熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸治疗妊娠期重度肝内胆汁淤积症的临床疗效

摘要

目的: 观察熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)联合S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine, S-AMe)治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)的临床疗效.

方法: 按照随机数字表法随机将贵州省人民医院妇产科收治的80例重度ICP患者随机分为观察组和对照组. 两组患者均行常规治疗, 观察组在此基础上联合应用UDCA和S-AMe, 对照组在此基础上单纯应用UDCA, 7 d为1个疗程. 观察对比两组患者的皮肤瘙痒评分情况、肝功能水平变化情况以及围产期不良情况.

结果: 治疗后, 两组患者皮肤瘙痒评分均有明显改善, 且观察组改善程度优于对照组, 两组比较(0.79分±0.55分 vs 1.20分±0.61分), 差异有统计学意义(P<0.05); 且观察组患者皮肤瘙痒消失时间与对照组相比(3.3 d±0.9 d vs 3.6 d±1.4 d), 差异有统计学意义(P<0.05); 两组患者总胆汁酸、总胆红素、直接胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶等各项肝功能指标水平均有显著下降, 且观察组下降程度高于对照组, 两组比较差异有统计学意义(P<0.05); 两组患者均未发生新生儿死亡, 并且患者剖宫产率(30% vs 70%)、新生儿窒息发生率(Apgar评分)(0% vs 20%)、胎儿窘迫发生率(25% vs 70%)、羊水粪染率(35% vs 65%)、产后出血发生率(22.5% vs 55%)比较, 观察组均明显低于对照组, 差异具有显著性(P<0.05或P<0.01).

结论: 联合应用UDCA和S-AMe治疗重度ICP能有效缓解患者皮肤瘙痒症状, 降低血清胆酸浓度, 改善妊娠预后, 比单纯应用UDCA的疗效更为显著, 值得临床推广应用.

关键词: 妊娠期重度肝内胆汁淤积症; 熊去氧胆酸; S-腺苷蛋氨酸

核心提示: 本组研究结果显示, 治疗后观察组患者皮肤瘙痒评分和皮肤瘙痒消失时间均优于对照组, 患者各项肝功能指标水平下降程度明显高于对照组, 患者剖宫产率、新生儿窒息发生率(Apgar评分)、胎儿窘迫发生率、羊水粪染率、产后出血发生率均显著低于对照组, 说明联合应用熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine)治疗重度重度妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy)比单一应用UDCA治疗的疗效更为显著.

Ursodeoxycholic acid combined with S-adenosylmethionine for treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy

Gui-Yu Sun, Yin Xu, Min Zhang

Gui-Yu Sun, Yin Xu, Min Zhang, Department of Obstetrics and Gynecology, Guizhou People's Hospital, Guiyang 550002, Guizhou Province, China

Correspondence to: Gui-Yu Sun, Deputy Director of Nursing, Department of Obstetrics and Gynecology, Guizhou People's Hospital, 83 Zhongshan East Road, Guiyang 550002, Guizhou Province, China. 565248558@qq.com

Received: July 12, 2014
Revised: August 4, 2014
Accepted: August 17, 2014
Published online: September 18, 2014

Abstract

AIM: To observe the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid (UDCA) combined with S-adenosylmethionine (S-AMe) in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).

METHODS: Eighty patients with severe ICP treated at our hospital were randomly divided into either an observation group or a control group. Both groups of patients received conventional therapy. The observation group was additionally given UDCA and S-AMe, and the control group was additionally given UDCA only. Pruritus score, liver function changes and perinatal adverse reactions were compared between the two groups.

RESULTS: After treatment, skin pruritus scores were significantly improved in both groups, and the improvement was significantly better in the observation group (0.79 ± 0.55 vs 1.20 ± 0.61, P < 0.05). The time to pruritus disappearance was significantly shorter in the observation group than in the control group (3.3 d ± 0.9 d vs 3.6 d ± 1.4 d, P < 0.05). Total bile acid, total bilirubin, direct bilirubin, aspartate aminotransferase, and alanine aminotransferase were significantly decreased in both groups after treatment, and the decreases were more significant in the observation group (P < 0.05). No neonatal death occurred in either group. The percentage of patients with cesarean section (30% vs 70%) and the incidences of neonatal asphyxia (0% vs 20%), fetal distress (25% vs 70%), meconium stained amniotic fluid (35% vs 65%) and postpartum hemorrhage (22.5% vs 55%) were significantly lower in the observation group than in the control group (P < 0.05 or P < 0.01).

CONCLUSION: Combined application of UDCA and S-AMe in the treatment of severe ICP can effectively relieve skin itching, reduce serum bile acid concentration, and improve the pregnancy outcome.

