Visfatin、锌-α2糖蛋白在NAFLD发病机制中的研究进展

摘要

内脏脂肪素(visfatin)是一种新的脂肪因子, 于2005年被Fukuhara等发现高度富集在人类和小鼠的内脏脂肪, 之前被称为前B细胞集落增强因子(pre-B-cell colony-enhancing factor, PBEF), 表现出烟酰胺磷酸酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase, Nampt)的活性, 并具有调节β细胞分泌胰岛素作用, 研究显示其与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)有密切的关系; 锌-α2糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein, ZAG)是一种从人类血浆中分离出来的单链多肽, 以前称为脂质动员因子(lipid-mobilising factor, LMF), 他是由褐色和白色脂肪细胞分泌的脂肪因子. ZAG可能作为一种新的蛋白因子在组织内影响脂质的分解, 同时其与非酒精性脂肪性肝病也有着密切关系. 本文综述了visfatin、ZAG在NAFLD发病机制中作用研究进展.

关键词: 内脏脂肪素; 锌-α2糖蛋白; 非酒精性脂肪性肝病

核心提示: 内脏脂肪素(visfatin)及锌-α2糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein, ZAG)在非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)具体机制仍未阐明. Visfatin可能是病态肥胖和脂肪肝疾病相关的分子, 促使肝脏细胞脂肪变性导致NAFLD的发生; ZAG可能为NAFLD保护因子, 其机制可能是通过影响体内脂质代谢.

Role of visfatin and zinc-α2-glycoprotein in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease

Yun Chen, Chang-Ping Li

Yun Chen, Chang-Ping Li, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Correspondence to: Chang-Ping Li, Professor, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, 25 Taiping Street, Luzhou 646000, Sichuan Province, China. 506854209@qq.com

Received: October 11, 2014
Revised: November 11, 2014
Accepted: November 25, 2014
Published online: January 8, 2015

Abstract

Visfatin is a novel adipokine which was discovered in 2005 by Fukuhara. Visfatin is highly enriched in the visceral fat of humans and mice with obesity, which was previously called pre-B-cell colony-enhancing factor, and exhibits nicotinamide phosphoribosyl transferase enzymatic activity. Visfatin regulates insulin secretion in pancreatic β cells. Visfatin is not only an adipocyte-specific protein, and it has a close relation with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Zinc-α2-glycoprotein (ZAG), which is identical to the previously named lipid-mobilising factor, is a single-chain polypeptide. It is secreted by both brown and white adipocytes. ZAG possibly functions as a novel protein factor responsible for the decomposition of tissue lipids. ZAG also has a close relationship with NAFLD. This paper will review the advances in understanding the role of visfatin and ZAG in the pathogenesis of NAFLD.

Key Words: Visfatin; Zinc-α2-glycoprotein; Non-alcoholic fatty liver disease

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征, 包括单纯性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)及其相关脂肪性肝纤维化、肝硬化[1-4]. 随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势, NAFLD现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因[5,6]. 目前NAFLD其发病机制尚不完全清楚, 可能是遗传环境、代谢应激等所致[7,8]. 国内外已有较多内脏脂肪素(visfatin)及锌-α2糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein, ZAG)与NAFLD发病关系的研究, 期望探讨visfatin及ZAG在NAFLD发病中的关系, 本文就visfatin、ZAG在NAFLD发病机制中作用研究进展作一综述.

1 Visfatin

2005年Fukuhara等[9]使用差异显示方法, 检测到一种RNA丰富地表达于内脏脂肪, 从而分离出了一种新的脂肪因子, 称为内脏脂肪素, 之前被称为前B细胞集落增强因子(pre-B-cell colony enhancing factor, PBEF), 是一种生物物种中广泛存在的高度保守的蛋白质[10].

1.1 Visfatin分布、结构

通过Western印迹法分析细胞内visfatin蛋白在小鼠体内的组织分布, 所检验的组织中, 棕色脂肪组织、肝脏、肾脏呈最高水平的visfatin蛋白表达, 心脏呈visfatin中间水平, 白色脂肪组织、肺、脾、睾丸、肌肉显示非常低的visfatin水平, 而visfatin在大脑和胰腺水平几乎不可检测[11]. Visfatin的晶体结构是一种同源二聚体蛋白, 该二聚体蛋白各亚基由十段组成二聚体接口, 总表面积为80772 Å2(其中1 Å = 0.1 nm)[12,13]. 每个单体由491残基形成, 包括19个β-链和13个α-螺旋, 并被分为两个结构域, 第一结构域被布置成7链反平行β片层, 2条反平行β-链和一个α螺旋束, 而第二个结构域则是另一种经典的(β/α)8-筒折叠式[13].

