临床经验 Open Access
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世界华人消化杂志. 2014-01-08; 22(1): 144-148
在线出版日期: 2014-01-08. doi: 10.11569/wcjd.v22.i1.144
黄术灌肠液对肠易激综合征患者TNF-α表达的影响
庄李磊, 胡团敏, 黄思付, 黄更新
庄李磊, 南昌大学医学院 江西省南昌市 330000
胡团敏, 黄思付, 黄更新, 中国人民解放军第180医院消化内科 福建省泉州市 362000
庄李磊, 南昌大学医学院在读消化内科硕士, 主要从事胃肠动力障碍性疾病的研究
基金项目: 南京军区"十一五"医药卫生科研基金资助项目, No. 09MA075.
作者贡献分布: 本课题由庄李磊与胡团敏设计; 研究过程由庄李磊、胡团敏、黄思付及黄更新共同操作完成; 数据分析和论文写作由庄李磊与胡团敏完成.
通讯作者: 胡团敏, 主任医师, 硕士生导师, 362000, 福建省泉州市北门外清源山下, 中国人民解放军第180医院. yihu180@163.com
电话: 0595-28919151
收稿日期: 2013-10-10
修回日期: 2013-10-25
接受日期: 2013-11-19
在线出版日期: 2014-01-08

目的: 探讨中药自组方剂黄术灌肠液对肠易激综合征(irritable bowel syndrome diarrhea, IBS)患者血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)表达的影响及其治疗IBS的可能机制.

方法: 将60名IBS患者随机分为观察组和对照组, 观察组运用黄术灌肠液灌肠治疗10 d, 对照组给予匹维溴铵(得舒特)治疗10 d, 其中观察组腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome diarrhea, IBS-D)18例, 便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C)12例, 对照组中IBS-D 17例, IBS-C 13例, 并记录治疗前后TNF-α浓度水平及症状积分.

结果: (1)对于IBS-D患者, 观察组治疗后腹泻积分、腹痛积分、腹胀积分及总积分、TNF-α水平明显低于治疗前 (1.44±0.70 vs 2.17±0.79; 1.00±0.77 vs 2.22±0.55; 0.73±0.67 vs 1.22±0.72; 3.12±1.34 vs 5.61±1.42; 42.73±11.45 vs 53.06±6.49, 均P<0.05), 对照组治疗后的腹痛积分低于治疗前(1.53±0.62 vs 2.24±0.56, P<0.05), 但腹泻积分、腹胀积分及总积分、TNF-α水平与治疗前无明显差异(2.17±0.73 vs 2.24±0.75; 1.35±0.49 vs 1.29±0.69; 5.00±1.71 vs 5.76±1.30; 44.34±10.25 vs 50.00±6.75, 均P<0.05). (2)对于IBS-C患者, 观察组治疗后便秘、腹痛、腹胀积分及总积分明显低于治疗前(1.42±0.52 vs 2.08±0.79; 1.17±0.71 vs 2.17±0.58; 0.72±0.52 vs 1.17±0.50; 1.08±1.00 vs 5.42±3.08, 均P<0.05), 但TNF-α水平与治疗前无明显差异(23.89 pg/mL±5.92 pg/mL vs 23.94 pg/mL±4.62 pg/mL, P<0.05), 对照组治疗后腹痛积分低于治疗前积分(1.46±0.66 vs 2.23±0.60, P<0.05), 而治疗后的便秘积分、腹胀积分及总积分、TNF-α水平与治疗前无明显差异(2.08±0.76 vs 2.15±0.80; 1.30±0.48 vs 1.23±0.73; 4.77±1.09 vs 5.62±1.26; 22.87 pg/mL±1.64 pg/mL vs 23.53 pg/mL±4.53 pg/mL, 均P<0.05).

结论: 黄术灌肠液能有效改善肠易激综合征的症状, 并与血清TNF-α浓度水平调节有关.

