修回日期: 2013-07-03
接受日期: 2013-07-15
在线出版日期: 2013-08-28
目的: 分析血清CK18-M30、M65与非酒精脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的相关性. 探讨其在NAFLD形成过程中的可能作用机制, 为预防NAFLD的向严重肝病发展提供临床依据.
方法: 选取2011-06/2013-01在新疆医科大学第一附属医院选择非酒精性脂肪肝患者309例, 选择健康对照人群290例; 平均年龄44.09岁±9.99岁; 对所有研究对象进行问卷调查、体格检查、腹部超声检查以及血液生化指标; 同时采用酶联免疫吸附法检测血清中细胞角蛋白18-M30和细胞角蛋白18-M65浓度.
结果: 维吾尔族、汉族人群NAFLD组CK18-M30水平分别为249.03 ng/L±133.58 ng/L、244.06 ng/L±73.76 ng/L, 对照组CK18-M30水平分别为142.30 ng/L±31.89 ng/L、143.16 ng/L±93.31ng/L, 病例组高于对照组且差异具有统计学意义(P<0.05); 维吾尔族、汉族人群NAFLD组CK18-M65水平分别为154.69 ng/L±138.07 ng/L、222.08 ng/L±170.52 ng/L, 对照组CK18-M65水平分别为160.70 ng/L±134.19 ng/L、239.52 ng/L±196.16 ng/L, NAFLD与对照组CK18-M65水平差异无统计学意义. 在校正年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、中性粒细胞计数(neutrophil count, NEUT)、淋巴细胞计数(lymphocyte count, LY)、血红蛋白浓度、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、血清甘油三酯(serum triglyceride, TG)、血清胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)等后, NAFLD组CK18-M30水平高于对照组, 而NAFLD组与对照组间CK18-M65水平差异无统计学意义. 多因素Logistic回归分析结果提示在校正了性别、年龄、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL、LDL等因素影响的情况下, 血清CK18-M30水平是患NAFLD危险因素, OR值为1.300(P<0.01).
结论: CK18-M30水平升高与NAFLD密切相关, 且是NAFLD独立危险因素, 而CK18-M65水平与NAFLD无相关性.
核心提示: 新疆维吾尔族、汉族人群CK18-M30水平升高与非酒精脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)密切相关, 且控制血糖、血脂、肝肾功能等指标后, CK18-M30为NAFLD独立危险因素, 但在两民族人群中CK18-M65水平与NAFLD无相关性.
引文著录: 蔡雯, 宋江美, 米合日古丽·热西提, 王利芳, 郭子双, 李格, 丁燕, 姚华. 血清CK18-M65、M30与非酒精性脂肪肝病的相关性. 世界华人消化杂志 2013; 21(24): 2378-2384
Revised: July 3, 2013
Accepted: July 15, 2013
Published online: August 28, 2013
AIM: To analyze the association of serum CK18-M65 and -M30 with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and to discuss the possible mechanisms responsible for the formation of NAFLD.
METHODS: Three hundred and nine patients with NAFLD treated from June 2011 to January 2013 at the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were included in this study. Two hundred and ninety healthy people served as normal controls. The average age of all subjects was 44.09 years ± 9.99 years. Questionnaire surveys, physical examination, abdominal ultrasound examination and blood biochemical examination were completed in all subjects. The levels of serum 18-M65 and -M30 were determined using ELISA.
RESULTS: Serum levels of CK18-M30 were significantly higher in the NAFLD group than in the control group in both Uyghur and Han Chinese populations (249.03 ng/L ± 133.58 ng/L vs 142.30 ng/L ± 31.89 ng/L, 244.06 ng/L ± 73.76 ng/L vs 143.16 ng/L ± 93.31 ng/L, both P < 0.05). There were no significant differences in serum levels of CK18-M65 between the NAFLD group and control group in both Uyghur and Han Chinese populations (154.69 ng/L ± 138.07 ng/L vs 160.70 ng/L ± 134.19 ng/L, 222.08 ng/L ± 170.52 ng/L vs 239.52 ng/L ± 196.16 ng/L, both P > 0.05). After adjusting for age, body mass index (BMI), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), neutrophil count, lymphocyte count, hemoglobin concentration, fasting plasma glucose, serum triglyceride (TG), total cholesterol (TC), high-density lipoprotein (HDL), and low-density lipoprotein (LDL), serum levels of CK18-M30 were still significantly higher in the NAFLD group than in the control group, although no significant difference was noted in serum levels of CK18-M65. Logistic regression analysis showed that serum CK18-M30 level was a risk factor for NAFLD (OR = 1.300, P < 0.01), after adjusting for gender, age, BMI, SBP, DBP, TG, TC, HDL, and LDL.
