临床经验 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2015. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2015-06-08; 23(16): 2629-2636
在线出版日期: 2015-06-08. doi: 10.11569/wcjd.v23.i16.2629
质子泵抑制剂与瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡疗效随机对照试验的Meta分析
丁叶舟, 刘菲, 但自力
丁叶舟, 刘菲, 但自力, 华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科 湖北省武汉市 430030
丁叶舟, 在读硕士, 主要从事消化系统疾病的研究.
作者贡献分布: 此研究由但自力设计; 研究过程由丁叶舟完成; 文献筛选与质量评价由丁叶舟、刘菲及但自力完成; 数据的提取与统计分析由丁叶舟与但自力完成; 本论文写作由丁叶舟完成.
通讯作者: 但自力, 主任医师, 430030, 湖北省武汉市解放大道1095号, 华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科. dzlzg7061@qq.com
电话: 027-83663334
收稿日期: 2015-03-23
修回日期: 2015-04-08
接受日期: 2015-04-17
在线出版日期: 2015-06-08

目的: 比较质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors, PPIs)、瑞巴派特(rebamipide)联合与单用质子泵抑制剂治疗内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)后溃疡的疗效.

方法: 用关键词或主题词检索PubMed、EMBASE、OVID、Cochrane Library、万方数据库和CNKI中国期刊全文数据库以获得有关比较PPI、瑞巴派特联合与单用PPI治疗ESD术后溃疡疗效的随机对照试验. 检索时间从建库至2015-02. 根据纳入和排除标准由2名研究者独立进行文献质量评价.

结果: 纳入的5项研究包括了670例患者. 分析结果显示: PPI联合瑞巴派特治疗ESD术后溃疡患者的溃疡愈合率明显高于单独使用PPI治疗的患者(OR = 2.68, 95%CI: 1.81-3.97). 对于直径>20 mm的溃疡, 联合治疗的疗效明显优于单独使用PPI治疗(OR = 4.77, 95%CI: 2.22-10.26). 治疗4 wk后, 联合治疗组的溃疡缩减率高于PPI单独治疗组(MD = 68.39, 95%CI: 35.73-101.05).

结论: 本Meta分析结果显示: PPI与瑞巴派特联合治疗组愈合ESD术后溃疡的效果优于单独使用PPI治疗组, 尤其对于大溃疡亦是如此. 但是, 上述结论仍需要更多高质量的研究去证实.

关键词: 内镜黏膜下剥离术; 质子泵抑制剂; 瑞巴派特; Meta分析

核心提示: 相比单独使用质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors, PPIs)的患者, PPI与瑞巴派特(rebamipide)联合治疗内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection)术后溃疡, 尤其是直径>20 mm的溃疡, 能更有效的促进溃疡愈合.
引文著录: 丁叶舟, 刘菲, 但自力. 质子泵抑制剂与瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡疗效随机对照试验的Meta分析. 世界华人消化杂志 2015; 23(16): 2629-2636
Efficacy of proton pump inhibitors plus rebamipide for endoscopic submucosal dissection-induced ulcers: A Meta-analysis of randomized controlled trials
Ye-Zhou Ding, Fei Liu, Zi-Li Dan
Ye-Zhou Ding, Fei Liu, Zi-Li Dan, Department of Gastroenterology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China
Correspondence to: Zi-Li Dan, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 1095 Jiefang Avenue, Wuhan 430030, Hubei Province, China. dzlzg7061@qq.com
Received: March 23, 2015
Revised: April 8, 2015
Accepted: April 17, 2015
Published online: June 8, 2015

AIM: To compare the efficacy of proton pump inhibitors (PPIs) plus rebamipide vs PPIs alone for the treatment of ulcers induced by endoscopic submucosal dissection (ESD).

METHODS: Keyword and MeSH searches of PubMed, EMBASE, OVID, Cochrane Library, Wanfang Database and CNKI from the inception of each database to February 2015 were performed to identify all available randomized controlled trials comparing the effects of PPIs plus rebamidide and PPIs alone on healing ulcers after ESD. Two independent reviewers assessed the studies for inclusion and exclusion based on methodological quality criteria.

