viral acute liver failure, who were hospitalized in emergency intensive care unit of Qinghai Provincial People's Hospital from November 2012 to June 2015. The changes of symptoms, physical signs, liver function, coagulation function, inflammatory factors and adverse reactions were detected to assess the efficacy and safety of the system.

RESULTS: Thirteen of 19 cases survived, with a survival rate of 68.4%. A total of 68 times of DPMAS treatment were administered (2 to 5 times per case, average 3.6 times). DPMAS treatment resulted in a remarkable improvement in clinical symptoms of nausea, vomiting, fatigue and abdominal swelling. There was a significant decrease in total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), blood ammonia (NH₃), alanine aminotransferase (ALT) and interleukin-6 (IL-6) (P < 0.01). The levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and total bile acid (TBA) were significantly decreased (P < 0.05), while there was a significant increase in the level of prothrombin activity (TPA) (P < 0.01). Of 68 times of DPMAS treatment administered, 62 were successfully completed, 2 were discontinued due to coagulation dysfunction, and 4 were discontinued due to circulatory failure. Infection, fever, bleeding and other adverse reactions did not occur in the treatment.

CONCLUSION: DPMAS treatment can significantly improve the clinical symptoms and liver function in ALF patients and has good safety.

Key Words: Acute liver failure; Artificial liver support system; Double plasma molecular adsorption system; Efficacy; Safety

0 引言

急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)临床并不少见[1], 国内常见病因为病毒性肝炎所致, 但非病毒性因素如药物、毒物、感染、休克、自身免疫性疾病等导致的急性肝功能衰竭也在增多[2]. 多种因素引起的其短期内肝细胞发生大块或亚大块坏死, 导致出现以黄疸、肝性脑病、出血倾向等主要表现的临床综合征, 治疗困难, 病死率高. 近年来随着人工肝支持系统(artificial liver support system, ALSS)技术的发展, 为提高ALF的抢救成功率提供了重要途径. 本文作者应用双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system, DPMAS)治疗非病毒性ALF患者19例, 取得较好疗效, 现报告如下.

1 材料与方法

1.1 材料

选取2012-11/2015-06在青海省人民医院急诊ICU收住的非病毒性ALF患者19例, 男性14例, 女性5例; 平均年龄43岁; 病因中急性药物中毒8例, 重症感染5例, 创伤失血性休克3例, 妊娠急性脂肪肝3例. 均符合2012年版《肝衰竭诊疗指南》[3]的诊断标准. 本研究得到了医院伦理委员会的批准, 获得了患者家属的充分知情和同意. 设备及耗材: 可乐丽KM-8900α人工肝机, 旭化成PE-08膜型血浆分离器, 健帆一次性使用血浆胆红素吸附器BS330, 健帆一次性使用血液灌流器HA330-Ⅱ, 川澄KPD-89PP体外循环血路, 柯惠13.5 Fr/Ch(4.5 mm)×24 cm单针双腔血液透析通路.

1.2 方法

1.2.1 内科综合治疗: 严格的生命体征及器官功能监测, 维持水电及酸碱平衡, 保肝、退黄、降酶, 冰冻新鲜血浆、冷沉淀等血液制品输注, 避免使用导致肝损害的药物, 防治并发症.

1.2.2 DPMAS治疗: (1)操作方法: 采用seldinger法建立股静脉体外血液循环通路, 肝素盐水(0.9%盐水3000 mL+肝素100 mg)顺序预冲膜型血浆分离器、胆红素吸附器及血液灌流器. 根据患者凝血功能调整抗凝剂肝素的使用剂量, 全身肝素化, 首剂按出血风险高(10-20 U/kg)、中(21-40 U/kg)、低(50-80 U/kg)静脉给予, 治疗中根据压力监测适度追加肝素, 静脉端鱼精蛋白中和. 先进行血浆分离, 血液泵速度初始80-100 mL/min, 5-10 min后调血液流速为140-150 mL/min, 血浆泵速度30-50 mL/min, 分离后的血浆经BS330胆红素吸附器进行吸附后再经血液灌流器HA330-Ⅱ吸附, 最后通过静脉端回输入患者体内. 目标血浆处理量6 L, 平均治疗时间3 h, 3-5次为1疗程, 每日或隔日治疗1次; (2)监测指标: DPMAS治疗前后的血清总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、总胆汁酸(total bile acid, TBA)、血氨(blood ammonia, NH₃)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity, TPA)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等.

统计学处理 使用SPSS19.0统计软件分析, 计量数据以mean±SD表示, 采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 患者治疗情况

19例ALF患者生存13例, 死亡6例, 抢救成功率68.4%. DPMAS治疗共68次, 治疗次数1-5次, 平均3.6次. 存活者治疗后乏力、腹胀、纳差等症状明显缓解, 黄疸及全身出血情况改善.

