修回日期: 2015-02-26
接受日期: 2015-03-06
在线出版日期: 2015-04-18
目的: 探讨Forns指数对慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者肝纤维化程度的无创诊断价值.
方法: 对361例慢性HBV感染患者进行肝穿刺病理检查, 并同时检测穿刺当天患者的肝功能、HBV五项指标、HBV DNA和血常规等指标, 根据Forns计算公式得出Forns值, 以肝脏病理结果为金标准绘制Forns指数的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC), 计算曲线下面积(area under curve, AUC), 评价其对显著纤维化, 严重纤维化和肝硬化的预测价值.
结果: 随着肝纤维化程度的加重, 患者的白蛋白、HBV DNA水平、胆固醇和血小板逐渐降低; 而年龄、谷氨酰转肽酶、球蛋白、谷草转氨酶水平和Forns指数随肝纤维化程度加重而逐渐升高, 差异有统计学意义(P<0.05). Spearman等级相关性分析显示, Forns指数与肝纤维化分期呈显著正相关性(r = 0.451, P<0.001). Forns指数以4.873为截断值, 诊断显著肝纤维化的灵敏度68.7%, 特异度70.3%; 以5.432为截断值, 诊断严重肝纤维化的灵敏度70.2%, 特异度71.8%; 以6.289分值为截断值, 诊断肝硬化的灵敏度76.7%, 特异度81.1%.
结论: Forns指数是一种简单、有效的无创肝纤维化评价指标, 可使大部分慢性HBV感染患者避免肝穿活检.
核心提示: Forns指数使用年龄、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transpeptidase)、胆固醇和血小板(platelet)等4个常规血清学指标, 临床应用简便, 预测价值良好, 可使大部分慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)感染患者避免肝穿活检, 是一种简单、有效的肝纤维化程度无创评价指标.
引文著录: 饶建国, 郜玉峰, 叶珺, 魏艳艳, 李芳, 邹桂舟. Forns指数对慢性乙型肝炎病毒感染者肝纤维化无创诊断的价值. 世界华人消化杂志 2015; 23(11): 1818-1824
Revised: February 26, 2015
Accepted: March 6, 2015
Published online: April 18, 2015
AIM: To assess the value of Forns index for noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B (CHB).
METHODS: The severity of liver fibrosis in 361 CHB patients was assessed by liver biopsy, and routine laboratory indicators were examined to calculate the Forns index. The diagnostic value of Forns index in significant fibrosis, advanced fibrosis and cirrhosis was assessed using the area under the receive operating characteristic curve analysis.
RESULTS: With the increase in the severity of liver fibrosis, the mean age and mean levels of γ-glutamyl transpeptidase (GGT), globulin (GLB), aspartate transaminase (AST) and Forns index gradually increased in patients with chronic HBV infection, and the mean levels of albumin (ALB), HBV DNA, cholesterol and platelet (PLT) gradually decreased, which had significant differences between the S1-S4 groups (P < 0.05). The Spearman rank correlation analysis showed that there was a significantly positive correlation between Forns index and liver fibrosis stage (r = 0.451, P < 0.001). The cutoff value of Forns index was 4.873 for significant liver fibrosis, with a sensitivity of 68.7% and a specificity of 70.3%. The cutoff value of Forns index was 5.432 for advanced liver fibrosis, with a sensitivity of 70.2% and a specificity of 71.8%. The cutoff value of Forns index was 6.289 for cirrhosis, with a sensitivity of 76.7% and a specificity of 81.1%.
CONCLUSION: Forns index is a simple and effective noninvasive model to predict the severity of liver fibrosis.
- Citation: Rao JG, Gao YF, Ye J, Wei YY, Li F, Zou GZ. Value of Forns index for noninvasive diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis B patients. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(11): 1818-1824
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i11/1818.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i11.1818
肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的重要中间环节, 对于肝纤维化早期诊断和及时干预对于疾病的进展及预后的改善具有重要意义[1]. 肝脏穿刺活组织检查目前是肝纤维化程度诊断的金标准[2,3], 但肝穿活检为损伤性检查, 患者依从性差, 且短期内不能重复检查[4]. 因此, 近年来, 探索建立无创性评估肝纤维化模型已成为肝病领域的研究热点[5]. 近年来的研究表明Forns指数对慢性丙型肝炎病毒感染者的无创肝纤维化判断具有较好价值[6,7]. 但Forns指数对慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者是否同样也有较好的预测价值尚鲜见报道. 因此, 本研究通过对361例进行肝穿刺检查的慢性HBV感染者进行Forns指数预测肝纤维化程度的价值评价.