RESULTS: A total of five studies involving 670 patients were included. The pooled data suggested a significantly higher rate of ulcer healing after ESD among patients treated with PPIs plus rebamipide than those treated with PPIs alone (OR = 2.68, 95%CI: 1.81-3.97). The combination therapy was found to be significantly more effective than the use of PPIs alone for all ESD ulcers greater than 20 mm in size (OR = 4.77, 95%CI: 2.22-10.26). The ulcer reduction rate in the combination group was higher than that in the PPI alone group after four weeks of treatment (MD = 68.39, 95%CI: 35.73-101.05).

CONCLUSION: The results of this meta-analysis indicate that the combination therapy of PPIs plus rebamipide is more efficient than PPI monotherapy in healing ESD-induced ulcer, particularly large ulcers. However, more high-quality trials are needed to confirm these findings.

Key Words: Endoscopic submucosal dissection; Proton-pump inhibitors; Rebamipide; Meta-analysis
0 引言

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)是在内镜黏膜切除术(endoscopic submucosal resection, EMR)的基础上使用内镜下专用高频电刀及其他辅助设备对>2 cm的病变进行黏膜下剥离的内镜微创技术. ESD技术能安全地将较大的病灶完整、大块切除, 治疗效果与外科手术相同, 并具有操作时间短、恢复快、住院时间短、医疗费用低等优点. 在我国, 该技术日益普及, 已成为消化系早期癌症及癌前病变的常见治疗方法[1-3]; 但是ESD治疗术后会出现深而大的溃疡, 并可能出现出血、穿孔等一系列严重的并发症. 质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors, PPIs)是目前治疗ESD术后溃疡最有效的药物; 而瑞巴派特亦是主动型新一代的胃黏膜保护剂, 不仅能促进胃黏膜内源性前列腺素合成, 而且能够清除自由基、抑制炎症. 部分国外文献报道[4]瑞巴派特在促进胃溃疡愈合方面疗效显著, 国内PPI和瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡在临床上的应用也日益普遍; 但是当前关于PPI和瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡的研究样本量较小, 结论并不完全一致, Meta分析可以通过整合小样本研究而得出可靠的结论. 此项Meta分析的目的在于对PPI联合瑞巴派特与单用PPI治疗ESD术后溃疡的治疗效果进行评价.

1 材料和方法
1.1 材料

(1)在PubMed、EMBASE、OVID、Cochrane Library、万方数据库和CNKI中国期刊全文数据库中检索2015-02之前已发表的有关比较PPI、瑞巴派特联合与单用PPI治疗ESD术后溃疡疗效的随机对照试验. 英文检索词为: ESD, post ESD ulcer, Proton-pump inhibitors, RCT, endoscopic submucosal dissection, ESD, ulcer, proton pump inhibitors, PPI, rebamipide, esomeprazole, pantoprazole, omeprazole, rabeprazole, lansoprazole. 中文检索词为: 内镜黏膜下剥离术、内镜黏膜下剥离术随机对照试验、内镜黏膜下剥离术溃疡、PPI、ESD术后溃疡、瑞巴派特、奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、随机对照试验或研究; (2)对所获文献文题、摘要、所用的关键词以及主题词进行分析, 以进一步确定文献检索的关键词; (3)根据相关主题词、关键词进行数据库检索, 如果摘要初步符合纳入标准, 则进一步查找并阅读全文; (4)通过所获文献后附参考文献手工检索; (5)对于搜索不到全文的联系作者索取, 未索取成功者剔除.

1.2 方法

1.2.1 文献纳入及排除标准: 纳入标准: (1)研究类型: 随机对照试验; (2)研究对象: ESD治疗术后患者, 性别、年龄、人种、国籍等不限; (3)干预措施: PPI和瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡组; 单独使用PPI治疗ESD术后溃疡组; (4)给药方式: 静脉滴注及口服; (5)结局指标: 术后溃疡总体愈合率(根据Sakita-Fukutomi分期, 溃疡处于S1期); 根据两组溃疡大小对比治疗后溃疡愈合情况; 两组溃疡初始大小; 治疗4 wk后两组溃疡大小. 排除标准: (1)文献类型为动物试验、非随机对照试验、综述、评论、述评、会议报道; (2)研究对象年龄<18岁或进行维持治疗的患者; (3)试验组受试对象并非同时服用PPI和瑞巴派特或服药中断; (4)资料不全面、设计不合理、重复报道的文献.

