修回日期: 2014-09-03
接受日期: 2014-09-15
在线出版日期: 2014-11-08
目的: 比较晚期胃癌应用替吉奥胶囊(tegafur gimeracil and oteracil porassium capsules, TS-1)联合奥沙利铂(oxaliplatin, L-OHP)的SOX方案与多西他赛(docetaxel, TXT)联合L-OHP、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)的DOF方案进行一线治疗的近期疗效和不良反应.
方法: 将69例晚期胃癌患者随机分为SOX组和DOF组. SOX方案组(n = 35): TS-1: 体表面积<1.25 m2的患者, 每次40 mg; 体表面积≥1.25 m2但<1.5 m2的患者, 每次50 mg; 体表面积≥1.5 m2的患者, 每次60 mg, 2次/d, 第1-14天早晚饭后分次口服; L-OHP注射液130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 mL第1天避光缓慢静脉滴注2 h, 每21 d为1周期, 至少治疗2周期. DOF方案组(n = 34): 采用DCF的改良方案, 即TXT 60 mg/m2, 第1天静脉滴注; 奥沙利铂85 mg/m2, 第1天静脉滴注; 5-Fu 2400 mg/m2, 48 h持续静脉泵入; 亚叶酸钙400 mg/m2, 第1天静脉滴注. 每21 d为1周期, 至少治疗2周期.
结果: SOX组与DOF组的有效率(overall response rate, ORR)(42.9% vs 41.2%)和疾病控制率(disease control rate, DCR)(77.1% vs 79.4%), 两组疗效比较差异无统计学意义; 两组主要不良反应表现为骨髓抑制、消化系反应及周围神经毒性. SOX方案组不良反应中骨髓抑制及恶心、呕吐的发生率较DOF方案组显著降低, 两组统计结果比较差异有统计学意义; 神经毒性的发生以SOX方案组居多, 两组比较差异无统计学意义.
结论: 一线治疗晚期胃癌, SOX方案与DOF方案疗效相近, 但在骨髓抑制、消化系反应等不良反应方面SOX方案相对DOF方案较轻, 可于临床实践中进一步推广应用.
核心提示: 本文直接比较了应用替吉奥胶囊(tegafur gimeracil and oteracil porassium capsules)联合奥沙利铂(oxaliplatin)的SOX方案与多西他赛(docetaxel)联合L-OHP、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)的DOF方案进行一线治疗晚期胃癌的疗效, 得出两方案组近期疗效(有效率及疾病控制率)相当, 但SOX方案组化疗相关性不良反应发生事件较少的结论.
引文著录: 方凤奇, 刘美作, 童琰, 刘婷婷, 张洁. SOX与DOF方案一线治疗晚期胃癌的临床疗效. 世界华人消化杂志 2014; 22(31): 4830-4834
Revised: September 3, 2014
Accepted: September 15, 2014
Published online: November 8, 2014
AIM: To compare the clinical effects and side effects between tegafur gimeracil and oteracil porassium capsules (TS-1)/oxaliplatin (SOX regimen) and docetaxel/oxaliplatin/5-flurouracil (DOF regimen) as first-line treatment in the treatment of advanced gastric carcinoma.
METHODS: Thirty-nine patients with advanced gastric carcinoma were divided into two groups: an SOX group (n = 35) and a DOF group (n = 34). SOX regimen was tegafur capsules 40 mg per os twice daily on days 1-14 (BSA < 1.25 m2); 50 mg per os twice daily on days 1-14 (1.25 m2 ≤BSA < 1.5 m2); 60 mg per os twice daily on days 1-14 (BSA ≥ 1.5 m2), every 3-wk cycle. DOF regimen was docetaxel 60 mg/m2 intravenous infusion on day 1, oxaliplatin 85 mg/m2 intravenous infusion on day 1, 5-flurouracil 2400 mg/m2 continuous intravenous pumping for 48 h, leucovorin 400 mg/m2 intravenous infusion on day 1 every 3-wk cycle, and less than 2 cycles.