选择2010-02/2014-08在安徽医科大学第二附属医院肝病科住院接受肝组织活检的361例慢性HBV感染者为研究对象, 其中男性274例, 女性87例, 年龄11-72岁, 平均年龄38.28岁±11.49岁, 乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性209例, 占57.9%, 所有患者诊断符合2010年中国慢性乙型肝炎防治指南标准[8], 并符合以下条件: (1)明确HBV感染至少6 mo以上; (2)无黄疸且谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)正常值上限5倍以下; (3)未行抗病毒治疗; (4)排除其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病. HBV五项指标试剂由广州中山生物科技有限公司提供, HBV DNA检测试剂由上海复兴生物高科技有限公司提供, 最低下限为1×103 copies/mL.
1.2.1 生化指标和病毒学指标检测: 所有患者肝穿当天早晨空腹采血送检相关指标. 采用ELASA法检测HBV五项, 采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA, 采用美国Beckman BX 800全自动生化仪分别检测肝功能和血脂, ALT(正常值≤40 U/L)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)(正常值≤40 U/L), 采用美国Beckman LH750血球分析仪进行血小板(platelet, PLT)检测.
1.2.2 肝活组织检查和病理学诊断: 在超声引导下采用一秒钟快速穿刺活检术穿刺获取肝脏组织, 长度约1.5-2.0 cm, 甲醛固定, 石蜡包埋, 连续切片, 经HE染色及网状纤维和/或Masson三色染色, 光学显微镜观察, 分别由两名病理医师进行阅片诊断. 肝脏炎症活动度分级(G)和纤维化分期(S)参照《2000年病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[9].
1.2.3 Forns计算: Forns指数 = 7.811-3.131×ln(PLT)+0.781×ln[γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyltransferase, GGT)]+3.467×ln(年龄)-0.014×(胆固醇mg/dL)[6]. 其中胆固醇的单位为mg/dL, 因我们研究中的胆固醇单位为mmol/L, 换算公式为: 1 mmol/L×38.67 = 1 mg/dL.
统计学处理 应用SPSS17.0软件, 定量资料采用方差分析, 定性资料采用卡方检验, 绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)确定Forns评价显著肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化的截断值, 以及各截断值的灵敏度(sensitivity, SN)、特异度(specificity, SP), 并应用Medcalc软件计算阳性预测值、阴性预测值(negative predictive value, NPV); Forns与肝脏纤维化分期的等级相关性应用Spearman分析, P<0.05表示差异具有统计学意义.
361例慢性HBV感染者肝脏炎症程度的分布为: G0-1期219例, G2期115例, G3-4期27例. 与临床指标的相关性分析结果显示: 随着炎症程度加重, 患者的白蛋白(albumin, ALB), PLT和HBV DNA水平逐渐降低, ALT, AST和Forns指数逐渐升高, 差异有统计学意义(表1).
| 临床指标 | 炎症程度 | F/χ2值 | P值 | ||
| G0-1期 | G2期 | G3-4期 | |||
| 男/女(n) | 167/52 | 84/31 | 23/4 | 1.801 | 0.406 |
| 年龄(岁) | 36.42±11.20 | 38.48±11.56a | 39.19±12.39 | 1.627 | 0.198 |
| E抗原(+/-) | 126/93 | 67/48 | 16/11 | 0.039 | 0.981 |
| 白蛋白 | 40.45±4.72 | 39.47±4.51a | 37.75±5.73a | 4.748 | 0.009 |
| 球蛋白 | 26.00±4.98 | 27.45±4.37 | 25.79±4.60d | 3.854 | 0.022 |
| 谷丙转氨(U/L) | 50.54±21.16 | 75.47±27.05a | 78.63±32.17a | 9.657 | 0.000 |
| 谷草转氨(U/L) | 34.89±14.80 | 48.33±19.79a | 48.67±20.68a | 10.321 | 0.000 |
| lgHBV DNA | 6.01±1.73 | 5.91±1.52 | 5.80±1.49 | 0.298 | 0.742 |
| 血小板(109/L) | 166.19±58.50 | 151.67±57.88a | 125.89±42.14ad | 7.022 | 0.001 |
| Forns指数 | 4.53±2.21 | 5.33±2.21 | 6.17±2.58 | 9.366 | 0.000 |
361例慢性HBV感染者肝脏纤维化程度的分布为: S0-1级195例, S2级82例, S3级41例, S4级43例. 与临床指标的相关性分析结果显示: 患者的ALB、HBV DNA水平和PLT随纤维化程度加重而逐渐降低, 而患者的年龄、球蛋白(globulin, GLB)水平、AST、GGT及Forns指数随肝纤维化程度加重而逐渐升高, 差异有统计学意义(表2).