1.2.2 文献筛选与资料提取: 由研究者进行文献质量评价, 应用Cochrane协作网推荐的方法进行评价, 主要内容为: (1)随机分配方法是否合理充分; (2)分配隐藏是否合理充分; (3)盲法是否采用; (4)是否合理描述了失访和退出情况, 是否进行了意向性治疗分析. 应用Jadad评分对入选文献进行评分, 1-2分为低质量文章, 3-5分为高质量文章[5].

统计学处理 系统分析采用Cochrane协作组提供的RevMan5.3, 运用软件中的I2进行各研究间的异质性检验. 对二分类变量选择比值比OR作为效应指标, 若研究间存在异质性(I2>50%), 采用随机效应模型及DerSimonian-Laird法, 并对其异质性来源进行分析, 必要时根据可能出现的异质性因素进行亚组分析. 若无异质性(I2<50%)则采用固定效应模型及Mantel-Haenszel法. 对数值变量选择均数差(mean difference, MD), 若研究间存在异质性(I2>50%), 采用随机效应模型及D-L法, 若无异质性(I2<50%)则采用固定效应模型及倒方差法. 对纳入的文献进行敏感性分析, 即: 将纳入研究逐一去除后, 重新进行Meta分析, 比较前后合并效应间有无显著性差异. 如果纳入研究数量达到5个, 需要绘制漏斗图来评估有无潜在的发表偏倚. P<0.05为差异有统计学意义[6].

>2 结果
2.1 文献检索结果

初检出相关文献324篇, 其中中文8篇, 英文316篇. 剔除重复发表及明显不符合纳入标准的文献篇, 经阅读文题和摘要, 纳入19篇文献. 进一步查找和阅读全文, 排除其中的非随机对照试验和无对照组的临床试验后, 最终纳入5篇英文文献[7-11], 共670个病例, PPI与瑞巴派特联合治疗组339例, PPI单独治疗组331例. 所有纳入研究的基本特征和质量评价详如表1, 文献筛选流程如图1.

表1 纳入研究的质量评价和基本特征.
纳入研究样本量分组性别(男/女)中位年龄(岁)剂量(每日)治疗时间(wk)Jadad评分
Kato[9]等201062PPI+瑞巴派特31(20/11)73(50-87)PPI+瑞巴派特300 mg44
PPI31(24/7)73(57-82)奥美拉唑20 mg/ 雷贝拉唑10 mg
Fujiwara[7]等201161PPI+瑞巴派特30(21/9)68±7PPI+瑞巴派特300 mg84
PPI31(24/7)69±7奥美拉唑20 mg/ 雷贝拉唑20 mg
Kobayashi[11]等2012170PPI+瑞巴派特85(66/19)70.0±9.0PPI+瑞巴派特300 mg4-64
PPI85(68/17)70.9±9.0兰索拉唑30 mg/ 雷贝拉唑20 mg
Shin[8]等2012290PPI+瑞巴派特148(101/47)63.4±10.0PPI+瑞巴派特300 mg44
PPI142(98/44)64.9±10.2泮托拉唑40 mg
Araki[10]等201287PPI+瑞巴派特45(30/15)71(45-87)PPI+瑞巴派特300 mg43
PPI42(30/12)69.5(52-85)奥美拉唑20 mg/ 兰索拉唑30 mg/ 雷贝拉唑10 mg43
PPI: 质子泵抑制剂.
图1
图1 文献筛选流程及结果.
2.2 Meta结果

2.2.1 PPI与瑞巴派特联合治疗组与PPI单独治疗组溃疡总愈合率的对比: 所纳入的5项RCT[7-11]均报道ESD术后溃疡总愈合率, 在联合治疗组的317例患者中有115例患者溃疡愈合, 所占比例为36.28%. 在PPI单独治疗组的318例患者中有63例患者溃疡愈合, 所占比例为19.81%. χ2和I2数据显示试验间无异质性(χ2 = 4.59, P = 0.33, I2 = 13%), 因此选用固定效应模型进行数据分析. 分析结果显示两组溃疡总愈合率差异有统计学意义(OR = 2.68, 95%CI: 1.81-3.97, P<0.00001), 说明联合治疗组的溃疡愈合率明显优于PPI单独治疗组. 其Meta森林图及漏斗图如图2, 3, 图3所示漏斗图不是左右对称的图形, 提示可能存在发表偏倚, 也可能与临床研究中的异质性或者研究的方法学异质性有关.

