文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2013. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2013-10-08; 21(28): 2957-2962
在线出版日期: 2013-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v21.i28.2957
LPS/TLR4信号途径在非酒精性脂肪性肝病中的作用
殷小磊, 卢伟娜, 冯丽英
殷小磊, 卢伟娜, 冯丽英, 河北医科大学第二医院消化内科 河北省石家庄市 050000
作者贡献分布: 本文综述由殷小磊与卢伟娜完成; 冯丽英审校.
通讯作者: 冯丽英, 教授, 主任医师, 050000, 河北省石家庄市和平西路215号, 河北医科大学第二医院消化内科. hysfly888@163.com
电话: 0311- 66002958
收稿日期: 2013-05-30
修回日期: 2013-08-23
接受日期: 2013-08-29
在线出版日期: 2013-10-08

脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)/Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)信号途径参与非酒精性脂肪性肝病的发生发展, 非酒精性脂肪性肝病肝脏中LPS受体TLR4表达上调, 诱导炎症反应, 促使肝细胞损伤. 非酒精性脂肪性肝病时肠道菌群失调, LPS产生增多, 肠壁通透性增强, 形成肠源性内毒素血症, LPS上调Kupffer细胞TLR4的表达, 分别通过MyD88-依赖途径和MyD88-不依赖途径, 最终激活核因子kB, 诱导强力的炎症反应, 从而介导肝损伤. 本文就LPS/TLR4信号途径的构成、调节方式及与非酒精性脂肪性肝病的关系做一综述.

关键词: LPS/TLR4信号途径; 非酒精性脂肪性肝病; Kupffer细胞; 肝损伤

核心提示: 脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)/Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)信号途径可以诱导炎症、介导氧化应激、参与胰岛素抵抗和肝脏炎症损伤及纤维化修复, 在非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease)发病中起关键性作用.
引文著录: 殷小磊, 卢伟娜, 冯丽英. LPS/TLR4信号途径在非酒精性脂肪性肝病中的作用. 世界华人消化杂志 2013; 21(28): 2957-2962
Role of LPS/TLR4 signaling pathway in nonalcoholic fatty liver disease
Xiao-Lei Yin, Wei-Na Lu, Li-Ying Feng
Xiao-Lei Yin, Wei-Na Lu, Li-Ying Feng, Department of Gastroenterology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Correspondence to: Li-Ying Feng, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the Second Hospital of Hebei Medical University, 215 Heping West Road, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China. hysfly888@163.com
Received: May 30, 2013
Revised: August 23, 2013
Accepted: August 29, 2013
Published online: October 8, 2013

The LPS/TLR4 signaling pathway is involved in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. The up-regulation of expression of LPS receptor TLR4 induces inflammatory response and promotes liver cell damage in nonalcoholic fatty liver disease. When nonalcoholic fatty liver disease occurs, disordered intestinal bacterial growth leads to increased production of LPS and increased permeability of the intestinal wall and therefore induces intestinal endotoxemia. Via MyD88-dependent and -independent pathways, LPS up-regulates the expression of TLR4 in Kupffer cells, activates NF-kB, induces strong inflammatory responses and mediates liver injury. This review aims to elucidate the role of the LPS/TLR4 signaling pathway in nonalcoholic fatty liver disease.

Key Words: LPS/TLR4 signaling pathway; Nonalcoholic fatty liver disease; Kupffer cells; Liver injury
0 引言

目前认为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)与脂质代谢异常、胰岛素抵抗、氧化应激及遗传易感性等因素密切相关[1]. 随着研究的深入, 人们逐渐认识到与肠道环境的变化, 如小肠细菌过度生长、肠黏膜通透性的改变、细菌移位等过程中肠源性内毒素血症密切相关[2]. 脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是革兰氏阴性杆菌细胞壁外层的主要成分,也称内毒素(endotoxin), 是肝损伤中的一个重要因子, 他能激发机体引起强烈的炎症反应. Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)是LPS的模式识别受体, 表达于各种肝脏细胞中, 他的激活导致许多促炎、抗病毒、抗菌因子的产生[3]. 大量证据表明, LPS/TLR4信号途径可以诱导炎症、介导氧化应激、参与胰岛素抵抗和肝脏炎症损伤及纤维化修复, 在NAFLD发病机制中起到了关键性作用[4].

1 TLR4概述
1.1 TLR4受体

Toll样受体是一类天然免疫关键受体, 属于Ⅰ型跨膜受体[5]. 目前包括10多个成员, 最新研究证实, TLR2、TLR4和TLR9的基因多态性与中国人对2型糖尿病及冠脉疾病的易感性有关[6]. TLR4作为Toll家族的一员, 是免疫细胞表面识别病原相关分子模式的一个模式识别受体, 是革兰氏阴性细菌细胞壁成分LPS的受体[7]. TLR4作为LPS的受体, 能够迅速诱导促炎、抗病毒、抗菌细胞因子的产生[8,9].

