修回日期: 2015-06-19
接受日期: 2015-06-29
在线出版日期: 2015-07-28
目的: 评价含阿莫西林、呋喃唑酮、埃索美拉唑三联2 wk疗法初治慢性肾功能不全消化性溃疡患者幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染的疗效.
方法: 收集含呋喃唑酮三联疗法治疗H. pylori阳性的消化性溃疡合并慢性肾功能不全108例患者的临床资料. 治疗方案为埃索美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮, 2次/d口服, 疗程14 d. 所有患者均于治疗前1 wk内、治疗中1 wk及停药后1 wk行肾功能检查, 且详细记录其治疗期间发生的不良反应, 治疗溃疡病结束至少4 wk后采用13C-尿素呼气试验判断H. pylori根除情况.
结果: 104例患者完成试验, 其中91例成功根除, 按符合方案集分析及意向性治疗分析, H. pylori的根除率分别为87.5%(91/104)和84.3%(91/108); 104例患者治疗前、中、后肾功能比较, 差异无统计学意义(P>0.05); 患者不良反应的发生率为15.7%(17/108), 4例患者分别因皮疹、头晕不能耐受而终止治疗.
结论: 含阿莫西林、呋喃唑酮、埃索美拉唑三联2 wk疗法治疗慢性肾功能不全患者的H. pylori根除率较高, 其不良反应发生率低, 是一种安全、有效的治疗方案.
核心提示: 含阿莫西林、呋喃唑酮、埃索美拉唑三联2 wk疗法治疗消化性溃疡合并慢性肾功能不全患者幽门螺杆菌根除率高、肾毒性小, 女性患者更容易发生不良反应, 患者根除失败与性别、所患疾病及合并疾病均无明显相关性, 与吸烟有关.
引文著录: 季英兰, 江勇, 张志广, 齐凤祥, 张颖. 慢性肾功能不全患者初治幽门螺杆菌的疗效分析108例. 世界华人消化杂志 2015; 23(21): 3481-3485
Revised: June 19, 2015
Accepted: June 29, 2015
Published online: July 28, 2015
AIM: To evaluate the efficacy, compliance and adverse effects of 14-day amoxicillin- and furazolidone-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori (H. pylori) in patients with chronic renal insufficiency.
METHODS: A total of 108 patients with H. pylori positive peptic ulcers and chronic renal insufficiency were enrolled into this retrospective study. Triple therapy (furazolidone, amoxicillin and esomeprazole) was administered for 14 d. The patients' renal function was monitored one week before treatment, one week after drug administration, and one week after treatment. H. pylori status was assessed by 13C-urea breath test at 4 wk after treatment.
RESULTS: A total of 104 patients completed the treatment, and successful eradication was achieved in 91 patients. The H. pylori eradication rates were 87.5% (91/104) and 84.3% (91/108) according to per-protocol (PP) and intention-to-treat (ITT) analyses, respectively. The patients' renal function showed no significant change throughout the treatment process. Mild and moderate adverse effects occurred in 17 (15.7%) patients; four of them had to terminate their treatment due to skin rash and dizziness.
CONCLUSION: The 14-day triple therapy with amoxicillin, furazolidone and esomeprazole may be an effective and safe treatment option for eradication of H. pylori in patients with chronic renal insufficiency.
- Citation: Ji YL, Jiang Y, Zhang ZG, Qi FX, Zhang Y. Efficacy of first-line treatment for Helicobacter pylori infection in patients with chronic renal insufficiency. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(21): 3481-3485
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i21/3481.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i21.3481
慢性肾功能不全患者更容易发生消化性溃疡合并上消化道出血, 且病情容易反复, 此类患者如何根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)在我国的研究中不多见. 2010年Maastricht Ⅳ共识意见和2012年我国第四次全国H. pylori感染共识报告中指出: 对铋剂有禁忌或证实H. pylori耐药率仍较低的地区可选用三联疗法[1,2]. 鉴于铋剂对肾功能有损害, 且H. pylori对阿莫西林、呋喃唑酮的耐药率始终处于较低水平[3,4]. 通过对资料的系统分析, 评价慢性肾功能不全的消化性溃疡患者应用阿莫西林、呋喃唑酮、埃索美拉唑三联2 wk疗法根除初治H. pylori的效果及安全性.