| 临床指标 | 纤维化程度 | F/χ2值 | P值 | |||
| S0-1级 | S2级 | S3级 | S4级 | |||
| n | 195 | 82 | 41 | 43 | ||
| 男/女(n) | 143/52 | 63/19 | 28/13 | 38/5 | 6.670 | 0.051 |
| 年龄(岁) | 35.08±11.44 | 37.76±10.77 | 39.90±11.89a | 43.88±9.06ad | 8.454 | 0.000 |
| E抗原(+/-) | 122/73 | 40/42 | 21/20 | 26/17 | 5.404 | 0.144 |
| lgHBV DNA | 6.23±1.73 | 5.77±1.58 | 5.51±1.68a | 5.58±1.16a | 3.881 | 0.009 |
| 白蛋白 | 40.57±3.99 | 40.50±4.12 | 39.55±7.22 | 36.54±5.07adf | 9.323 | 0.000 |
| 血小板(109/L) | 176.34±57.10 | 148.54±51.83a | 148.39±57.72 | 106.63±41.46adf | 21.436 | 0.000 |
| 球蛋白 | 25.90±4.63 | 26.07±4.09 | 27.77±5.35a | 28.36±5.21ad | 4.591 | 0.004 |
| 谷丙转氨酶(U/L) | 55.67±33.48 | 65.82±31.05 | 65.63±30.82 | 64.95±33.39 | 1.418 | 0.237 |
| 谷氨酰转肽酶(U/L) | 26.43±13.22 | 38.56±18.81a | 56.07±25.45a | 58.00±26.85ad | 11.06 | 0.000 |
| 胆固醇(mmol/L) | 4.14±0.87 | 4.08±0.72 | 3.98±0.74a | 3.77±0.75a | 2.743 | 0.040 |
| 谷草转氨酶(U/L) | 34.99±14.32 | 42.98±20.37a | 48.85±17.33a | 50.26±20.81a | 7.820 | 0.000 |
| Forns指数 | 4.07±1.98 | 5.23±2.13a | 5.64±2.34a | 7.41±1.61adf | 35.570 | 0.000 |
根据年龄将所有患者分为3组(年龄<20岁、20-39岁、≥40岁)进行组间比较, 结果显示随着年龄的增长, E抗原阴性患者的比例逐渐增加, Forns指数逐渐升高, 而PLT、ALB、ALT和HBV DNA水平逐渐下降, 差异有统计学意义(表3).