TLR4表达于各种肝脏细胞. 表达TLR4受体的肝脏细胞持续暴露于肠源性LPS下而不出现炎症反应. 一方面与肝脏中TLR4和相关配体的相对低表达有关[10]. 另一方面, 肝脏拥有在不同水平上负向调节TLR4的信号途径, 我们称其为"肝脏耐受性"[10]. 随着LPS的增加或者TLR4的过表达, 当肝脏耐受性破坏时, 可以诱导不适当的免疫应答, 导致慢性炎症性肝脏疾病的发生[10].

1.2 TLR4配体

LPS激活TLR4受体是一个复杂的过程, 其中包括几个分子的参与[LPS结合蛋白(LBP)、CD14和MD-2][11,12]. 革兰阴性细菌在侵入人体后LPS脱落与血清中的LBP结合, LBP将其传给CD14形成三者的复合物, 再通过MD-2引起TLR4的二聚化, 最终激活TLR4. 除了LPS, TLR外, 还有可以识别来自机体损伤组织或细胞的内源性配体, 包括高迁移率蛋白B1(high-mobility group box-B1, HMGB1)、透明质酸、纤维粘连蛋白、热休克蛋白60、游离脂肪酸[13-15]. 最近的研究表明, 在无菌条件下, 坏死细胞刺激依赖髓样分化因子(MyD88)的TLR4受体, 从而先发制人, 诱导炎症反应[16,17]. 最新研究表明, 许多TLR4的内源性配位体还具有绑定、转运LPS, 和/或增强细胞对LPS敏感性的能力. 与其称之为TLR4配体, 将这些分子定义为PAMP绑定分子或PAMP增敏分子, 或许显得更为准确[18].

2 LPS/TLR4信号途径
2.1 TLR4正向调节途径

TRL配体与TLR受体的胞外域结合后导致感受器重排, 触发胞内域特异性衔接蛋白的募集, 进而引起一系列信号级联放大反应[11,12]. TLR4信号途径分为MyD88-依赖途径(MyD88介导的)和MyD88-不依赖途径(TRIF介导的)[19]. 在MyD88-依赖途径中, TLR4通过TIRAP募集MyD88, 激活IL-1受体相关激酶IRAK-4和IRAK-1, 进一步激活肿瘤坏死受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF-6)和转化生长因子-β-激活激酶1(TGF-β-activated kinase 1, TAK-1). 在MyD88-不依赖途径中, TRIF还可与丝氨酸苏氨酸受体分子(RIP-1)相互作用, 进而激活NF-κB, 诱导强力的炎症反应, 但是前者对NF-κB的激活反应更迅速. 最新研究表明, TLR4可以通过MyD88和TRIF两个途径的联合作用, 介导促炎的树突状细胞分化, 从而诱导后续的炎症反应[20].

2.2 TLR4负向调节途径

TLR4的激活可以诱导强有力的炎症反应, 为了保护宿主免受炎症损伤, 相应的抑制性途径是非常必要的. sTLR4、RP105、MyD88s和A20等都是常见的负向调控元件, TLR4信号途径可以在多个水平上(从受体水平到转录因子水平), 通过多种机制(降解、去泛素化酶、竞争是最常见的形式)被这些负向调控元件所调控. 最近研究表明, LPS的刺激能够使miR-146表达增强[21], 而且miR-146可以抑制IRAK-1和TRAF6, 引起促炎细胞因子的生产.

3 LPS/TLR4与肝脏细胞

在解剖学上肝脏与消化系的循环相连, 来自肠道的血液经门静脉入肝, 称之为肝肠循环. 相比机体其他器官, TLR4和MD-2、MyD88等信号分子在正常肝脏处于低mRNA表达水平[22,23]. 由于肝脏长期暴露于肠源性LPS中, 信号分子持续的低表达可能使肝脏对LPS产生了较强的耐受性. 近来研究表明, TLR4广泛表达于肝脏的所有细胞中, 对于肝脏清除病原体以及调节肝脏细胞的天然反应具有重要的意义.