RESULTS: Thirty-five patients in the SOX group and 34 patients in the DOF group could be evaluated. Objective response rates were 42.9% and 41.2%, and disease control rates were 77.1% and 79.4%, respectively. No statistical difference was observed between the two groups for clinical effects (P > 0.05). The main side effects in the two groups were myelosuppression, gastrointestinal response and neurotoxicity. In the SOX group, rates of myelosuppression, nausea and vomiting were significantly lower. Incidence of neurotoxicy showed no significant difference, but was numerically higher in the SOX group.
CONCLUSION: In advanced gastric carcinoma, SOX regimen provides similar efficacy to DOF regimen but with better tolerability.
- Citation: Fang FQ, Liu MZ, Tong Y, Liu TT, Zhang J. A clinical study of DOF regimen vs SOX regimen as first-line treatment in patients with advanced gastric carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(31): 4830-4834
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i31/4830.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i31.4830
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 根据2012年《肿瘤登记年报》数据, 我国胃癌发病率为36.21/105, 位居世界第2, 死亡率为25.88/105, 位居世界第三. 晚期胃癌在诊断时常已无手术切除机会, 其主要治疗方法是以化疗为主的综合治疗[1]. 尽管近年来化疗在胃癌的治疗中的作用和地位已逐渐确立, 但仍未有能够高效治疗晚期胃癌的规范化化疗方案获得公认. 目前, 针对晚期胃癌治疗研究的课题主要围绕在晚期胃癌化疗方案的选择上如何提高其疗效的同时减少其相关性不良反应. 大连医科大学附属第一医院肿瘤内科于2010-01/2013-01, 分别采用替吉奥胶囊(tegafur gimeracil and oteracil porassium capsules, TS-1)联合奥沙利铂(oxaliplatin, L-OHP)的SOX方案与多西他赛(docetaxel, TXT)联合L-OHP、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)的DOF方案作为一线方案治疗晚期胃癌患者69例, 比较了两组的临床有效性及相应不良反应事件发生, 现报道如下.
大连医科大学附属第一医院2010-01/2013-01期间收治69例晚期胃癌患者, 随机分为两组, 分别采用SOX方案和DOF方案进行治疗, 两治疗组的性别、年龄及转移部位等临床资料无统计学差异, 具有可比性(表1). 患者于化疗前行心电图、血常规、凝血功能、生化常规等检查, 无化疗禁忌症.
| 项目 | SOX组 | DOF组 |
| 性别 | ||
| 男 | 30 | 28 |
| 女 | 5 | 6 |
| 中位年龄(岁) | 56 | 55 |
| 病理类型 | ||
| 中分化腺癌 | 26 | 24 |
| 低分化腺癌 | 9 | 10 |
| 转移部位 | ||
| 腹膜转移 | 8 | 6 |
| 肝转移 | 6 | 9 |
| 骨转移 | 3 | 2 |
| 肺转移 | 4 | 5 |
| 右锁骨上淋巴结转移 | 1 | 2 |
| 腹腔淋巴结 | 13 | 10 |
| 手术情况 | ||
| 术后复发 | 21 | 23 |
| 未行手术 | 14 | 11 |
| 临床分期 | ||
| ⅢB期 | 4 | 3 |
| ⅢC期 | 8 | 7 |
| Ⅳ期(M1) | 23 | 24 |
1.2.1 纳入标准: (1)经病理细胞学或组织学证实的复发转移性或无法手术的晚期胃癌; (2)年龄≤75岁; (3)Karnofsky体力状况评分(Karnofsky performance status, KPS)≥60分, 预计生存期≥3 mo; (4)有可经影像学[计算机断层扫描(computed tomography)或磁共振成像(magnetic resonance imaging)]明确病灶大小的可测量病灶; (5)术后行辅助化疗半年后出现复发或转移, 或既往未曾接受过姑息化疗; (6)肝肾功能及骨髓储备正常; (7)经影像学检查证实无第二原发肿瘤.