关键词: 黄术灌肠液; 肠易激综合征; 肿瘤坏死因子-α

核心提示: 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α)通过激活核因子-kB, 进而诱导产物白介素-8趋化因子导致中性粒细胞及淋巴细胞向炎症部位聚集, 导致肠壁渗出增多, 引起腹泻的发生.
引文著录: 庄李磊, 胡团敏, 黄思付, 黄更新. 黄术灌肠液对肠易激综合征患者TNF-α表达的影响. 世界华人消化杂志 2014; 22(1): 144-148
Effects of Huangshu enema on serum levels of TNF-α in patients with irritable bowel syndrome
Li-Lei Zhuang, Tuan-Min Hu, Si-Fu Huang, Geng-Xin Huang
Li-Lei Zhuang, Nanchang University School of Medicine, Nanchang 330000, Jiangxi Province, China
Tuan-Min Hu, Si-Fu Huang, Geng-Xin Huang, Department of Gastroenterology, the 180th Hospital of Chinese PLA, Quanzhou 362000, Fujian Province, China
Supported by: the "Eleven Five" Nanjing Military Medical Scientific Research Fund, No. 09MA075.
Correspondence to: Tuan-Min Hu, Department of Gastroenterology, the 180th Hospital of Chinese PLA, Beimenwai Qingquanshan, Quanzhou 362000, Fujian Province, China. yihu180@163.com
Received: October 10, 2013
Revised: October 25, 2013
Accepted: November 19, 2013
Published online: January 8, 2014

AIM: To investigate the effects of Chinese medicine Huangshu enema (HSE) on the level of tumor necrosis factor-α (TNF-α) in serum of patients with irritable bowel syndrome (IBS) and to explore the underlying mechanism.

METHODS: Sixty IBS patients were randomly divided into an observation group and a control group. The observation group was given Huangshu enema for 10 d, and the control group was given pinaverium bromide tablets for 10 d. The observation group included 18 patients with IBS-D (IBS with diarrhea), 12 patients with IBS-C (IBS with constipation), while the control group included 17 patients with IBS-D and 13 patients with IBS-C. Serum levels of TNF-α and symptom score were measured before and after treatment.

RESULTS: For patients with IBS-D, diarrhea score, abdominal pain score, abdominal distention score, total symptom score and serum level of TNF-α after treatment were significantly lower than those before treatment in the observation group (1.44 ± 0.70 vs 2.17 ± 0.79; 1.00 ± 0.77 vs 2.22 ± 0.55; 0.73 ± 0.67 vs 1.22 ± 0.72; 3.12 ± 1.34 vs 5.61 ± 1.42; 42.73 ± 11.45 vs 53.06 ± 6.49, all P < 0.05); abdominal pain score after treatment was lower than that before treatment in the control group (1.53 ± 0.62 vs 2.24 ± 0.56, P < 0.05), but the diarrhea score, abdominal distension score, total symptom score and serum level of TNF-α did not differ significantly between before and after treatment (2.17 ± 0.73 vs 2.24 ± 0.75; 1.35 ± 0.49 vs 1.29 ± 0.69; 5.00 ± 1.71 vs 5.76 ± 1.30; 44.34 ± 10.25 vs 50.00 ± 6.75, all P > 0.05). For patients with IBS-C, constipation score, abdominal pain score, abdominal distention score and total symptom score after treatment were significantly lower than those before treatment in the observation group (1.42 ± 0.52 vs 2.08 ± 0.79; 1.17 ± 0.71 vs 2.17 ± 0.58; 0.72 ± 0.52 vs 1.17 ± 0.50; 1.08 ± 1.00 vs 5.42 ± 3.08, all P < 0.05), but serum level of TNF-α showed no significant difference between after and before treatment (23.89 ± 5.92 vs 23.94 ± 4.62, P > 0.05); abdominal pain score after treatment was lower than that before treatment in the control group (1.46 ± 0.66 vs 2.23 ± 0.60, P < 0.05), but the constipation score, abdominal distension score, total symptom score and the level of TNF-α showed no significant differences between after and before treatment (2.08 ± 0.76 vs 2.15 ± 0.80; 1.30 ± 0.48 vs 1.23 ± 0.73; 4.77 ± 1.09 vs 5.62 ± 1.26; 22.87 ± 1.64 vs 23.53 ± 4.53, all P > 0.05).