3.1 LPS/TLR4与枯否细胞

枯否细胞是位于肝窦隙内的巨噬细胞, 具有吞噬、处理和递呈抗原的能力, 并能分泌多种炎症相关分子, 因此枯否细胞(kupffer cells, KCs)在肝脏防御中起着重要作用[24]. 由于肝脏特殊的解剖结构, KCs成为最先接触LPS等肠源性毒素的细胞. 在NAFLD发病机制中, TLR4与枯否细胞具有直接的联系[25]. 当向腹腔内注射LPS后, 可诱导枯否细胞产生多种细胞因子和趋化因子[16], 但与外周血单核细胞相比, 枯否细胞表达低水平的CD14, 而CD14是TLR4激活所必需的[17]. 另外, LPS通过刺激枯否细胞激活TLR4信号途径, 诱导枯否细胞产生肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a, TNF-a)、白介素-1b(interleukin-1b, IL-1b)、IL-6、IL-12、IL-18和抗炎因子IL-10[26,27]. 最近的一项实验更深一层的研究了非酒精性脂肪性肝病中LPS/TLR4通路, 肝脏枯否细胞中TLR4受体主要是通过激活下游区的X-盒结合蛋白1(X-box binding protein 1, XBP-1)进而激活NF-kB导致炎症因子的释放, 导致单纯性脂肪肝发展到脂肪性肝炎[28].

3.2 LPS/TLR4与肝细胞

肝细胞主要行使代谢和解毒功能, 可以摄取和清除来自门静脉和体循环的LPS[29]. 虽然TLR配体可以刺激肝细胞TLR4的表达, 但LPS水平与TLR4 mRNA表达量之间的关系, 仍存在不同意见[30,31]. 研究表明, TLR2在肝细胞中表达, 并且LPS、TNF-a、细菌脂蛋白和IL-1b可以上调TLR2的表达水平, 表明在炎症环境下肝细胞中的TLR2行使更重要的功能[19].

3.3 LPS/TLR4与肝星状细胞

活化的人体肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)表达CD14、TLR4, 并可被LPS激活, 诱导分泌促炎因子[32]. TLR4直接刺激HSC诱导炎症反应, 如上调炎症趋化因子(CCL2、CCL3、CCL4)和血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1),下调TGF-b仿真受体、骨形态发生蛋白和激活素膜结合酶抑制剂(BMP and activin membrane bound inhibitor, BAMBI), 增强细胞间粘附分子1(intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1)、E-选择素和TGF-b的功能[30-32]. 最新的研究证实, HMGB1作为TLR4的一个内生配体, 可以激活HSC的LPS/TLR4信号途径从而介导炎症反应[33]. 其他肝脏细胞如胆管上皮细胞, 肝血窦内皮细胞和肝树突状细胞, 也接受LPS刺激表达TLR4, 但目前缺少详细的研究[30].

4 LPS/TLR4与NAFLD
4.1 LPS/TLR4与肠源性内毒素

肝脏, 由于特殊的解剖位置, 不断接触肠源性LPS[10,34]. 最近的研究证实, LPS/TLR4的信号途径在非酒精性脂肪肝病发病机制中起到了重要作用[10]. 不同人群和动物实验均证实, NAFLD的发生与门静脉中不断增加的LPS水平有关. LPS的不断增加主要由肠道细菌过增长、肠壁通透性增强和细菌移位引起[25,35-37]. Wigg等[2]发现NAFLD患者中普遍存在小肠细菌过度生长. Bergheim等[35]证实, 持续增加的肠内细菌移位甚至参与了果糖诱导NAFLD的发生. 遗传性肥胖或瘦素受体缺乏的动物对LPS有更高的敏感性, 在低剂量LPS的刺激下便可以发展成NAFLD[38]. 抗生素或益生菌改善肠道菌群后可以通过抑制LPS/TLR4信号途径预防NAFLD. 与瘦素缺乏小鼠相比, 肠道菌群的改善可以降低高脂饮食小鼠的LPS水平, 减少饮食诱导的肥胖小鼠肝脏甘油三酯的含量[36,37]. 益生菌可以减轻瘦素缺乏小鼠的NASH的炎症程度[39,40].

4.2 LPS/TLR4与胰岛素抵抗

大量研究表明, 胰岛素抵抗在NALFD的发生、发展中起了关键作用. 一方面, LPS/TLR4信号途径的激活能够增强促炎性细胞因子的表达, 进而诱导胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate 1, IRS-1)丝氨酸磷酸化, 下调酪氨酸激酶活性间接地阻止胰岛素信号的逐级传导; 另一方面, LPS/TLR4信号途径的激活还能够通过抑制胰岛素受体底物-1与胰岛素受体的结合, 降低葡萄糖转运体4(glucose transporter 4, GLUT4)的含量, 引起肝脏发生胰岛素抵抗[41]. 越来越多的研究证实, LPS/TLR4信号途径除了在NAFLD发病机制中的作用外, 其与胰岛素抵抗有密切关系. 一方面, Cani等[42]证实低剂量LPS皮下注射可以导致肝脏胰岛素抵抗. 另一方面, 胰岛素抵抗状态下, 脂肪组织分泌游离脂肪酸增多, 游离脂肪酸又能够通过激活TLR4引起胰岛素抵抗[15]. 值得注意的是, 一项最新的研究证实, 在2型糖尿病患者中TLR4和相关配体表达增强[43]. 同时, Liang等[44]证实在肥胖和2型糖尿病的受试者中, 血清LPS与肌肉细胞的胰岛素抵抗水平正相关, 抑制TLR4基因表达, 可以减轻肌肉细胞中由内毒素引起的炎症反应和胰岛素抵抗.