1.2.2 治疗: 69例晚期胃癌患者随机分为SOX组和DOF组. SOX方案组(n = 35): 替吉奥胶囊(体表面积<1.25 m2的患者, 每次40 mg; 1.25 m2≤体表面积<1.5 m2的患者, 每次50 mg; 体表面积≥1.5 m2的患者, 每次60 mg), 2次/d, 第1-14天早晚饭后分次口服; 奥沙利铂注射液130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 mL第1天避光缓慢静脉滴注2 h, 每21 d为1周期, 至少治疗2周期. DOF方案组(n = 34): 采用DCF的改良方案, 即多西紫杉醇75 mg/m2, 第1天静脉滴注; 奥沙利铂85 mg/m2, 第1天静脉滴注; 5-氟尿嘧啶2400 mg/m2, 48 h持续静脉泵入; 亚叶酸钙400 mg/m2, 第1天静脉滴注. 每21天为1周期, 每例患者至少化疗2周期. TXT于化疗前1天至化疗第2天每日均口服7.5 mg地塞米松2次, 预防化疗过程中水钠潴留发生; 应用L-OHP时嘱患者勿接触冰冷刺激. 化疗期间均予以5-羟色胺受体拮抗剂止吐治疗, 必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素或白介素-11等对症治疗. 不良反应于每周期均进行评价, 疗效评价每2周期进行评价. 化疗有效者行4-6周期化疗.
1.2.3 评价标准: 所有病例至少完成2周期化疗后进行疗效评价, 否则仅评价其不良反应. 疗效以实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)1.1标准为根据进行评价, 分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD), 以CR+PR统计有效率(overall response rate, ORR), 以CR+PR+SD统计疾病控制率(disease control rate, DCR). 不良反应以由美国国家癌症研究所制定的不良评价标准(Common Toxicity Criteria, CTC)(第3版)为根据进行评价, 按世界卫生组织标准分为0-Ⅳ级.
统计学处理 本文数据分析采用SPSS12.0统计分析软件. 应用χ2检验进行率的比较, 应用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)进行不良反应的比较, P<0.05为差异具有统计学意义.
两组共计69例患者, 每例患者至少完成相应方案化疗2周期. 所有患者均可以评价近期疗效, 本次研究无治疗相关死亡病例发生. SOX组: CR 0例、PR 15例、SD 12例, ORR: 42.9%(15/35), DCR: 77.1%(27/35). DOF组: CR 0例、PR 14例、SD 13例, ORR: 41.2%(14/34), DCR: 79.4%(27/34), 两组近期疗效差异无统计学意义(表2).
| 分组 | n | CR | PR | SD | PD | ORR | DCR |
| SOX组 | 35 | 0(0.0) | 15(42.9) | 12(34.3) | 8(22.9) | 15(42.9) | 27(77.1) |
| DOF组 | 34 | 0(0.0) | 14(38.2) | 13(38.2) | 7(20.6) | 14(41.2) | 27(79.4) |
SOX方案及DOF方案两组的不良反应主要表现为骨髓抑制、消化道反应及周围神经毒性, SOX方案组不良反应中骨髓抑制及恶心、呕吐的发生率较DOF方案组显著降低, 两组统计结果比较差异有统计学意义; 周围神经毒性的发生以SOX方案组居多, 两组比较差异无统计学意义(表3).