CONCLUSION: Huangshu enema can effectively improve the symptoms of IBS, which is possibly associated with changing serum levels of TNF-α.

Key Words: Huangshu enema; Irritable bowel syndrome; Tumor necrosis factor-α
0 引言

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种以慢性或反复发作的腹痛伴排便习惯改变为特征的功能性肠病, 并缺乏形态学和生化标志的异常[1], IBS是消化系统常见病、多发病, 全球IBS总患病率在5%-25%之间[2], 大部分亚洲国家的发病率在5%-10%[3], 我国北京地区的发病率约7.62%[4]. IBS的发病机制复杂, 近年来肠黏膜低度炎症及免疫机制是国内外研究的热点. Papadakis等[5]研究发现低浓度的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在肠黏膜内通过自分泌或旁分泌方式诱发肠黏膜炎症反应, 导致肠系膜血管通透性增强, 渗出增多, 刺激肠壁导致腹痛腹泻的发生. 本实验主要通过观察黄术灌肠液治疗IBS患者前后临床症状及血清TNF-α水平的变化水平, 探讨黄术灌肠液对IBS患者血清TNF-α水平表达的影响及其治疗IBS的作用机制.

1 材料和方法
1.1 材料

随机选取2012-06/2013-06就诊中国人民解放军第180医院消化科门诊及病房的60例患者作为研究对象, 所有患者肠镜检查、生化、大便常规和潜血检查结果均为阴性, 按IBS罗马Ⅲ标准[6]诊断为IBS, 且近期无感染史, 无服用药物治疗史, 其中男26例, 女34例, 年龄在18-65岁, 平均年龄35.75岁, 腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome diarrhea, IBS-D)患者35例, 便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C)患者25例. 入组前均签署知情同意书.自组方剂黄术灌肠液250 mL(大黄、黄芪、黄芩、黄连、白术各15 g, 加水煎制成500 mL). 匹维溴铵(得舒特, 法国苏威制药(批号: H20040759). 人TNF-α定量酶联检测试剂(批号: 01C01)购自上海森雄科技实业有限公司.

1.2 方法

将60例IBS患者随机分为对照组与观察组, 其中对照组中IBS-D组17例, IBS-C组13例, 观察组中IBS-D组18例、IBS-C组12例. 所有患者均在一般治疗(包括心理治疗、改善生活习惯、调节饮食结构等)基础上进行, 对照组均给予匹维溴铵治疗10 d, 观察组给予黄术灌肠液250 mL)连续灌肠10 d, 分别抽取2组治疗前后的血液2 mL, 分离血清, 转入-80℃冰箱保存, 采用ELISA法检测血清TNF-α浓度, 操作严格按照试剂盒说明进行. 症状疗效评价标准: 参照中华中医药学会脾胃病专业委员会制定的分级标准[7]: (1)腹痛和腹胀程度评分: 无症状为0分; 经提示后方觉有症状为轻度 = 1分; 不经提示即有症状为中度 = 2分; 患者主诉为主要症状为重度 = 3分; (2)腹泻的频率评分: 无症状为0分; <3次/d为轻度 = 1分; 3-5次/d为中度 = 2分; 6次/d为重度 = 3分. (3)便秘的频率评分: 排便正常为0分; 排便≥3次/wk为轻度 = 1分; 排便1-2次/wk为中度 = 2分; 排便<1次/wk为重度 = 3分.

统计学处理 计量资料数据均以mean±SD表示, 采用SPSS13.0统计软件包进行统计学处理, 软件包进行统计学处理, 组间比较采用配对t检验, P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 黄术灌肠液对IBS-D的症状积分及血清TNF-α浓度的影响

观察组中的IBS-D患者通过黄术灌肠液治疗后其症状积分和TNF-α水平明显较治疗前下降, 差异有统计学意义(P<0.05, 表1).