图2
图2 PPI与瑞巴派特联合治疗组与PPI单独治疗组溃疡总愈合率的对比. PPI: 质子泵抑制剂.
图3
图3 PPI与瑞巴派特联合治疗组与PPI单独治疗组溃疡总愈合率的对比漏斗图. PPI: 质子泵抑制剂.

2.2.2 根据溃疡大小对比两组溃疡愈合情况: 共有2项RCT[9,10]纳入本项研究共146例患者, 其中联合治疗组患者74例, PPI单独治疗组72例. χ2和I2数据示试验间无异质性(χ2 = 1.50, P = 0.22, I2 = 33.2%), 因此选用固定效应模型进行数据分析. 分析结果显示: 无论是对于直径>40 mm的溃疡(OR = 12.66, 95%CI: 2.04-78.70), 还是对于直径在20-40 mm的溃疡(OR = 3.58, 95%CI: 1.51-8.52), 联合治疗组的溃疡愈合率明显高于PPI单独治疗组. 其Meta森林图如图4.

图4
图4 根据溃疡大小对比两组溃疡愈合情况. PPI: 质子泵抑制剂.

2.2.3 两组溃疡初始大小及治疗4 wk后溃疡大小的对比: 所纳入的2项研究[7,8]包含316例患者, 其中联合治疗组156例, PPI单独治疗组160例. 两组溃疡初始大小的χ2和I2数据示试验间无异质性(χ2 = 0.14, P = 0.71, I2 = 0%), 因此选用固定效应模型进行数据分析. 分析结果示: 两组患者溃疡初始大小差异无统计学意义(MD = -4.46, 95%CI: -266.61-257.69, P = 0.97). 说明两组溃疡初始大小无明显差异. 其Meta森林图如图5. 治疗4 wk后两组溃疡大小的χ2和I2数据示试验间无异质性(χ2 = 0.80, P = 0.37, I2 = 0%), 因此选用固定效应模型进行数据分析. 分析结果示: 治疗4 wk后两组患者溃疡大小差异有统计学意义(MD = 68.39, 95%CI: 35.73-101.05, P<0.0001). 说明联合治疗组的溃疡缩减率明显优于PPI单独治疗组. 其Meta森林图如图6.

图5
图5 两组溃疡初始大小的对比. PPI: 质子泵抑制剂.
图6
图6 治疗4 wk后溃疡大小的对比. PPI: 质子泵抑制剂.

2.2.4 不良反应: 1篇研究[7]报道联合治疗组中未出现不良反应, PPI单独治疗组出现1例ESD术后15 d延迟出血. 3篇研究[9-11]未报道不良反应. 1篇研究[8]报道有31例患者因延迟出血而被排除研究.

2.2.5 敏感性分析: 将纳入的5篇研究[7-11]逐一去除, 其余4篇研究的溃疡总愈合率合并效应量与总合并效应量差异不大, 说明研究结果稳定性较好(表2).

表2 两组溃疡总体愈合率的敏感性分析Meta分析结果.
逐一去除OR值95%CI异质性检验
合并效应量
χ2值P值Z值P值
Kato[9]等2010 2.53 1.66-3.87 4.05 0.26 4.29 <0.0001
Fujiwara[7]等2011 2.47 1.63-3.75 3.28 0.35 4.27 <0.0001
Kobayashi[11]等2012 2.95 1.90-4.58 3.69 0.30 4.82 <0.00001
Shin[8]等2012 3.33 1.99-5.57 2.89 0.41 4.59 <0.00001
Araki[10]等2012 2.42 1.58-3.70 3.14 0.37 4.05 <0.0001
3 讨论