| 不良反应 | SOX组(n = 35) | DOF组(n = 34) | P值 | |||||||||||
| 0度 | Ⅰ度 | Ⅱ度 | Ⅲ度 | Ⅳ度 | 总发生率[n(%)] | 0度 | Ⅰ度 | Ⅱ度 | Ⅲ度 | Ⅳ度 | 总发生率[n(%)] | |||
| 白细胞减少 | 19 | 9 | 5 | 2 | 0 | 16(45.7) | 3 | 7 | 6 | 2 | 1 | 16(84.2) | <0.05 | |
| 血红蛋白减少 | 23 | 5 | 4 | 3 | 0 | 12(34.3) | 5 | 6 | 5 | 2 | 1 | 14(73.7) | <0.05 | |
| 血小板减少 | 28 | 4 | 2 | 1 | 0 | 7(20.0) | 6 | 5 | 5 | 1 | 2 | 13(68.4) | <0.05 | |
| 恶心、呕吐 | 21 | 7 | 5 | 1 | 0 | 13(37.1) | 4 | 7 | 6 | 2 | 0 | 15(78.9) | <0.05 | |
| 腹泻 | 30 | 2 | 2 | 1 | 0 | 5(14.3) | 10 | 4 | 4 | 1 | 0 | 9(47.4) | <0.05 | |
| 口腔黏膜炎 | 29 | 3 | 2 | 1 | 0 | 6(17.1) | 11 | 4 | 3 | 1 | 0 | 8(42.1) | <0.05 | |
| 皮疹 | 33 | 2 | 0 | 0 | 0 | 2(5.7) | 14 | 3 | 2 | 0 | 0 | 5(26.3) | <0.05 | |
| 周围神3/4炎 | 16 | 12 | 4 | 3 | 0 | 19(54.3) | 18 | 13 | 2 | 1 | 0 | 16(47.1) | >0.05 | |
在我国, 胃癌发病率高, 为第二大常见肿瘤[2], 平均每2-3 min便有1例中国患者因胃癌去世. 胃癌不易早期发现, 诊断时多数已是中晚期, 且预后不佳. 如何提高中晚期胃癌患者预后是一个亟需解决的难题. 晚期胃癌的治疗目的主要是减少患者的痛苦和尽量延长患者的生存期, 化疗与最佳支持治疗相比, 可延长晚期胃癌患者的生存期, 明显改善其生活质量. 但所谓的"金标准"的化疗方案至今仍然缺乏, 目前晚期胃癌的治疗仍迫切需要高效低毒的化疗方案[3,4].
50余年来, 5-Fu一直是胃癌化疗方案选择中最基本药物之一[5], 但其抗癌效果因半衰期短而受到影响, 故临床上为延长其作用时间常通过缓慢静脉滴注进行治疗. TS-1作为一种新型的氟脲嘧啶类口服抗癌药, 以替加氟为主体, 加入生物调节剂吉美嘧啶(gimeracil, CDHP)和奥替拉西钾(potassiumoxonate, OXO), 以摩尔比1:0.4:1的比例组成. CDHP能够通过对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用阻止5-Fu的降解, 延长5-Fu的半衰期; OXO通过对肠道黏膜细胞内的乳清酸核糖转移酶的特异性抑制作用, 使5-Fu磷酸化产物降低从而减少5-Fu引致的胃肠道不良反应[6-10]. 目前, TS-1已经被认定为胃癌治疗的主要用药. Koizumi等[11]研究TS-1联合顺铂治疗进展期胃癌, 结果显示联合化疗组的ORR达到54%, 从而确定了在日本治疗进展期胃癌中顺铂联合TS-1方案为标准方案的地位.
V325为一项随机多中心Ⅲ期临床研究[12], 在这项研究中445例初治进展期胃癌患者随机分为DCF(多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶)3 wk方案及CF(顺铂、氟尿嘧啶)方案两组, 在疾病进展时间(time to progression, TTP)方面, DCF组较CF组显著延长(5.6 mo vs 3.7 mo). 在总生存期(overall survival, OS)方面, DCF组较CF组显著延长(9.2 mo vs 8.6 mo). FLAGS为一项多中心Ⅲ期临床研究[13], 在这项研究中1053例进展期胃癌患者随机分为CS(顺铂、TS-1)方案及CF(顺铂、氟尿嘧啶)方案两组. 在OS方面, CS组较CF组亦有延长(8.6 mo vs 7.9 mo). 两项临床研究证实DCF方案及CS方案均为进展期胃癌治疗方案的可行性选择, 但国内外尚无相关DCF方案及CS方案比较的大型临床试验报道.