Key Words: Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy; Ursodeoxycholic acid; S-adenosylmethionine

0 引言

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是一种严重的妊娠期并发症, 是导致围产儿病死率升高的主要原因之一. ICP常发于妊娠中晚期, 病因尚不清楚, 可能与遗传、环境因素及妊娠期雌激素升高等因素有关[1]. 临床特征主要为皮肤瘙痒, 多数患者也存在黄疸伴肝功能生化指标异常等表现, 可导致多种围产期不良情况发生, 包括产后出血、新生儿窒息、胎儿窘迫、羊水粪染等. 目前, ICP的临床治疗仍以药物治疗为主, 熊去氧胆酸(ursodesoxycholic acid, UDCA)和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine, S-AMe)为临床两种常用药. 本研究联合应用UDCA和S-AMe治疗重度ICP, 取得显著疗效, 现报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

选取贵州省人民医院妇产科2012-01/2014-02收治的80例重度ICP患者作为研究对象, 年龄23-35岁, 按照随机数字表法随机分为观察组(n = 40)和对照组(n = 40)两组. ICP诊断标准依据《妇产科学》第8版[2]. 所有患者肝炎病毒血清学检查均阴性, 排除病毒性肝炎及胆石症, 临床表现以皮肤瘙痒和黄疽为主. 两组患者入院前未接受任何药物治疗, 平均年龄、孕周、孕次、皮肤出现瘙痒时间、皮肤瘙痒评分等一般资料比较(P>0.05), 有可比性.

1.2 方法

1.2.1 治疗: 两组患者均行常规治疗, 包括补液、营养支持等. 观察组采用联合用药, 在常规治疗基础上口服UDCA(上海三维制药有限公司, 批号: 200306c05, 250 mg/次, 2次/d)联合静脉滴注S-AMe(意大利雅培制药生产, 批号: 194648E02, 1000 mg/次, 1次/d). 对照组采用单一用药, 在常规治疗基础上口服UDCA, 250 mg/次, 2次/d. 两组治疗均7 d为1个疗程, 均持续到分娩为止.

1.2.2 观察指标: 皮肤瘙痒评分: 观察患者皮肤瘙痒消失时间, 采用Ribalta制定的标准进行评分[3]: (1)无瘙痒, 0分; (2)偶有瘙痒, 1分; (3)间断性瘙痒, 无症状波动, 2分; (4)间断性瘙痒, 有症状波动, 3分; (5)持续性瘙痒, 日夜无变化, 4分. 肝功能水平[4]: 治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血, 常温静置40 min, 4000 r/min离心取血清. 采用日本Olympus全自动生化分析仪检测血清总胆汁酸(total bile acid, TBA)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平. 围产期不良情况[5]: 观察两组患者剖宫产率、新生儿窒息发生率、胎儿窘迫发生率、羊水粪染率、产后出血发生率等指标的变化, 并根据新生儿Apgar评分评估患者健康状态.

统计学处理 本研究数据均采用SPSS17.0进行统计学处理, 计量资料以mean±SD表示, 计数资料以数(n)与率(%)表示, 组间比较采用t检验, 计数资料采用χ²检验, P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者治疗前后皮肤瘙痒症状改善情况比较

治疗前, 观察组患者皮肤瘙痒评分与对照组比较, 差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 观察组患者皮肤瘙痒评分(0.79分±0.55分)与对照组(1.20分±0.61分)比较有显著性差异, 差异有统计学意义(P<0.05); 且观察组患者皮肤瘙痒消失时间明显低于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)(表1).

表1 两组患者治疗前后皮肤瘙痒症状改善情况比较 (n = 40, mean±SD).

分组	瘙痒出现时间(孕周)	瘙痒评分(分)		瘙痒消失时间(d)
		治疗前	治疗后
观察组	31.1±2.9	3.91±1.41	0.79±0.55a	3.3±0.9a
对照组	30.9±2.1	3.90±1.35	1.20±0.61	3.6±1.4

^aP<0.05 vs 对照组.

2.2 两组患者治疗前后肝功能各项指标变化情况比较

治疗前, 两组患者TBA、TBIL、DBIL、AST、ALT等各项生化指标比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 观察组患者肝功能各项生化指标水平下降程度显著高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)(表2).

表2 两组患者治疗前后肝功能各项指标变化情况比较 (n = 40, mean±SD).

分组	时间	TBA(μmol/L)	TBIL(μmol/L)	DBIL(μmol/L)	AST(U/L)	ALT(U/L)
观察组	治疗前	73.0±25.1	46.5±23.8	19.2±9.3	127.5±47.6	231.3±110.8
	治疗后	12.6±3.5a	21.2±6.5a	5.0±1.2a	41.8±11.6a	53.5±18.1a
对照组	治疗前	68.9±5.2	41.2±4.9	16.8±7.2	129.3±56.5	245.6±118.2
	治疗后	46.0±3.2	32.1±5.6	8.2±4.3	86.0±22.2	132.5±50.0

^aP<0.05 vs 对照组. TBA: 总胆汁酸; TBIL: 总胆红素; DBIL: 直接胆红素; AST: 谷草转氨酶; ALT: 谷丙转氨酶.