ESD的广泛开展使过去只能由外科手术治疗的胃肠道肿瘤性疾病能够在内镜下得到治疗, 而且相比EMR, ESD能更完整、彻底地切除病变[12]. 目前临床上最常用的抑酸药物主要有PPI和H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonists, H2RA)两类. 由于PPI抑酸作用显著优于H2受体拮抗剂, 所以在临床上使用更广泛. PPI在ESD术后溃疡的治疗中的应用已有较多的临床研究, 并且有多项研究结果表明: PPI治疗ESD术后溃疡的效果优于H2受体拮抗剂[13-16]. 尽管如此, 一些研究结果仍显示: 单用PPI对低酸排量(如严重的萎缩性胃炎)的患者治疗效果有限[7]. 因为胃酸分泌并不是决定溃疡愈合的唯一因素, 所以在使用PPI的同时, 联合使用黏膜保护剂是必要的. 瑞巴派特是兼有胃黏膜保护和抑制炎症损伤两方面作用的新型药物, 对胃炎、胃溃疡具有良好疗效, 能减轻非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染引起的胃黏膜损伤. 瑞巴派特既能促进黏膜内源性前列腺素合成, 增加黏液分泌量, 促进细胞增生和成熟, 从而增强胃黏膜的防御功能; 又能抑制炎性细胞因子、氧自由基和一氧化氮对胃黏膜的继发性损伤, 削弱他们对上皮细胞的破坏作用. 有部分研究结果表明: 不论H. pylori感染与否, 瑞巴派特均可通过促进胃黏膜内源性前列腺素合成、增加上皮细胞内黏液分泌、增强胃黏膜防御功能而达到提高胃溃疡组织学愈合质量的目的[12]. 因此, 本文对目前已发表的关于PPI和瑞巴派特治疗ESD术后溃疡的随机对照试验文献进行了Meta分析, 以便为临床合理用药提供依据.

本文纳入5个PPI和瑞巴派特联合治疗组与单独使用PPI治疗组进行对比的RCTs[7-11], Meta分析的结果显示: PPI和瑞巴派特联合治疗组无论是溃疡总愈合率(P<0.00001)、根据溃疡大小对比两组溃疡愈合情况(P = 0.22), 还是治疗后溃疡大小的缩减率(P<0.0001), 治疗效果均优于单独使用PPI治疗组. 对两组溃疡总体愈合率进行敏感性分析后, 分析结果无本质改变. 2项研究[6,8]报告了不良反应, 仅有1项[7]研究报告了单独使用PPI治疗组中1例出血. 本项研究较全面的检索了目前已发表的PPI和瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡的RCTs. Meta分析的偏倚主要包括选择偏倚、发表偏倚、语言偏倚等. 本研究中, 所有的资料收集、统计分析均由两名研究者独立做出, 并与第三名研究者协商解决不统一的意见, 最大程度上避免了选择偏倚. 我们仅纳入了发表语言为英语的研究, 可能存在语言偏倚, 但Jüni等[17]的回顾性分析指出: 排除非英语发表的研究对总效应估计影响较小. 由于本次纳入的RCTs样本量较少, 且Meta分析为二次研究, 结果证据强度依赖于纳入RCTs的质量, Meta分析在设计、资料收集、质量评价、统计分析可存在偏倚, 因而在评价PPI与瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡疗效时可能存在一定局限性.

总之, 相比单独使用PPI的患者, PPI与瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡能更有效的促进溃疡愈合和加快溃疡面积缩小[18-23]. 由于纳入RCTs少, 存在一些方法学上的局限性, 并且缺乏我国的相关随机对照试验数据, 因此应慎重对待本评价结论. 今后有必要在中国开展大样本、多中心、高质量的RCT, 以进一步验证上述结论.

评论
背景资料

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)是一种能安全地将较大的病灶完整、大块切除的治疗方法, 其治疗效果与外科手术相当. ESD治疗术后会出现深而大的溃疡, 并可能出现出血、穿孔等一系列严重的并发症. 质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors, PPIs)是目前治疗ESD术后溃疡最有效的药物. 瑞巴派特是主动型新一代的胃黏膜保护剂, 其在溃疡愈合方面效果显著. PPI和瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡的相关研究对临床诊疗工作具有重要的指导意义.

同行评议者

蔡全才, 副教授, 中国人民解放军第二军医大学附属长海医院临床流行病学与循证医学中心

研发前沿

虽然ESD术后溃疡的合理化治疗已成为当前消化病学领域关注的热点之一, 但是相关临床药物治疗效果的循证医学证据相对匮乏. 许多研究试图阐明PPI和瑞巴派特联合与PPI单独治疗ESD术后溃疡疗效的差异, 但已完成的研究样本量偏小, 且结论并不完全一致; 因此Meta分析可以发挥出整合小样本研究得出相对可靠结论的优势.