表1 黄术灌肠液对IBS-D患者症状积分、TNF-α的影响 (n = 18).
时间腹泻腹痛腹胀总积分TNF-α(pg/mL)
治疗前2.17±0.792.22±0.551.22±0.725.61±1.4253.06±6.49
治疗后1.44±0.70b1.00±0.77b0.73±0.67a3.12±1.34b42.73±11.45b
aP<0.05,
bP<0.01 vs 同组治疗前. IBS-D: 腹泻型肠易激综合征; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α.
2.2 黄术灌肠液对IBS-C的症状积分及血清TNF-α浓度的影响

观察组中的IBS-C患者通过黄术灌肠液治疗后其症状积分较治疗前明显下降, 差异有统计学意义(P<0.05), 但TNF-α水平无明显下降, 差异无统计学意义(P>0.05, 表2).

表2 黄术灌肠液对IBS-C患者症状积分、TNF-α的影响 (n = 12).
时间便秘腹痛腹胀总积分TNF-α(pg/mL)
治疗前2.08±0.792.17±0.581.17±0.505.42±3.0823.94±4.62
治疗后1.42±0.52b1.17±0.71b0.72±0.52a1.08±1.00b23.89±5.92
aP<0.05,
bP<0.01 vs 同组治疗前. IBS-C: 便秘型肠易激综合征; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α.
2.3 匹维溴铵对IBS-D患者症状积分、TNF-α的影响

对照组中的IBS-D患者通过匹维溴铵治疗后其腹痛的症状积分较前明显下降, 差异有统计学意义(P<0.05). 但腹胀、腹泻积分及TNF-α水平无明显下降, 差异无统计学意义(P>0.05, 表3).

表3 匹维溴铵对IBS-D患者症状积分、TNF-α的影响 (n = 17).
时间腹泻腹痛腹胀总积分TNF-α(pg/mL)
治疗前2.24±0.752.24±0.561.29±0.695.76±1.3050.00±6.75
治疗后2.17±0.731.53±0.62b1.35±0.495.00±1.7144.34±10.25
bP<0.01 vs 同组治疗前. IBS-D: 腹泻型肠易激综合征; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α.
2.4 匹维溴铵对IBS-C患者症状积分、TNF-α的影响

对照组中的IBS-C患者通过匹维溴铵治疗后其腹痛的症状积分较前明显下降, 差异有统计学意义(P<0.05). 但腹胀、便秘积分及TNF-α水平无明显下降, 差异无统计学意义(P>0.05)(表4).

表4 匹维溴铵对IBS-C患者症状积分、TNF-α的影响 (n = 13).
时间便秘腹痛腹胀总积分TNF-α(pg/mL)
治疗前2.15±0.802.23±0.601.23±0.735.62±1.2623.53±4.53
治疗后2.08±0.761.46±0.66a1.30±0.484.77±1.0922.87±1.64
aP<0.05 vs 同组治疗前. IBS-C: 便秘型肠易激综合征; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α.
3 讨论

IBS发病机制复杂, 近些年来多项研究表明IBS-D患者促炎因子(TNF-α、IL-1、IL-6)水平增加及抑炎因子(IL-10、IL-1RA)水平减少, 导致炎症的持续发展, 提示炎症因子在IBS致病过程中起了重要作用[8-10]. 1975年Carswell等[11]发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后, 血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质, 将其命名为肿瘤坏死因子TNF. TNF按其结构分两型: TNF-α和TNF-b, 其中由活化的巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生的能使肿瘤坏死的因子称为TNF-α, 他是宿主抗革兰氏阴性菌感染免疫的主要介质之一. 本实验研究表明, IBS-D患者血清中的TNF-α的浓度明显高于IBS-C患者血清中的TNF-α浓度, 因此我们认为TNF-α可能参与了IBS-D的发病过程, TNF-α通过激活核因子(nuclear factor kB, NF-kB), 进而诱导产物IL-8趋化因子导致中性粒细胞及淋巴细胞向炎症部位聚集[12], 而中性粒细胞及淋巴细胞释放的炎症因子(TNF-α、IL-1)又是NF-kB的激活剂, 导致局部炎症的持续存在, 导致肠黏膜屏障功能的损害, 渗出增多, 刺激肠黏膜引起腹泻的发生[13]. 研究同时表明TNF-α还可激活并动员未成熟的树突状细胞进入局部淋巴结, 启动病理性的T辅助细胞(Th1)免疫反应[5], 李延青等[14]研究发现IBS-D患者肠黏膜内存在Th1/Th2漂移, Th1反应增强, 便秘型患者Th1/Th2仍趋于平衡状态. 多项研究同时证实IBS患者外周血和结肠组织存在T淋巴细胞的激活, 从而使免疫调节发生异常[15-17], 以上研究表明TNF-α可能通过激活免疫反应参与IBS-D的发生.