2.3 两组患者治疗后妊娠情况比较

治疗后, 两组患者均未发生新生儿死亡. 随访12 mo, 均发育良好. 观察组患者妊娠情况[剖宫产12例、新生儿窒息(Apgar评分≤7分)0例、胎儿窘迫10例、羊水粪染14例、产后出血9例]与对照组[剖宫产28例、新生儿窒息(Apgar评分≤7分)8例、胎儿窘迫28例、羊水粪染26例、产后出血22例]比较, 各项发生率均明显降低, 差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)(表3).

表3 两组患者治疗后妊娠情况比较 [n =40, n(%)].

分组	分娩孕周	剖宫产	新生儿窒息	胎儿窘迫	羊水粪染	产后出血
观察组	36.3±0.85	12(30.0)a	0(0.0)a	10(25.0)a	14(35.0)a	9(22.5)b
对照组	36.4±0.88	28(70.0)	8(20.0)	28(70.0)	26(65.0)	22(55.0)

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs 对照组.

3 讨论

目前, ICP的病因尚未得到明确, 有报道认为ICP的发生与妊娠期雌激素升高具有相关性. 患者在妊娠中晚期由于雌孕激素异常增高, 通常会出现肝脏蛋白质大量合成, 血清蛋白分泌量增多以及胆酸排泄困难等情况, 这也是ICP患者胆汁淤积和胆栓形成的病理基础[6-8]. ICP的发病机制也较为复杂, 其主要包括: 胆管的通透性增加、雌激素代谢异常、Na⁺-K⁺-ATP酶活性降低、膜流动性改变等.

ICP属于妊娠特发性肝脏疾病, 按照患者病情的程度通常可分为两类, 即轻度ICP与重度ICP. 轻度ICP患者临床治疗以护肝治疗与加强胎儿的监护为主, 通常于门诊治疗即可; 重度ICP患者则需要进行住院治疗, 其临床治疗主要为保护患者肝脏功能, 促进患者胆酸排泄与降低胆酸生成, 以减少产后出血和围产儿死亡为治疗目的[9,10]. 目前较为常用的包括UDCA和S-AMe[11]. UDCA属于亲水性的二羟胆酸, 为治疗ICP的一线药物, 其可有效改善患者肝功能异常, 缓解消除患者痉痒症状[12]. 有研究报道, UDCA治疗ICP疗效确切, 具有不良反应少等优势. UDCA不仅可诱导胎儿肝胆系统成熟, 促使结合性胆红素与初级胆汁酸导向母体. 同时也可减少孕激素硫化代谢合成量, 降低肝细胞应激性损伤与凋亡, 达到清除胆酸沉积胆盐的作用[12,13]. S-AMe属于三磷酸腺苷(ATP)与蛋氨酸在蛋氨酸酶腺苷作用之下所产生的化合物, 具有促进胆汁排泄及恢复膜流动性等作用[14]. 有研究报道, S-AMe可有效消除或缓解ICP患者的瘙痒症状, 不仅可减少围生儿并发症的发生, 同时也可使患者胆酸与转氨酶浓度下降. S-AMe经甲基化作用, 灭活儿茶酚雌激素, 可有效阻止雌激素对胆汁和胆盐成分的不良影响, 起到恢复Na+-K+-ATP酶活性的作用[15,16].

本组研究结果显示, 治疗后观察组患者皮肤瘙痒评分和皮肤瘙痒消失时间均优于对照组, 患者各项肝功能指标水平下降程度明显高于对照组, 患者剖宫产率、新生儿窒息发生率(Apgar评分)、胎儿窘迫发生率、羊水粪染率、产后出血发生率均显著低于对照组, 说明联合应用UDCA和S-AMe治疗重度ICP比单一应用UDCA治疗的疗效更为显著. 总之, 联合应用UDCA和S-AMe治疗重度ICP能有效缓解患者皮肤瘙痒症状, 降低血清胆酸浓度, 减少围产期不良情况发生率, 改善妊娠预后, 疗效显著, 值得临床推广应用.

评论

背景资料

重度妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)临床特征主要为皮肤瘙痒, 多数患者也存在黄疸伴肝功能生化指标异常等表现, 可导致多种围产期不良情况发生. 目前, ICP的临床治疗仍以药物治疗为主, 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine, S-AMe)为临床两种常用药.

同行评议者

巩鹏, 教授, 大连医科大学附属第一医院普外二科

研发前沿

ICP是一种严重的妊娠期并发症, 是导致围产儿病死率升高的主要原因之一. ICP常发于妊娠中晚期, 病因尚不清楚, 可能与遗传、环境因素及妊娠期雌激素升高等因素有关.

相关报道

ICP属于妊娠特发性肝脏疾病, 按照患者病情的程度通常可分为两类, 即轻度ICP与重度ICP. 轻度ICP患者临床治疗以护肝治疗与加强胎儿的监护为主, 通常于门诊治疗即可.

应用要点

联合应用UDCA和S-AMe治疗重度ICP能有效缓解患者皮肤瘙痒症状, 降低血清胆酸浓度, 减少围产期不良情况发生率, 改善妊娠预后, 疗效显著, 值得临床推广应用.

同行评价

本研究选题实用, 逻辑性强, 语言流畅, 具有一定的可读性.

备注

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

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