相关报道

Xiong等采用Meta分析方法证实PPI与瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡的疗效优于单独使用PPI治疗的患者, 治疗期间未出现药物相关的溃疡出血或其他并发症, 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染与否并不影响ESD术后溃疡的愈合.

创新盘点

PPI是治疗ESD术后溃疡的常用药物, 瑞巴派特的应用也日益普遍. 两者联合治疗可能产生更佳效果. 本文通过Meta分析将联合治疗组与PPI组患者的溃疡总愈合率、根据溃疡大小对比两组溃疡愈合情况、溃疡初始大小及治疗4 wk后溃疡大小进行了比较全面的、系统的评价, 为临床治疗提供参考依据.

应用要点

ESD术后溃疡具有创面深、修复时间长等特点, 其与消化性溃疡的药物治疗效果存在差异; 而PPI、瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡能有效地促进溃疡愈合、溃疡面积缩小.

名词解释

瑞巴派特: 是一种多靶点调节胃黏膜防御机制的细胞保护性药物, 其不仅能作用于表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)及其受体促进其表达, 激活环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)和丝裂原激活蛋白(mitogen-activated protein, MAP)激酶信号途径, 增加胃黏膜上皮细胞内源性前列腺素合成, 还能清除激活的氧自由基、抑制细胞凋亡、加强上皮屏障作用、减少炎症因子产生, 从而促进胃黏膜损伤的修复.

同行评价

PPI、瑞巴派特联合治疗ESD术后溃疡疗效是否优于单用PPI治疗的疗效尚存争议. 已发表的RCT研究结果并不一致, 且样本量较小. 所以, 很有必要进行Meta分析, 以得出更为可信的结论. 该研究设计合理, 资料分析方法基本正确, 结果较可靠, 结论较为可信.