| 临床指标 | 年龄(岁) | F/χ2值 | P值 | ||
| <20 | 20-39 | ≥40 | |||
| 男/女(n) | 167/52 | 84/31 | 23/4 | 1.801 | 0.406 |
| E抗原(+/-) | 18/0 | 139/57 | 52/95 | 57.313 | 0.000 |
| 白蛋白 | 42.11±4.70 | 40.40±4.22a | 39.06±5.33a | 5.354 | 0.005 |
| 球蛋白 | 26.09±3.63 | 26.50±4.26 | 26.41±5.44 | 0.063 | 0.939 |
| 谷丙转氨酶(U/L) | 70.78±32.89 | 66.08±29.31a | 51.09±22.86a | 5.187 | 0.006 |
| 谷草转氨酶(U/L) | 39.89±12.71 | 41.34±18.89 | 38.71±18.19 | 0.483 | 0.617 |
| lgHBV DNA | 7.20±1.17 | 6.27±1.64 | 5.41±1.53 | 18.350 | 0.000 |
| 血小板(109/L) | 227.17±53.04 | 167.74±56.80a | 137.88±52.64ad | 27.161 | 0.000 |
| S2-4比例(%) | 33.33 | 40.81 | 54.42 | 15.830 | 0.045 |
| Forns指数 | 1.70±1.26 | 4.14±1.75 | 6.46±1.81 | 127.900 | 0.000 |
根据肝纤维化程度的轻重设定3个评判点, 即显著纤维化(≥S2)166例(45.98%)、严重纤维化(≥S3)84例(23.26%)、肝硬化(S4)43例(11.91%). 利用ROC曲线评价Forns指数的预测价值, 并计算出显著纤维化、严重纤维化、肝硬化相对应的Forns指数最佳截断值、SN和SP(表4). 在361例患者中, 以4.873为截断值, 诊断显著肝纤维化的SN为68.7%, SP为70.3%; 以5.432为截断值, 诊断严重肝纤维化的SN为70.2%, SP为71.8%; 以6.289为截断值, 诊断肝硬化的SN为76.7%, SP为81.1%(表4)(图1).
| 分组 | n | Forns指数 | AUC | 95%CI | 灵敏度(%) | 特异度(%) | PPV(%) | NPV(%) |
| ≥S2级 | 166 | 4.873 | 0.734 | 0.682-0.786 | 68.7 | 70.3 | 66.32 | 72.52 |
| ≥S3级 | 84 | 5.432 | 0.764 | 0.706-0.822 | 70.2 | 71.8 | 43.00 | 88.82 |
| ≥S4级 | 43 | 6.289 | 0.855 | 0.808-0.902 | 76.7 | 81.1 | 35.43 | 96.26 |
Spearman等级相关性分析显示, Forns指数与肝纤维化分期呈显著正相关性(r = 0.451, P<0.001).
中国HBV感染患者的感染途径多以母婴传播为主, 我们将所有患者按年龄分组后发现, 随着年龄的增长, 出现S2-4级纤维化的比例逐渐升高, 超过40岁的慢性HBV感染者其S2-4的比例高达54.42%, 证明在临床上无创性评估肝纤维化程度中应考虑年龄的因素. 根据肝纤维化分级与临床指标比较的结果显示, 患者的ALB、HBV DNA水平、胆固醇和PLT随纤维化程度加重而逐渐降低, 而患者的年龄、GGT、GLB、AST水平和Forns指数随肝纤维化程度加重而逐渐升高, 差异有统计学意义.
近年来, 无创纤维化模型和检测手段快速发展, 但各个评价系统的SN、SP存在一定差异, 具体的临床实践应用价值仍然需要进一步大样本验证[10,11]. 在无创性预测模型中, 以常规血清学指标作为参数的方法已成为研究的热点[12]. Forns指数是Forns等提出的包括年龄、GGT、胆固醇和PLT等4个指标的用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染患者的肝纤维化无创诊断模型, 均使用常规血清学指标, 并与年龄相结合, 这些指标简单易得, 为其临床应用提供了基础. Forns指数建立时对预测有无显著的肝纤维化确定了2个临界值: 4.2和6.9, Forns指数<4.2表示无肝纤维化的NPV为96%, SN为94%, SP为51%, Forns指数>6.9表示有显著肝纤维化的PPV为66%, SN为30%, SP为95%, 曲线下面积(area under curve, AUC)达到0.81[6]. Alboraie等[13]针对HCV感染者的研究中也认为Forns指数对显著性肝纤维化的预测价值高于APRI、FIB-4和Egy评分. 但Forns等[6]研究显示指数对轻微肝纤维化的有良好的鉴别能力, 但对显著性肝纤维化的阳性诊断率不高, 这可能与入选患者中显著性肝纤维化患者的比例只有25%有关, 且该研究是针对于丙型肝炎患者所建立, 是否适合慢性HBV感染患者尚不明确. 考虑到Forns指数中的4个指标在前面的分析中显示不同纤维化组间均存在显著性差异, 因此, 我们探索以Forns指数预测慢性HBV感染者肝纤维化程度的价值. 我们针对慢性HBV感染患者的研究结果显示, 随着纤维化程度的加重, Forns指数水平逐渐升高, 不同纤维化分级组Forns指数存在显著性差异, Spearman等级相关性分析显示, Forns指数与肝纤维化分期呈显著正相关性, r = 0.451, P<0.001. 进一步通过ROC曲线分析的结果显示, Forns指数预测显著肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化的截断值为4.873、5.432、6.289, SN分别为68.7%, 70.2%和76.7%, SP分别为70.8%, 71.3%和81.1%, 其AUC分别为0.734、0.764、0.855, AUC均>0.7, 表明有实际的临床价值, 且其用于诊断S3和S4的NPV分别高达88.82%和96.24%, 提示在严重肝纤维化和肝硬化的预测中Forns指数其有较好的敏感性和特异性, 这可能与HBV感染后的肝纤维化机制与HCV不完全相同有关. 我们的研究结果与刘京等[14]对111例慢性HBV感染者Forns指数无创性诊断的结果一致, 提示有较好的重复性. Hassan等[15]研究显示, Forns指数在肝硬化食道胃底静脉曲张的预测中也有一定价值, Forns指数阶截断值为6.9时预测食道静脉曲张的准确性可以达到70%. Choi等[16]最新研究还显示, Forns指数<6.9的肝癌患者比>6.9的肝癌患者有更长的无复发生存期, 提示Forns指数可能在肝癌的复发中也有预测作用.