选择2012-12/2014-12在天津医科大学第二医院门诊或住院接受含呋喃唑酮三联疗法根除消化性溃疡合并慢性肾功能不全H. pylori的患者108例患者. 入选标准: (1)愿意配合并能进行随访, 年龄在18-75岁之间, 经胃镜证实为消化性溃疡; (2)入选前经13C-尿素呼气试验证实为H. pylori阳性者; (3)有慢性肾功能不全病史, 肾功能化验证实存在肾功能不全, 且血肌酐(creatinine, Cr)<442 µmol/L(因为此部分患者较肾功能衰竭期患者更需要关注肾功能变化); (4)既往未接受过正规H. pylori根除治疗. 共108例患者入选并签署知情同意书. 本研究经天津医科大学第二医院伦理委员会批准. 排除标准: (1)治疗前2 wk用过质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)、H2受体阻滞剂和非甾体类抗炎药者, 治疗前4 wk用过抗菌药物或铋剂者; (2)存在严重的心、脑、肺疾患、肝功能不全、肾功能不全(血Cr≥442 µmol/L, 肾功能衰竭期)者; (3)妊娠或哺乳或哺乳期妇女; (4)本研究所用药物过敏者; (5)患者不能正确表达自己主诉, 不能依从本研究治疗方案; (6)有肠道菌群失调高危因素者: 长期应用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物及激素患者; (7)恶性肿瘤患者. 终止治疗标准: (1)治疗期间出现严重不良反应, 患者无法耐受者; (2)治疗期间出现其他疾病干扰本次治疗者; (3)失访; (4)治疗期间妊娠. 德国FANci13C呼气测定分析仪, 深圳海德威公司尿素(13C)胶囊呼气试验药盒. 药物: 埃索美拉唑: 20 mg, 阿斯利康制药有限公司, 批号: 1207159; 呋喃唑酮: 100 mg, 天津力生制药有限公司, 阿莫西林胶囊: 1000 mg, 珠海联邦医药股份有限公司.
1.2.1 消化性溃疡确诊: 所有患者在接受治疗前1 wk内均行电子胃镜证实存在消化性溃疡.
1.2.2 H. pylori感染诊断: 所有患者在接受治疗前均采用13C-尿素呼气试验(13C urea breath test, 13C-UBT)进行检测, 检测值超过临界值(DOB值 = 4.0)2倍以上确认其H. pylori感染.
1.2.3 患者肾功能的检测: 患者均于治疗前1 wk内、治疗后1 wk及停药后1 wk行肾功能检查, 并记录数值.
1.2.4 治疗方案: 埃索美拉唑20 mg, 呋喃唑酮100 mg, 阿莫西林胶囊1000 mg, 2次/d, 早晚服用, 疗程14 d. 所有患者均于治疗开始后到治疗结束至少4 wk后随诊, 详细记录其治疗期间发生的不良反应. 用药前告知患者在服药期间以及停药后5 d内禁止饮酒.
1.2.5 H. pylori根除判断: 溃疡病治疗结束停药至少4 wk后(停药期间嘱患者避免服用抗生素及PPI)进行13C-UBT, 检测结果阴性(DOB值<4.0)判断为H. pylori根除.
统计学处理 采用SPSS17.0统计分析软件进行统计分析. 符合正态分布的计量资料用mean±SD描述; 两组间的比较采用t检验; 多组间比较采用方差分析. H. pylori根除率进行按意向性治疗分析(intention to treat analysis, ITT)和按符合方案集分析(per-protocol sets, PP). 计数资料用例(%)描述; 两组数据采用χ2检验, 不符合χ2检验的采用精确概率法检验. P<0.05为差异有统计学意义.
108例患者中, 男67例、女41例, 平均年龄49岁±15岁, 慢性肾功能不全病史患者病史1.1-13.5年, 血Cr波动于131.5-402.3 µmol/L, 血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)波动于7.8-12.4 mmol/L, 血尿酸(uric acid, UA)波动于501.2-599.3 µmol/L; 24 h尿蛋白波动于241-597 mg; 溃疡病病史1 mo-17年不等(胃溃疡36例, 十二指肠球部溃疡72例), 吸烟者39例, 饮酒者62例, 只伴心血管疾病的23例, 只伴糖尿的9例, 既有心血管疾病又有糖尿病14例(总合并疾病患者46例).