CONCLUSION: Elevation of serum CK18-M30 levels is closely associated with NAFLD, and is an independent risk factor for NAFLD. Serum levels of CK18-M65 are unrelated to NAFLD.
- Citation: Cai W, Song JM, Rexiti M, Wang LF, Guo ZS, Li G, Ding Y, Yao H. Association of serum CK18-M65 and -M30 with non-alcoholic fatty liver disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(24): 2378-2384
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i24/2378.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i24.2378
非酒精脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是遗传-环境-代谢-应激相关性肝脏疾病, 是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征[1,2]. NAFLD疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌[3-6]. 近年来, NAFLD已经成为危害人类健康的三大肝病之一, 对人类健康构成了严重威胁[7]. NAFLD的发病机制涉及到肝脏内脂肪堆积、细胞凋亡、氧化应激、炎症以及纤维化[8-12]. 细胞角蛋白18(cytokeratin-18, CK18)片段作为肝细胞凋亡生物标志物, 与NAFLD的发病机制及疾病进展有密切关系[13,14]. 本研究旨在探讨CK18-M65和CK18-M30在NAFLD患者中检测的临床意义, 为预防NAFLD的诊治提供临床依据.
选择2011-06/2013-01在新疆医科大学第一附属医院选择NAFLD患者309例, 健康对照290例(正常对照组), 其中男273例, 女326例, 汉族301例, 维吾尔族298例; 平均年龄44.09岁±9.99岁, 所有患者均为初诊, 未接受任何治疗措施, 包括饮食、运动及药物治疗. NAFLD诊断标准参照2010年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(修订版)》的临床诊断标准[15], 丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)<70 U/L; 血清肌酐(serum creatinine, SCr)<133 μmol/L; 乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体均为阴性; 排除体检信息不全, 有大量饮酒史, 慢性肝病史、癌症病史、肾病史、肝胆疾病史患者. 入选标准: 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g, 女性<70 g; 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准.
1.2.1 标本和资料数据收集标准: 受试者空腹抽取前臂静脉血约5 mL, 其中2 mL用于检测肝肾功能、血糖、血脂等, 另3 mL立即加入抑肽酶, 离心分离血清, 于-20 ℃保存待测空腹CK18-M65以及CK18-M30.
按统一标准进行体格检查, 测量身高、体质量指数(body mass index, BMI)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、并详细记录. 身高体量测定: 受检者脱鞋、帽、外衣测量. 腰围测定: 腰围测量时受检者直立, 用软皮尺在受检者腰部肋下缘与髋骨上缘中点处水平测量. 血压测量: 采用全自动电子血压计测量静息10 min以上后右上臂血压, 连续2-3次取平均值.
所有研究对象均禁食水12 h后接受腹部超声波检查, B超检查均由两名资深影像学专科医师用同一台超声诊断仪(美国通用公司的LOGQI5OOPro彩色多普勒超声诊断仪), 操作检查并出具报告. 影像学医师检查时不了解受检查者病史及该研究.
1.2.2 实验室检测: 采用希森美康全自动血常规分析仪XE2100检测血红蛋白浓度, 采用日立7060全自动生化分析仪检测血液生化指标血尿酸、血清甘油三酯(serum triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hight density lipoprotein cholestero, HDLC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、ALT、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、血尿素氮、血肌酐、乙型肝炎病毒标志物等指标. 采用酶联免疫吸附法法测定血清CK18-M65以及CK18-M30, 试剂盒购于美国Enzo公司.
统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计分析. 计量资料用mean±SD表示, 以检验水准α = 0.05. 计量资料两组比较采用t检验, 计数资料两组比较采用χ2检验, P<0.05为差异具有统计学意义.
维吾尔族、汉族人群NAFLD组CK18-M30、腰围、BMI、SBP、DBP、HGB、FPG、TC、LDL低于对照组, CK18-M65水平NAFLD组与对照组间的差异无统计学意义(表1).