上述结果显示, Forns指数在慢性HBV感染患者显著纤维化、严重纤维化和肝硬化的预测中均有较高的预测价值, 且随着肝纤维化程度的加重, SN、SP和NPV逐渐增加, 对于严重肝纤维化和肝硬化的无创诊断有较高的意义, 但Forns指数尚不能达到对各阶段肝纤维化均达到80%以上SN和SP的效果. 因此在肝纤维化的无创诊断中, 部分患者还需要结合其他无创纤维化模型进一步评价肝纤维化程度, 以早期确定慢性HBV感染者, 尤其是ALT水平持续正常或轻微升高患者的治疗时机, 并使大部分患者避免肝穿活检创伤性检查.
肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的重要中间环节, 肝纤维化早期诊断对于阻止疾病进展和改善预后具有重要意义. 肝脏穿刺活检是肝纤维化程度诊断的金标准, 但其为损伤性检查, 患者依从性差, 且短期内不能重复检查. 因此, 探索建立肝纤维化无创性评估模型成为近年来的研究热点.
刘绍能, 主任医师, 中国中医科学院广安门医院消化科
近年来, 无创纤维化模型快速发展, 但各个评价指标的灵敏度和特异度存在一定差异, 具体的临床应用价值仍然需要进一步大样本验证. 在无创性肝纤维化预测模型中, 以常规血清学指标作为指标的方法因临床可操作性强, 更容易被临床医生所接受. 因此, 探索建立灵敏度和特异度均较高的评价模型已成为研究的热点和重点.
Forns指数是Forns等建立的用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染患者的肝纤维化无创诊断模型, 使用年龄、γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyltransferase, GGT)、胆固醇和血小板(platelet, PLT)等4个常规血清学指标. Alboraie等针对HCV感染者研究中认为Forns指数对显著性肝纤维化的预测价值高于APRI、FIB-4和Egy评分. 但Forns指数是否适用于慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染患者尚不明确.
本文通过对361例接受肝穿刺活检的慢性HBV感染者进行Forns指数的无创肝纤维化诊断价值评价, 显示其在慢性HBV感染者中也具有较高的预测价值, 为无创性肝纤维化的诊断提供了一个新的方向.
Forns指数采用常规生化指标预测肝纤维化程度, 并与年龄相结合, 预测能力良好, 临床可操作性强, 可避免大部分慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者进行肝活检, 具有广阔的临床应用价值.
肝纤维化程度: 可分为轻微纤维化、显著纤维化、严重纤维化、肝硬化4种. 轻微纤维化是指纤维化分级≤1级; 显著纤维化是指纤维化分级≥2级; 严重纤维化是指纤维化分级≤3级; 肝硬化是指纤维化分级 = 4级.
肝纤维化的无创诊断虽仍在探索中, 本研究的无创肝纤维化预测模型使用的检查指标均为临床常用、易获取的指标, 且对肝纤维化的无创诊断有较好的预测能力, 有临床应用价值.
编辑: 郭鹏 电编: 都珍珍
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