2.2 肝功能、炎性指标

TBIL、DBIL、NH₃、ALT等均明显下降, 统计学分析有显著性差异(P<0.01), TBA下降有显著性差异(P<0.05); TPA升高有显著性差异(P<0.01); 治疗前后IL-6、TNF-α下降有显著性差异(P<0.01, P<0.05)(表1).

表1 DPMAS治疗前后肝功能、炎症因子变化比较 (mean±SD).

分组	治疗前	治疗后	t值	P值
TBIL(μmol/L)	383.63±181.25	259.26±126.57	3.010	0.005
DBIL(μmol/L)	290.46±162.12	180.26±113.09	2.967	0.006
TBA(μmol/L)	45.09±33.32	30.29±14.36	2.143	0.041
NH3(μmol/L)	210.19±119.70	90.05±40.70	2.121	0.000
ALT(U/L)	973.03±254.84	734.68±140.56	3.929	0.000
TPA(%)	32.70±9.79	45.54±22.72	-2.814	0.009
IL-6(pg/mL)	32.12±16.81	19.93±7.53	3.431	0.002
TNF-α(pg/mL)	40.36±27.86	26.62±14.72	2.245	0.033

TBIL: 血清总胆红素; DBIL: 直接胆红素; TBA: 总胆汁酸; NH₃: 血氨; ALT: 谷丙转氨酶; TPA: 凝血酶原活动度; IL-6: 白介素-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; DPMAS: 双重血浆分子吸附系统.

2.3 不良反应

68例次治疗中顺利完成治疗62例次, 因管路凝血提前终止治疗2例次, 因循环功能衰竭提前终止治疗4例次(均为最终病故患者), 治疗过程中未出现感染、发热、大出血等明显不良反应.

3 讨论

内科综合治疗、人工肝支持治疗和肝脏移植是重型肝炎及肝脏衰竭的3种基本治疗方法. 肝脏移植至今仍然是国际公认治疗各种肝衰竭晚期的最有效的方法, 虽然在我国发展较快, 但由于肝源匮乏, 手术难度大, 费用昂贵, 尚难普及[4]. 人工肝的作用原理基于肝脏损伤的可逆性及肝细胞的强大再生能力, 即通过人工肝辅助治疗, 期望在内环境改善情况下肝脏能够自发恢复或为肝脏移植和其他特效治疗进行准备, 目前人工肝主要有非生物型、生物型及混合型3种[5]. 生物性人工肝[6]虽然在理论上能够较好替代肝脏的合成、代谢、解毒、分泌和生物转化功能, 但其技术复杂, 同时由于免疫原性及生物安全性问题, 在临床上远无非生物型人工肝普及. 非生物性人工肝通过物理或者机械的方法进行治疗, 主要功能以解毒为主, 部分兼有补充体内物质以及调节机体内环境紊乱的作用, 现已成为人工肝治疗的主流技术. 在国外应用较多的是分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system, MARS)[7],普罗米修斯系统, 也即部分血浆分离吸附(fractionated plasma separation and adsorption, FPSA)[8]等, 同样由于设备及耗材昂贵, 在国内并未普遍开展. 血浆置换(plasma exchange, PE)是国内外应用最多的非生物性人工肝技术[9], 但由于血源紧张, 可能感染传染性疾病, 过敏反应以及置换后血浆中非致病性有益物质的丢失等限制了其应用. 找到一种克服上述弊端又能达到治疗效果的人工肝方法势在必行. 以吸附功能为主的人工肝技术目前在国内外迅速发展和普及, 已经成为急慢性肝衰竭及其他相关肝病最重要和最常用的治疗方法之一. 人工肝中的吸附疗法分为血液吸附(血液灌流)和血浆吸附两种, 前者是指吸附剂直接吸附全血中的致病物质, 后者则指通过各种方法将血浆和血细胞分开, 用吸附剂清除血浆中的致病因子. 临床研究证实了血液灌流治疗肝衰竭的可靠疗效[10]. 何群鹏等[11]对比研究发现国产BS330胆红素吸附柱与国际主流的BRS350胆红素吸附柱都能显著降低胆红素水平, 同时二者的疗效及安全性方面无明显差异, 国产的价格便宜, 值得在临床上推广.