104例患者完成治疗, 91例根除成功, 按PP及ITT分析H. pylori的根除率分别为87.5%(91/104)和84.3%(91/108), 4例患者因不良反应较重而停药.
104例患者治疗前肾功能平均值分别为Cr 275.4 µmol/L±33.1 µmol/L、BUN 9.3 mmol/L±4.1 mmol/L、UA 543.6 µmol/L±42.6 µmol/L; 治疗中肾功能平均值分别为Cr 280.2 µmol/L±34.2 µmol/L、BUN 9.1 mmol/L±4.5 mmol/L、UA 537.7 µmol/L±43.1 µmol/L; 治疗后肾功能平均值分别为Cr 278.8 µmol/L±36.4 µmol/L、BUN 8.9 mmol/L±3.7 mmol/L、UA 540.1 µmol/L±41.9 µmol/L, 治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05).
患者根除失败与性别、饮酒、患病及合并疾病均无明显相关性(P>0.05), 与吸烟有关(P<0.05)(表1).
| 相关因素 | 根除成功(n = 91) | 根除失败(n = 13) | χ2值 | P值 |
| 性别 | 1.919 | 0.166 | ||
| 男 | 60(90.91) | 6(9.09) | ||
| 女 | 31(81.58) | 7(18.42) | ||
| 是否吸烟 | 6.382 | 0.012 | ||
| 是 | 30(76.92) | 9(23.08) | ||
| 否 | 61(93.85) | 4(6.15) | ||
| 是否饮酒 | 0.140 | 0.708 | ||
| 是 | 51(86.44) | 8(13.56) | ||
| 否 | 40(88.89) | 5(11.11) | ||
| 合并疾病 | 2.695 | 0.101 | ||
| 是 | 43(93.48) | 3(6.52) | ||
| 否 | 48(82.76) | 10(17.24) | ||
| 溃疡病 | 0.097 | 0.755 | ||
| 胃溃疡 | 31(86.11) | 5(13.89) | ||
| 球溃疡 | 60(88.24) | 8(11.76) |
17例患者(15.7%, 其中女13例, χ2 = 12.703, P = 0.000)出现了不同程度的不良反应, 部分患者同时有多个不适症状, 主要见于恶心、腹胀、瘙痒、头晕、头痛, 大部分患者不良反应较轻微不需要停药. 有4例患者因不良反应较重而停药, 其中2例明显的头痛头晕(男女各1例)、2例患者药疹(女性).
慢性肾功能不全患者更容易发生消化性溃疡, 且易合并上消化道出血[5,6], 而H. pylori感染是溃疡反复发作的重要病因[7]. H. pylori对抗生素耐药是导致治疗失败的主要原因[3]. 因此, 找到一种根除率高、耐药率低且不损伤肾功能的治疗方案, 对于肾功能不全患者根除H. pylori是极其重要的. 但目前对于肾功能不全患者如何根除H. pylori国内研究不多.
我国20世纪70年代就应用呋喃唑酮治疗消化性溃疡并取得良好疗效, 他可引起细菌代谢紊乱并损伤DNA, 从而阻断细菌正常代谢; 可通过抑制单胺氧化酶, 增强胃肠黏膜多巴胺活性[8]. 呋喃唑酮不仅具有较强的杀灭H. pylori的作用, 而且不易产生耐药性[9]. 近年来很多研究显示, 含呋喃唑酮的三联疗法作为初次治疗时效果较好, 但不同的疗程对治疗效果有一定的影响, 14 d疗法要好于7 d或10 d疗法[4]. 呋喃唑酮常见的不良反应有[8]恶心、呕吐食欲下降等胃肠道反应, 以及头痛、头晕、皮疹、药物热, 偶有溶血性贫血、黄疸、多发性神经炎等. 不良反应的发生与药物剂量及服药持续时间有关. 药典中强调成人呋喃唑酮不应超过400 mg/d, 我国H. pylori共识意见中推荐呋喃唑酮的用量为100 mg, 2次/d, 为相对安全的剂量[10]. 阿莫西林为半合成广谱青霉素类药物, 在酸性环境下能高度的稳定存在, 因此在根除H. pylori方面有着天然的优势而广泛应用于抗H. pylori治疗中, 2005年我国消化病学会的多中心研究显示H. pylori对阿莫西林平均耐药率2.7%[3]. PPI是H. pylori根除治疗中的关键药物, 其可抑制胃酸分泌, 防止阿莫西林降解, 提高其生物利用度. 有研究显示, 埃索美拉唑的抑酸能力和抗菌活性均优于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑[11]. 一项Meta分析[12]共入选35项随机临床研究中的5998例患者, 比较不同PPI对H. pylori清除率的影响, 结果表明埃索美拉唑为基础的H. pylori根除方案显著优于其他PPI(OR = 1.32, P = 0.04).