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

1.  孙 会会, 陈 莹, 许 树长, 王 志荣, 张 霞. 内镜黏膜下剥离术在上消化道相关病变的应用. 中国内镜杂志. 2012;18:799-804.  [PubMed]  [DOI]
2.  马 丽黎, 陈 世耀. 内镜黏膜下剥离术治疗上消化道病变. 胃肠病学. 2008;13:495-498.  [PubMed]  [DOI]
3.  周 平红, 蔡 明琰, 姚 礼庆. 消化道黏膜病变内镜黏膜下剥离术的专家共识意见. 诊断学理论与实践. 2012;11:531-535.  [PubMed]  [DOI]
4.  Terano A, Arakawa T, Sugiyama T, Suzuki H, Joh T, Yoshikawa T, Higuchi K, Haruma K, Murakami K, Kobayashi K. Rebamipide, a gastro-protective and anti-inflammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese population: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Gastroenterol. 2007;42:690-693.  [PubMed]  [DOI]
5.  Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17:1-12.  [PubMed]  [DOI]
6.  刘 关键, 吴 泰相, 康 德英. Meta-分析中的统计学过程. 中国临床康复. 2003;7:538-539.  [PubMed]  [DOI]
7.  Fujiwara S, Morita Y, Toyonaga T, Kawakami F, Itoh T, Yoshida M, Kutsumi H, Azuma T. A randomized controlled trial of rebamipide plus rabeprazole for the healing of artificial ulcers after endoscopic submucosal dissection. J Gastroenterol. 2011;46:595-602.  [PubMed]  [DOI]
8.  Shin WG, Kim SJ, Choi MH, Kim KO, Jang HJ, Park CH, Baek IH, Kim KH, Baik GH, Kae SH. Can rebamipide and proton pump inhibitor combination therapy promote the healing of endoscopic submucosal dissection-induced ulcers? A randomized, prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc. 2012;75:739-747.  [PubMed]  [DOI]
9.  Kato T, Araki H, Onogi F, Ibuka T, Sugiyama A, Tomita E, Nagaki M, Moriwaki H. Clinical trial: rebamipide promotes gastric ulcer healing by proton pump inhibitor after endoscopic submucosal dissection--a randomized controlled study. J Gastroenterol. 2010;45:285-290.  [PubMed]  [DOI]
10.  Araki H, Kato T, Onogi F, Ibuka T, Sugiyama A, Nakanishi T, Sugiyama T, Tomita E, Moriwaki H. Combination of proton pump inhibitor and rebamipide, a free radical scavenger, promotes artificial ulcer healing after endoscopic submucosal dissection with dissection size & gt; 40 mm. J Clin Biochem Nutr. 2012;51:185-188.  [PubMed]  [DOI]
11.  Kobayashi M, Takeuchi M, Hashimoto S, Mizuno K, Sato Y, Narisawa R, Aoyagi Y. Contributing factors to gastric ulcer healing after endoscopic submucosal dissection including the promoting effect of rebamipide. Dig Dis Sci. 2012;57:119-126.  [PubMed]  [DOI]
12.  陈 晓宇, 施 尧, 彭 延申, 马 耀宙, 邱 德凯. 瑞巴派特可提高胃溃疡的组织学愈合质量. 胃肠病学. 2007;12:274-278.  [PubMed]  [DOI]
13.  Uedo N, Takeuchi Y, Yamada T, Ishihara R, Ogiyama H, Yamamoto S, Kato M, Tatsumi K, Masuda E, Tamai C. Effect of a proton pump inhibitor or an H2-receptor antagonist on prevention of bleeding from ulcer after endoscopic submucosal dissection of early gastric cancer: a prospective randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2007;102:1610-1616.  [PubMed]  [DOI]
14.  Imaeda H, Hosoe N, Suzuki H, Saito Y, Ida Y, Nakamura R, Iwao Y, Ogata H, Hibi T. Effect of lansoprazole versus roxatidine on prevention of bleeding and promotion of ulcer healing after endoscopic submucosal dissection for superficial gastric neoplasia. J Gastroenterol. 2011;46:1267-1272.  [PubMed]  [DOI]
15.  Ye BD, Cheon JH, Choi KD, Kim SG, Kim JS, Jung HC, Song IS. Omeprazole may be superior to famotidine in the management of iatrogenic ulcer after endoscopic mucosal resection: a prospective randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:837-843.  [PubMed]  [DOI]
16.  Yang Z, Wu Q, Liu Z, Wu K, Fan D. Proton pump inhibitors versus histamine-2-receptor antagonists for the management of iatrogenic gastric ulcer after endoscopic mucosal resection or endoscopic submucosal dissection: a meta-analysis of randomized trials. Digestion. 2011;84:315-320.  [PubMed]  [DOI]
17.  Jüni P, Holenstein F, Sterne J, Bartlett C, Egger M. Direction and impact of language bias in meta-analyses of controlled trials: empirical study. Int J Epidemiol. 2002;31:115-123.  [PubMed]  [DOI]
18.  Ono S, Kato M, Ono Y, Nakagawa M, Nakagawa S, Shimizu Y, Asaka M. Effects of preoperative administration of omeprazole on bleeding after endoscopic submucosal dissection: a prospective randomized controlled trial. Endoscopy. 2009;41:299-303.  [PubMed]  [DOI]
19.  Wang J, Guo X, Ye C, Yu S, Zhang J, Song J, Cao Z, Wang J, Liu M, Dong W. Efficacy and safety of proton pump inhibitors (PPIs) plus rebamipide for endoscopic submucosal dissection-induced ulcers: a meta-analysis. Intern Med. 2014;53:1243-1248.  [PubMed]  [DOI]
20.  Lee SY, Kim JJ, Lee JH, Kim YH, Rhee PL, Paik SW, Rhee JC. Healing rate of EMR-induced ulcer in relation to the duration of treatment with omeprazole. Gastrointest Endosc. 2004;60:213-217.  [PubMed]  [DOI]
21.  Gotoda T. Optimal duration of proton pump inhibitor for healing artificial ulcers after endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer. Dig Dis Sci. 2012;57:266-268.  [PubMed]  [DOI]
22.  Xiong J, Lai S, Zhang P, Li Q, Wei Y, Yang Y, Wang T, Liu L, Ma X, Chen D. Rebamipide plus proton pump inhibitor versus proton pump inhibitor alone in the treatment of endoscopic submucosal dissection-induced gastric ulcer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2014;93:e64.  [PubMed]  [DOI]
23.  Fujishiro M, Chiu PW, Wang HP. Role of antisecretory agents for gastric endoscopic submucosal dissection. Dig Endosc. 2013;25 Suppl 1:86-93.  [PubMed]  [DOI]