| 汉族 | 维吾尔族 | |||||
| NAFLD组 | 对照组 | t/χ2值 | NAFLD组 | 对照组 | t/χ2值 | |
| 年龄(岁) | 45.62±11.40 | 44.21±10.31 | 1.126 | 43.07±8.94 | 43.53±9.04 | -0.433 |
| 腰围(cm) | 91.90±9.70 | 79.04±9.26 | 11.223a | 97.49±10.08 | 86.37±10.15 | 7.433a |
| 体质量指数(kg/m2) | 26.80±3.37 | 22.69±2.91 | 8.607a | 28.99±3.41 | 25.06±3.60 | 9.342a |
| 收缩压(mmHg) | 125.78±14.98 | 114.93±15.31 | 6.086a | 125.50±17.79 | 118.60±16.92 | 3.283a |
| 舒张压(mmHg) | 80.54±11.02 | 75.33±10.75 | 4.070a | 78.78±12.69 | 73.90±10.85 | 3.402a |
| 中性粒细胞计数(109/L) | 4.19±1.24 | 3.55±1.21 | 4.563a | 4.20±1.39 | 3.85±1.62 | 1.972 |
| 淋巴细胞计数(109/L) | 2.13±0.59 | 1.84±0.59 | 4.378a | 2.31±0.58 | 2.14±0.59 | 2.441a |
| 血红蛋白浓度(g/L) | 145.53±13.28 | 141.53±14.78 | 2.464a | 142.46±16.26 | 136.88±19.85 | 2.562a |
| 空腹血糖(μmol/L) | 5.31±0.83 | 5.04±0.51 | 3.301a | 5.63±2.16 | 4.87±0.47 | 4.338a |
| 甘油三酯(mmol/L) | 2.50±1.60 | 1.48±1.41 | 5.032a | 1.85±1.52 | 1.06±0.54 | 0.166 |
| 胆固醇(mmol/L) | 5.08±0.95 | 4.52±0.80 | 5.502a | 4.86±1.06 | 4.50±0.74 | 3.393a |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) | 1.08±0.29 | 1.28±0.32 | -5.209a | 1.21±0.32 | 1.40±0.35 | -4.330a |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 3.01±0.83 | 2.63±0.64 | 4.019a | 3.04±0.79 | 2.77±0.62 | 3.057 |
| 血尿素氮(mmol/L) | 5.29±1.36 | 5.08±1.44 | 1.282 | 4.82±1.14 | 4.83±1.25 | -0.072 |
| 血肌酐(μmol/L) | 69.23±17.11 | 70.54±13.00 | -0.746 | 68.04±20.32 | 69.60±22.62 | -0.622 |
| 血尿酸(μmol/L) | 357.83±97.48 | 305.31±86.92 | 4.916a | 310.28±98.08 | 251.97±81.86 | 5.433 |
| 谷草转氨酶(U/L) | 24.86±18.59 | 19.77±10.58 | 2.939a | 22.26±11.58 | 18.86±6.09 | 3.237 |
| 谷丙转氨酶(U/L) | 31.86±21.69 | 18.72±10.23 | 6.659a | 30.09±22.05 | 21.59±12.34 | 4.176 |
| CK18-M30(ng/L) | 244.06±73.76 | 143.16±93.31 | 10.366a | 249.03±133.58 | 142.30±31.89 | 9.867 |
| CK18-M65(ng/L) | 222.08±170.52 | 239.52±196.16 | -0.821 | 154.69±138.07 | 160.70±134.19 | -0.379 |
| 性别(男/女) | 68/78 | 70/85 | 0.061 | 74/89 | 61/74 | 0.001 |
为进一步了解NAFLD组、对照组间血清CK18水平的差异是否独立于其他因素, 采用协方差分析, 校正性别、年龄、BMI、SBP、DBP、TC、HDL、LDL、TG、FPG两组间CK18-M30水平的差异仍有统计学意义, 但两组间CK18-M65水平的差异无统计学意义(表2, 3).