本研究显示, 含阿莫西林、呋喃唑酮三联2周疗法治疗消化性溃疡合并慢性肾功能不全患者H. pylori根除率高, 达到87.5%(91/104), 明显高于普通人群的传统三联疗法的72.9%[13], 分析其原因可能与本研究用药时间长、选用了更强的PPI, 以及慢性肾功能不全患者肾小球滤过率降低, 杀菌药物在体内残存时间长, 杀菌能力相对增强等因素有关. 且还发现含呋喃唑酮三联2 wk疗法治疗H. pylori阳性的消化性溃疡合并慢性肾功能不全患者, 肾毒性小、不良反应小与有关报道相符[9]; 同时还发现, 女性患者更容易发生不良反应, 其具体原因还有待进一步研究. 另外, 对H. pylori根除失败的相关因素分析发现, 患者根除失败与性别、饮酒、所患疾病及合并疾病均无明显相关性(P>0.05), 与吸烟有关(P<0.05), 与Suzuki等[14]的研究相一致, 其研究发现吸烟患者根除H. pylori治疗, 失败率较不吸烟患者明显升高; Ishioka等[15]研究也发现, 吸烟患者需要较大剂量的抗生素才能得到较高的H. pylori根除率.
本试验尚存在以下局限性: (1)未对本地区人群进行H. pylori药敏调查, 不能确切的了解本地区对H. pylori抗生素的耐药情况; (2)样本量偏少, 非多中心、非随机对照试验; (3)没有监测患者的血药浓度; (4)对于本次H. pylori根除失败者, 未再进行进一步的跟踪随访. 因此, 具体的对于慢性肾功能不全患者H. pylori的根除方案, 还有赖于今后多中心的大宗样本调查及药敏试验后而得出的结论.
慢性肾功能不全患者更容易发生消化性溃疡, 且易合并上消化道出血, 铋剂对肾功能有损害, 且幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)对阿莫西林、呋喃唑酮的耐药率始终处于较低水平, 埃索美拉唑的抑酸能力和抗菌活性均优于其他质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI).
陈卫昌, 教授, 苏州大学附属第一医院消化内科
消化性溃疡合并慢性肾功能不全患者, H. pylori初始治疗以不含铋剂的三联方案更为适合, 根除失败的相关因素需进一步研究证实及避免.
H. pylori对抗生素耐药是导致治疗失败的主要原因, 并且与很多相关因素有关, 目前研究较明确的就是吸烟可降低根除率, 并发现尽量避免其他相关因素的影响可能会提高H. pylori的根除率.
选择一种耐药率低、肾毒性小的方案针对合并肾功能不全的消化性溃疡患者尤为重要, 本研究的三联方案疗效较好. 根除失败相关因素较多, 本研究发现吸烟明显相关, 但其他相关因素需更多研究证实.
肾功能不全患者选用三联方案治疗H. pylori可以取得较高的根除率, 且不会对肾功能造成影响. 吸烟患者戒烟对疾病本身及提高H. pylori的根除率都有好处.
根据H. pylori治疗共识, 消化性溃疡患者根除H. pylori才可以提高溃疡愈合质量, 预防溃疡复发. H. pylori根除失败的原因可能与依从性、年龄、肾功能不全的程度有关需进一步研究证实. 在根除其较长时间后可能对肾功能有影响.
编辑: 郭鹏 电编:都珍珍
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