4.3 LPS/TLR4在NAFLD发病中的作用

NAFLD患者及动物模型证实, 肝脏对LPS的敏感性随着肝脏TLR4的表达增强而增强. 在蛋氨酸-胆碱缺乏饮食(methionine choline deficient diet, MCDD)中, TLR4突变小鼠的肝损伤和脂肪积累降低[25,36-40,45]. 这进一步证实了LPS/TLR4信号途径在NAFLD发病机制中的关键作用. 目前研究表明, LPS/TLR4信号途径的增强促进了NAFLD的发展. 与果糖诱导的野生型小鼠相比, 果糖诱导的TLR4突变型小鼠由于TLR4的缺失体内肝脏脂质过氧化、Myd88和TNF-a水平显著减少. 这表明, TLR4通过增强ROS和诱导TNF-a的产生, 从而在调节脂质代谢和炎症反应方面发挥关键作用[43,46]. Spruss等[47]发现, 在高果糖饮食诱导的小鼠NAFLD模型中, 观察到肠源性LPS的过度生长与肠黏膜通透性增加具有明显的有关性; 同时证实LPS可以通过LPS/TLR4介导的MyD88信号途径活化枯否细胞, 引起肝脏胰岛素抵抗的发生. Thuy等[48]的研究表明, 高果糖饮食的NAFLD患者中血清内毒素水平和肝脏TLR4 mRNA表达水平均明显升高, 并且两者之间具有显著的相关性.

5 LPS/TLR4与NAFLD相关肝纤维化及肝硬化

随着慢性肝损伤的进展, 肝脏中细胞外基质不断增加, 出现肝纤维化. 肝纤维化的晚期, 肝组织逐渐被细胞外基质和再生结节替代, 形成肝硬化. HSC是细胞外基质的主要来源. 尽管在肝脏中TLR4表达水平最高的枯否细胞被认为是LPS的主要靶点, 但表达于HSC上的TLR4则主要促进了肝纤维化[30]. 肝纤维化过程中肠道菌群发生改变, 黏膜完整性降低, 肠黏膜屏障消失, 因此LPS/TLR4途径在肝纤维形成中具有重要作用. 最近研究证实, 先天性TLR4缺陷和TLR4基因特定的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)都与人或大鼠HSC的LPS敏感性下降有关, 通过减少TLR4介导的炎症和纤维化信号转导以及降低活化HSC的凋亡阈值, 肝脏纤维化产生相应的保护作用[49,50].

肝脏损伤修复期伴随血管生成的出现, 这是肝纤维化特征性的表现之一. Jagavelu等[51]研究TLR4失活的CCl4诱导肝硬化小鼠模型时发现, 通过LPS诱发的肝脏血管生成及纤维化程度明显减轻, 证明LPS可以通过激活依赖MyD88的LPS/TLR4信号途径促进血管生成.

6 结论

LPS/TLR4信号途径在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中发挥了至关重要的作用. 了解LPS/TLR4信号途径的精确的级联反应和肠源性内毒素对肝脏特定细胞的影响, 将不仅对NAFLD发病机制提供新的见解, 而且也能指明研究治疗干预措施的新方向.

评论
背景资料

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在我国发病率呈逐年上升的趋势, 已有研究表明NAFLD时肠道产生的内毒素可以引起肝细胞损伤, 而Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)作为脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的受体, 通过LPS/TLR4信号途径介导的炎症反应在肝细胞损伤中起到重要作用.

同行评议者

方今女, 教授, 延边大学医学院预防医学教研部

研发前沿

NAFLD的发病机制中, 内毒素通过LPS/TLR4信号途径介导肝细胞损伤是热点研究问题，需要更进一步的实验和临床研究去阐明其机制.

相关报道

NAFLD患者血清LPS与肝脏TLR4蛋白呈正相关, 而给予益生菌减少肠源性内毒素血症对NAFLD具有良好的治疗效果.

创新盘点

本文着眼于肠肝循环, 从LPS/TLR4信号途径来阐明NAFLD的发病机制, 对NAFLD的治疗具有潜在临床意义.

应用要点

通过抑制LPS/TLR4信号途径, 减轻NAFLD时肝损伤进而达到保护肝脏的目的, 有望成为控制NAFLD发生发展及保护肝脏的新措施.

同行评价

本文较系统地阐述LPS/TLR4信号途径在非酒精性脂肪性肝病中的作用, 对相关研究领域具有一定的现实意义.

编辑:田滢 电编:鲁亚静

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