1.2 Visfatin的功能

在3T3-L1和3T3-F442A细胞, visfatin诱导脂肪细胞分化及前脂肪细胞甘油三酯积累和加速甘油三酯合成葡萄糖. Visfatin治疗也诱导脂肪标志物如脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase, FAS)和脂联素的表达[9]. 对成骨细胞而言visfatin是一类胰岛素活性的生长因子[14]. 循环visfatin表现出烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)的生物合成的活性[11]. 在生理和病理条件下, 循环visfatin可能通过维持循环烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide, NMN)水平, 调节胰岛β细胞功能[15,16]. Visfatin是炎症的重要介质, 能通过p38, 磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase, PI3K)和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)1/2途径诱导单核细胞趋化蛋白-1的产生[17], 重组visfatin在人类单核细胞剂量依赖性诱导促炎因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α), 白介素(interleukin, IL)-6以及抗炎因子如IL-10、IL-1受体拮抗剂. 小鼠腹腔注射重组visfatin显著增加循环IL-6水平和IL-6 mRNA在小肠的表达[18].

1.3 Visfatin表达及调控

Visfatin的编码基因位于7号染色体的长臂7q22.1和7q31.33之间, 长37.4 kb, 包含11个外显子, 和10个内显子[19], 编码491个氨基酸组成的52 kDa的分子量的多肽. 最近, 我国学者Li等[20]首次成功克隆了鸡visfatin基因. Berndt等[21]研究163名不同肥胖程度、身体脂肪的分布、胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性试者血浆内脏脂肪素浓度, 发现血清visfatin浓度与体质量指数(body mass index, BMI)和身体脂肪含量显著相关, 但与腰围或腰臀比关系不大. 内脏visfatin与体质量指数、体脂肪百分比、腰围的表达之间显著正相关. Visfatin的血清浓度与内脏visfatin呈正相关性和皮下visfatin的表达呈负相关[22,23]. 同时内脏visfatin的表达与空腹胰岛素浓度相关, 但胰岛素敏感性的存在对循环visfatin无明显影响. 通过逆转录-聚合酶链式反应(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)定量测定, 地塞米松增加了3T3-L1细胞visfatin表达, 用100 nmol/L的地塞米松治疗16 h显著增加约1.5倍visfatin mRNA表达, 而生长激素、肿瘤坏死因子和异丙肾上腺素表达减少3T3-L1细胞visfatin表达, 500 ng/mL的生长激素、10 ng/mL的TNFα和10 μmol/L异丙肾上腺素16 h, visfatin表达分别降为45%、36%和43%[24]. 同时30 ng/mL IL-6使用4 h后显著下调40%内脏脂肪素合成[25]. JAZF1(juxtaposed with another zinc finger protein 1)可能活化visfatin的转录表达[26].

1.4 Visfatin在NAFLD发病中的作用

相较于正常对照组, NAFLD组血清visfatin浓度显著增高[27-29]. Jarrar等[30]研究95例患者(NASH患者26例, 单纯性脂肪病患者19例, 肥胖无NAFLD患者38例, 非肥胖无肝病患者12例), 通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中visfatin水平, 相比非肥胖组, 肥胖组血清visfatin水平显著增高, NASH患者的visfatin水平低于SS患者和肥胖者[31], 大鼠实验可见类似规律[32,33]. 根据多变量分析, TNF-α与NAFLD患者正相关, 但与visfatin水平相互依存. 同时不同NAFLD病理组IL-6和visfatin水平相关, 可能由于正、负反馈回路的存在[30]. Visfatin诱导人CD14⁺单核细胞产生IL-6, 而IL-6在3T3-L1脂肪细胞对visfatin基因表达负调控[34]. 两者相互作用促进了前脂肪细胞的分化成熟同时加重胰岛素抵抗(insulin resistance, IR), 反过来IR时的高胰岛素血症又促使了visfatin和IL-6水平的增高, 进一步促使肝脏细胞脂肪变性导致NAFLD的发生. 另一方面, visfatin还可促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生[35], 导致脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化. 但Genc等[36]发现相比健康对照组NAFLD组患者visfatin水平差异无统计学意义.

2 ZAG

ZAG以前称为脂质动员因子(lipid-mobilising factor, LMF), 他由脂肪细胞及上皮细胞分泌[37]. 在某些恶性肿瘤中过度表达, 也被作为肿瘤标志物[38,39].

2.1 ZAG的结构及功能

ZAG是MHCⅠ类样蛋白折叠脂肪因子. ZAG在靠近α1和α2螺旋槽包含一个强结合锌离子. 紫外线和荧光光谱检测弱的锌结合完整ZAG, 他可以连接多达15个锌离子[40]. 在体内, ZAG快速诱导小鼠减少身体脂肪和增加血清自由脂肪酸水平. 在体外, ZAG剂量依赖性刺激小鼠脂肪细胞脂肪分解. β3-肾上腺素受体拮抗剂能减弱ZAG的脂解作用, 表明ZAG活性是通过肾上腺素β3受体介导上调cAMP途径[41]. 此外, 在HepG2细胞中ZAG以剂量依赖的方式诱导脂解作用[42]. ZAG刺激细胞增殖和抑制3T3-L1小鼠前脂肪细胞分化, 后者可能是PPARγ、C/EBPα和脂肪生成的FAS表达的衰减的结果[43]. ZAG导致AMPKα和ACC磷酸化, 从而激活能量代谢的调节途径核心部分[44].