目前治疗IBS的药物有限[18-20], 且以对症治疗为主, 效果不佳, 采用中药灌肠治疗IBS具有其独特优势, 避免了药物的肝脏首过效应, 且性质温和, 直达病灶部位, 通过调节肠道微环境改善IBS症状. 我们所采用的"黄术灌肠液"是一自组中药方剂, 主要由大黄、黄芩、黄连、黄芪、白术组成, 该方剂配伍合理, 已获国家发明专利. 研究表明该组方具有调节肠管舒缩功能、改善肠道局部的血液循环及调节肠道功能紊乱等作用[21]. 我们前期动物实验研究发现[22], 黄术灌肠液可减少促炎因子IL-1b表达, 并上调抗炎因子IL-10, 从而纠正抗炎/促炎因子失衡; 并且能够显著降低IBS-D大鼠结肠黏膜肥大细胞的脱颗粒作用[23], 从而治疗IBS-D, 本实验的研究发现, IBS-D患者通过黄术灌肠液治疗后, TNF-α水平明显下降, 而症状积分也明显下降, 因此认为黄术灌肠液治疗IBS-D的部分机制可能是抑制了TNF-α的表达, 从而减轻局部的炎症免疫反应, 达到治疗作用; 而IBS-C患者通过黄术灌肠液治疗后, TNF-α水平虽无明显下降, 但症状积分明显下降. 因此我们推测黄术灌肠液治疗IBS-C可能存在其他作用机制, 需要进一步探讨.

评论
背景资料

抗生素可用于治疗克罗恩病(Crohn's disease, CD)并发症, 亦可用于CD活动期、术后预防复发. 目前广泛使用的治疗CD的抗生素有甲硝唑、喹诺酮药物和利福昔明等. 尽管疗效得到一定的认可, 但缺乏足够的理论支撑, 且药物可产生严重的不良反应, 使得合理规范的使用抗生素治疗CD仍是临床一大难题.

同行评议者

江学良, 教授, 主任医师, 中国人民解放军济南军区总医院消化科

研发前沿

目前的CD抗生素治疗属经验治疗. 有肛周病变及感染并发症时抗生素的使用获得肯定. 但其维持时间、最佳剂量、是否需要与其他治疗联用以及长期使用可能带来的不良影响及耐药性, 仍需进一步探讨.

相关报道

国内外已有研究证实抗生素对活动期CD、静止期CD、预防术后复发、肛周瘘管并发症等都有疗效, 但相关的指南仍只推荐用于有感染并发症CD患者.

创新盘点

文章从CD治疗使用的抗生素的种类及其应用范围和现存的缺陷等方面综述了抗生素治疗CD时的选择及应用. 尤其对近几年来的新的研究成果进行了全面准确的概括, 具有一定的临床参考价值.

应用要点

本文综述了目前近几年抗生素治疗CD的最新进展, 包括CD治疗时抗生素使用的选择及应用范围, 发现目前关于抗生素治疗CD的研究仍属经验性研究, 需要多中心随机对照实验及针对最大限度发挥抗生素疗效而设计合理、精确的实验来证实其疗效.

同行评价

本文有一定指导意义.

编辑:田滢 电编:鲁亚静

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