本研究联合两种不同的吸附剂进行特异性及非特异性吸附治疗急性肝衰竭. DPMAS治疗模式采用中性大孔吸附树脂(HA330-Ⅱ, 珠海健帆)和离子交换树脂(BS330, 珠海健帆)两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗, 其中HA330-Ⅱ血灌流器中的树脂是相对广谱性的吸附剂, 具有大孔结构和极大的比表面积, 依靠范德华力及骨架分子筛作用吸附中大分子毒素, 如炎性介质、TNF-α、IL-6等; BS330胆红素吸附柱内的树脂是针对胆红素的特异性吸附剂, 依靠静电作用力及亲脂结合性特异性吸附胆红素、胆汁酸. 本研究观察到DPMAS治疗后恶心、呕吐、乏力、腹胀等症状明显缓解; 肝功能及炎性指标中, TBIL、DBIL、NH₃、ALT、TBA、IL-6、TNF-α等均明显下降; TPA升高, 说明两种吸附剂结合的DPMAS治疗系统可以在迅速改善黄疸症状的同时清除炎性介质等有害物质, 改善肝功能, 提高了急性肝衰竭的抢救成功率, 改善患者预后, 同时治疗过程中未出现感染、发热、大出血等明显不良反应, 其安全性良好.

国外尚未有此类人工肝模式的报道, 国内报道也较少. Chen等[12]首先报道应用双重血浆分子吸附联合血浆置换治疗急、慢性重症肝炎的患者, 结果显示双重血浆分子吸附能有效改善肝功能, 不造成凝血因子进一步的损失减少, 同时不影响小分子物质及氨基酸谱的代谢. 苏春熊等[13]对比分析了血浆置换和DPMAS治疗肝衰竭的疗效, 发现DPMAS可以取得同样的疗效, 而且解决了血浆来源匮乏的瓶颈, 同时避免了传染疾病及血浆过敏的不良反应.

DPMAS仍然只是通过单一的吸附机制治疗肝衰竭, 从单一治疗模式向多种方法联合或序贯应用是今后人工肝技术发展的方向. 目前, 国内外的研究都倾向于2种或2种以上血液净化模式的组合使用治疗肝衰竭[14,15]. 本研究病例数较少, 而且急性肝衰竭病因均为非病毒性, 就国内主要病因为肝炎病毒导致的肝衰竭的DPMAS治疗的时机、与其他血液净化模式的组合方式以及疗效等仍需要临床上进一步研究.

评论

背景资料

内科治疗、人工肝支持和肝脏移植是急慢性肝衰竭的基本治疗方法. 血浆置换是国内外应用最多的非生物性人工肝技术, 但由于血源紧张等限制了其应用. 以吸附功能为主的人工肝技术目前在国内外迅速发展和普及, 单纯血液吸附及血浆吸附的疗效比较肯定, 但对非特异性炎症介质及特异性胆红素双重吸附的研究很少.

同行评议者

郑素军, 副教授, 主任医师, 首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心

研发前沿

从单一治疗模式向多种方法联合或序贯应用是今后人工肝技术发展的方向. 国内外的研究都倾向于2种或2种以上血液净化模式的组合使用治疗肝衰竭. 本研究病例数较少且病因均为非病毒性, 就国内主要病因为肝炎病毒导致的肝衰竭的双重血浆分子吸附(double plasma molecular adsorption system, DPMAS)治疗时机、与其他血液净化模式的组合方式以及疗效等仍需要临床上进一步研究.

相关报道

陈佳佳等首先报道DPMAS能有效改善肝功能, 不造成凝血因子进一步的损失减少, 同时不影响小分子物质及氨基酸谱的代谢. 苏春熊等对比分析了血浆置换和DPMAS治疗肝衰竭的疗效, 发现后者可以取得同样的疗效, 解决了血浆来源匮乏的瓶颈, 同时避免了传染疾病及血浆过敏的不良反应.

创新盘点

创新性地联合应用两种吸附柱吸附胆红素及炎症介质治疗急性肝衰竭取得了较好的疗效, 相对于单一的吸附达到了标本兼治的效果.

应用要点

节省了有限的血浆资源, 而且吸附柱均为国产, 治疗费用比应用进口吸附柱低, 值得临床推广. 国外尚未有此类人工肝模式的报道.

名词解释

DPMAS: 指采用中性大孔吸附树脂(HA330-Ⅱ)和离子交换树脂(BS330)2种吸附剂联合进行血浆吸附治疗, 非特异性吸附肿瘤坏死因子-α、白介素-6等炎性介质及特异性吸附胆红素、胆汁酸.

同行评价

作者总结了自己单位行"双重血浆分子吸附治疗急性肝衰竭的临床应用"的经验, 对于血浆缺乏情况下肝衰竭的治疗有一定临床意义.

备注

编辑:于明茜 电编:都珍珍

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