| MS | F值 | P值 | |
| CK18-M30(ng/L) | 76390.637 | 6.576 | 0.000 |
| 年龄(岁) | 716.222 | 0.062 | 0.804 |
| 体质量指数(kg/m2) | 928.599 | 0.080 | 0.778 |
| 收缩压(mmHg) | 499.181 | 0.043 | 0.836 |
| 舒张压(mmHg) | 126.687 | 0.011 | 0.917 |
| 中性粒细胞计数(109/L) | 7485.475 | 0.644 | 0.423 |
| 淋巴细胞计数(109/L) | 48364.568 | 4.163 | 0.042 |
| 血红蛋白浓度(g/L) | 2026.466 | 0.174 | 0.676 |
| 空腹血糖(μmol/L) | 837.782 | 0.072 | 0.788 |
| 甘油三酯(mmol/L) | 25244.043 | 2.173 | 0.141 |
| 胆固醇(mmol/L) | 17686.656 | 1.522 | 0.218 |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) | 5521.477 | 0.475 | 0.491 |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 30816.881 | 2.653 | 0.104 |
| 血尿素氮(mmol/L) | 5198.651 | 0.448 | 0.504 |
| 血肌酐(μmol/L) | 6642.742 | 0.572 | 0.450 |
| 血尿酸(μmol/L) | 907.186 | 0.078 | 0.780 |
| 谷草转氨酶(U/L) | 4126.352 | 0.355 | 0.552 |
| 谷丙转氨酶(U/L) | 492.890 | 0.042 | 0.837 |
| MS | F值 | P值 | |
| CK18-M65(ng/L) | 40477.791 | 1.603 | 0.056 |
| 年龄(岁) | 3327.451 | 0.132 | 0.717 |
| 体质量指数(kg/m2) | 297865.651 | 11.798 | 0.001 |
| 收缩压(mmHg) | 1018.415 | 0.04 | 0.841 |
| 舒张压(mmHg) | 736.386 | 0.029 | 0.864 |
| 中性粒细胞计数(109/L) | 96.130 | 0.004 | 0.951 |
| 淋巴细胞计数(109/L) | 15420.861 | 0.611 | 0.435 |
| 血红蛋白浓度(g/L) | 26507.256 | 1.05 | 0.306 |
| 空腹血糖(μmol/L) | 472.745 | 0.019 | 0.891 |
| 甘油三酯(mmol/L) | 48824.281 | 1.934 | 0.165 |
| 胆固醇(mmol/L) | 52121.205 | 2.065 | 0.152 |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) | 26800.331 | 1.062 | 0.303 |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 10718.122 | 0.425 | 0.515 |
| 血尿素氮(mmol/L) | 34.101 | 0.001 | 0.971 |
| 血肌酐(μmol/L) | 24208.560 | 0.959 | 0.328 |
| 血尿酸(μmol/L) | 6128.984 | 0.243 | 0.622 |
| 谷草转氨酶(U/L) | 49216.863 | 1.949 | 0.163 |
| 谷丙转氨酶(U/L) | 33927.376 | 1.344 | 0.247 |
为进一步了解血清CK18-M30水平和NAFLD的关系是否独立于其他因素, 采用Logistic回归以是否患脂肪肝为应变量, 而性别、年龄、BMI、SBP、DBP、中性粒细胞计数(neutrophil count, NEUT)、淋巴细胞计数(lymphocyte count, LY)、血红蛋白浓度、FPG、TG、胆固醇、HDL、LDL、尿素氮、血肌酐、AST、ALT、CK18-M30、CK18-M65为自变量建立回归模型, 结果血清CK18-M30水平升高作为NAFLD危险因素, OR值为1.300(P<0.01)(表4).
| 变量 | B | S.E. | Wald | df | P值 | OR(95%CI) |
| 体质量指数 | 0.321 | 0.077 | 17.563 | 1.000 | 0.000 | 1.378(1.186-1.601) |
| 空腹血糖 | 1.108 | 0.480 | 5.322 | 1.000 | 0.021 | 3.027(1.181-7.758) |
| 甘油三酯 | 0.393 | 0.205 | 3.659 | 1.000 | 0.056 | 1.482(0.990-2.216) |
| CK18-M30 | 0.263 | 0.037 | 51.620 | 1.000 | 0.000 | 1.300(1.211-1.397) |
| 常数 | -24.231 | 3.918 | 38.246 | 1.000 | 0.000 | 0.000 |
目前普遍认为肥胖、糖尿病、高血脂、高血压等代谢相关疾病在NAFLD发生中起重要作用[16-20]. Ⅱ型糖尿病的患者中, NAFLD的患病率在10%-75%, 高TG血症患者中NAFLD患病率为50%-70%, 多种代谢紊乱并存者的患病率更高[21,22], 肥胖已被认为是脂肪肝的代谢症候群的诱发因素[23]. 从全球来看, 各国NAFLD的流行都较为严重, 成为欧美国家慢性肝病中的第一大病种[24], 在我国NAFLD的流行现状相对较严重且呈逐年上升的趋势. 对人类健康和社会发展构成了严重威胁, 已成为当代医学领域的新挑战. 维吾尔族为新疆的主要少数民族之一, 他们具有独特的遗传背景和饮食生活方式, 其NAFLD的患病率较高[25]. 本研究为进一步研究维吾尔族NAFLD的相关研究奠定了基础.