2.2 ZAG表达及调控

ZAG在3T3-L1分化时表达增加, 分化第10天达到高峰. 将3T3-L1细胞在含有β3-肾上腺素拮抗剂BRL37344的培养基培养24 h, 通过RT-PCR定量发现, 相对于未经处理的细胞BRL37344治疗导致了3.3倍的ZAG mRNA水平. 在3T3-L1脂肪细胞用地塞米松(20 nmol/L)培养24 h, 造成了近5倍的ZAG mRNA水平显著增加[38]. 体外(HepG2细胞中)实验表明甲状腺激素以剂量依赖的方式上调ZAG的产生; 体内(C57BL6/小鼠)实验证实了甲状腺激素诱导上调肝脏ZAG. 然而, 甲状腺激素没有调节人或小鼠脂肪细胞ZAG的产生[42]. ZAG血浆水平与胰岛素负相关, 与胰岛素抵抗指数的稳态模型评估相关. 与体型消瘦者相比, 超重和肥胖者血浆ZAG的表达显著降低. 血浆ZAG主要受脂联素mRNA表达和血浆甘油三酯水平的影响. 内脏ZAG表达主要受脂联素的表达和激素敏感性甘油三酯(hormone-sensitive triglyceride lipase, HSL)水平影响[45].

2.3 ZAG在NAFLD发病中的作用

Gong等[46]研究发现肥胖小鼠模型中脂肪组织ZAG表达减少. 反之, 诱导肥胖小鼠ZAG过表达, 其脂肪组织明显减少, 体质量明显减轻, 肖新华等[47]通过荧光定量聚合酶链反应检测NAFLD模型小鼠及正常小鼠肝脏ZAG mRNA的水平, 发现前者低于后者, 第8周时NAFLD模型小鼠肝脏ZAG mRNA表达水平最低. ZAG表达减少可能与TNF-α表达增加有关[48]. ZAG通过调节脂类代谢关键酶FAS的活性, 维持肝脂类代谢的平衡[46]. 肝ZAG表达下降以后, 脂类分解通路中乙酰辅酶A羧化酶2(acetylcoa carboxylase 2, ACC2)和脂酸β氧化的肉毒碱棕榈酰转移酶(carnitine palmitoyl transferase 1, CPT1)活性受抑制, 而脂类合成通路中, 乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl-coa carboxylase 1, ACC1)和苹果酸酶(malic enzyme, ME)活性增强[49], 引起肝脂代谢紊乱, 使脂肪在肝过度蓄积, 导致肝脂肪变性, 从而形成NAFLD. 但Yilmaz等[50]认为NAFLD患者与健康对照组相比血清ZAG浓度没有差异.

3 结论

国内外虽有较多研究, 但visfatin及ZAG在NAFLD具体机制仍未阐明. Visfatin可能是病态肥胖和脂肪肝疾病相关的分子, 促使肝脏细胞脂肪变性导致NAFLD的发生; ZAG可能为NAFLD保护因子, 其机制可能是通过影响体内脂质代谢. 未来仍需更多研究来证实visfatin和ZAG对NAFLD的致病和病变发展的影响, 对他们在NAFLD中的作用机制的深入研究, 将有利于为NAFLD等疾病的治疗提供新的作用靶点及理论依据, 成为解决这系列健康问题的新途径.

评论

背景资料

随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势, 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因. 目前NAFLD其发病机制尚不完全清楚, 可能是遗传环境、代谢应激等所致.

同行评议者

陈国凤, 主任医师, 中国人民解放军第302医院感染七科

研发前沿

内脏脂肪素(visfatin)是一种新的脂肪因子, 具有调节β细胞分泌胰岛素作用, 研究显示其与NAFLD有密切的关系; 锌-α2糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein, ZAG)是一种从人类血浆中分离出来的单链多肽, 可能作为一种新的蛋白因子在组织内影响脂质的分解, 同时其与NAFLD也有着密切关系.

相关报道

2005年Fukuhara等分离出了一种新的脂肪因子, 称为visfatin, Jarrar等研究发现相比非肥胖组, 肥胖组血清visfatin水平显著增高, NASH患者visfatin水平低于SS患者和肥胖者; 肖新华等检测NAFLD模型小鼠及正常小鼠肝脏ZAG mRNA的水平, 发现前者低于后者.

创新盘点

国内外已有较多visfatin及ZAG与NAFLD发病关系的研究, 期望探讨visfatin及ZAG在NAFLD发病中的关系, 本文就visfatin、ZAG在NAFLD发病机制中作用研究进展作一综述.

应用要点

未来仍需更多研究来证实visfatin和ZAG对NAFLD的致病和病变发展的影响, 对他们在NAFLD中的作用机制的深入研究, 将有利于为NAFLD等疾病的治疗提供新的作用靶点及理论依据, 成为解决这系列健康问题的新途径.

同行评价

本文对两种脂肪代谢相关成分在NAFLD中的作用进展进行了综述, 内容有一定学术价值.

备注

编辑:郭鹏 电编:都珍珍

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