L-OHP作为第三代铂类化疗药物与顺铂、卡铂无交叉性耐药, 其血液学毒性发生事件少于卡铂, 仅有一定的可逆性周围神经毒性事件发生. 由于L-OHP无肾脏毒性, 且在骨髓抑制及消化系反应等不良作用方面相对顺铂较轻, 故被广泛应用于胃癌的治疗中[14,15]. REAL2试验为一项Ⅲ期随机临床研究, 其结果显示, 在晚期胃癌的治疗中含L-OHP的EOF、EOX化疗方案治疗晚期胃癌ORR较含顺铂的ECF、ECX化疗方案ORR更高(42.4% vs 40.7%, 47.9% vs 46.7%)[15].
统计本文中治疗晚期胃癌中应用TS-1联合L-OHP方案的临床疗效及其不良反应时间发生情况, SOX组ORR为42.9%, DCR为77.1%, DOF组ORR为41.2%, DCR为79.4%, 两组比较差异无统计学意义, 且疗效相当, 这项结果与国内外多项报道接近. 国外亦有人尝试将L-OHP联合TS-1用于进展期胃癌的治疗, 一项Ⅱ期研究中, SOX方案一线治疗复发或转移性胃癌, 53.7%患者达到PR, 36.6%患者达到SD[16]. 本次研究中SOX方案及DOF方案两组的不良反应主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应及周围神经毒性, SOX方案组不良反应中骨髓抑制及恶心/呕吐的发生率较DOF方案组显著降低, 两组结果比较差异有统计学意义; 周围神经毒性的发生以SOX方案组居多, 两组比较差异无统计学意义, 考虑与L-OHP用药剂量有关. 两组均无治疗相关的死亡病例发生.
总之, 在晚期胃癌的一线治疗中, SOX方案与DOF方案近期疗效相当, 但化疗相关性不良反应发生事件较少, 具有较好的临床应用前景. 但因本研究的病例数目较少, 大规模的临床试验仍需进行以进一步验证本次研究结论.
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 晚期胃癌主要治疗方法是以化疗为主的综合治疗. 目前仍无高效治疗晚期胃癌的规范化化疗方案获得公认. 大连医科大学附属第一医院肿瘤科分别采用替吉奥胶囊(tegafur gimeracil and oteracil porassium capsules, TS-1)联合奥沙利铂(oxaliplatin, L-OHP)的SOX方案与多西他赛(docetaxel, TXT)联合L-OHP、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)的DOF方案作为晚期胃癌患者一线治疗方案, 比较两组的临床有效性及相应不良反应事件发生.
高泽立, 副教授, 周浦医院消化科, 上海交大医学院九院周浦分院
在我国, 胃癌发病率高, 如何提高中晚期胃癌患者预后是一个亟需解决的难题. 晚期胃癌的"金标准"的化疗方案至今仍然缺乏, 目前晚期胃癌的治疗仍迫切需要高效低毒的化疗方案.
FLAGS为一项多中心Ⅲ期临床研究, 其结果显示含TS-1的CS化疗方案治疗晚期胃癌在总生存期优于含氟尿嘧啶的CF方案. REAL2试验为一项Ⅲ期随机临床研究, 其结果显示, 在晚期胃癌的治疗中含L-OHP的EOF、EOX化疗方案治疗晚期胃癌有效率较含顺铂的ECF、ECX化疗方案有效率更高.
本文直接比较了治疗晚期胃癌中应用TS-1联合L-OHP方案及TXT联合L-OHP、5-Fu方案进行一线治疗的近期疗效和不良反应.
在晚期胃癌的一线治疗中, SOX方案与DOF方案近期疗效(有效率及疾病控制率)相当, 但化疗相关性不良反应发生事件较少, 具有较好的临床应用前景, 可于临床进行推广.
SOX方案: 应用TS-1联合L-OHP治疗晚期胃癌的化疗方案; DOF方案: 应用多TXT联合L-OHP、5-Fu治疗晚期胃癌的化疗方案.
本文构思巧妙、立意新颖, 直接比较了近期临床上常见的两种胃癌一线化疗方案, 所得结论为临床工作提供了有力的参考, 值得临床工作中进行进一步推广实践.
编辑:韦元涛 电编:都珍珍
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