CK-18属于中间丝蛋白, 也是构成肝细胞中间丝蛋白的主要成分之一, 其主要功能是维持肝细胞正常结构保护其免受机械和非机械的损伤[26,27]. 血液循环中CK-18片段的含量与上皮细胞的凋亡、自噬、坏死3种死亡形式相关[28]. CK-18片段作为肝细胞凋亡生物标志物[5], 在肝细胞发生凋亡的过程中caspase酶分解肝细胞CK18暴露出特异的Asp396结合位点的蛋白片段, 这种分解的片段释放在血液的生理浓度中具有稳定性, CK18-M30抗体可识别该蛋白片段, 而在自噬、坏死的过程中CK18不被分解直接入血, 这部分CK18的完整片段则可被CK18-M65抗体识别. 有研究表明体质量正常NAFLD儿童中血清CK18水平高于无NAFLD的肥胖儿童[29]. 最近的研究发现NAFLD中即使在ALT正常情况下, 血液中CK-18(M-30)也能反映肝脏的病理变化情况[30]. 可见CK18片段可作为NAFLD血清预测因子. 本研究结果表明维吾尔族、汉族NAFLD组CK18-M30水平高于对照组且差异具有统计学意义, 但两民族中NAFLD组与对照组CK18-M65水平无差异. 在校正年龄、BMI、SBP、DBP、NEUT、LY、HGB、FPG、TG、TC、HDL、LDL等后, NAFLD组CK18-M30水平高于对照组, CK18-M65水平无差异. 在校正年龄、BMI、SBP、DBP、NEUT、LY、HGB、FPG、TG、TC、HDL、LDL等后, NAFLD组CK18-M30水平高于对照组, CK18-M65水平无差异. Bantel等发现血液中CK-18片段水平与肝细胞凋亡程度密切相关[31], 而本研究证明血清CK-18片段水平与NAFLD、肝细胞凋亡密切相关. 由于NAFLD患病的多因素性及各种危险因素复杂的相互作用, 本研究采用Logistic回归分析, 调整了性别、年龄、BMI、SBP、DBP、NEUT、LY、HGB、FPG、TG、TC、HDL、LDL、BUN、SCr、AST、ALT的影响后, 结果表明血清CK18-M30水平升高为NAFLD危险因素. 有研究表明CK18-M65在肝脏炎症程度的鉴别中具有一定作用, 但本研究CK18-M65片段在病例对照组间的差异无统计学意义[32], 该结果与钟黄研究结果一致, 可能与在肝脏未出现大量炎症反应或细胞坏死前可出现凋亡产物CK18-M65的升高. 细胞坏死为非基因调控的非特异性细胞死亡, 可受多种因素的影响, 缺乏足够的准确性和特异性.
总之, 本研究仅在维吾尔族、汉族人群中探讨了CK18-M30与NAFLD及其影响因素的关系, 研究结果证实血清CK18-M30水平升高为NAFLD危险因素, NAFLD与CK18-M30水平有着密切的关系, 对NAFLD患者CK18血液表达水平的早期的监测, 对NAFLD向严重肝病发展提供依据.
随着生活习惯和饮食结构的改变, 我国非酒精脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率增长迅速, NAFLD严重危害人类健康. 肝活检是诊断NAFLD的金标准, 但其作为一项有创性检查. 探索非创伤性诊断方法是当前诊治NAFLD所必需. 细胞角蛋白18(cytokeratin-18, CK18)等细胞因子均是目前研究的热点.
迟宝荣, 教授, 吉林大学第一医院消化内科
寻找NAFLD无创的诊断的实验室指标和影像学检查手段是目前的研究热点. 氧化应激途径、细胞凋亡途径、肿瘤坏死因子及CK18等细胞因子均是目前研究的热点. 今后的研究迫切需要开发出诊断准确性接近于肝活检的新系统. 对于目前小规模研究提出的可行性较高的方案需要进一步大规模研究来证实.
有研究表明CK18在肝脏炎症程度的鉴别中具有一定作用. 本研究选择汉族和维吾尔族NAFLD为研究对象, 由于NAFLD患病的多因素性本研究控制了血糖、血脂等常见生化指标外, 还控制中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白浓度影响后, 仍表明血清CK18-M30水平升高为NAFLD危险因素, 更证实CK18-M30与NAFLD密切相关.
维吾尔族为新疆主要少数民族, 具有独特饮食与遗传背景, 其NAFLD患病率高于汉族. 选择汉族和维吾尔族NAFLD为研究对象, 检测血清CK-18片段与NAFLD相关性, 为NAFLD的无创诊断提供可靠科学依据.
CK-18片段作为肝细胞凋亡生物标志物对NAFLD无创性诊断具有重要价值, 本研究对CK-18片段血液表达水平的评估, 从而达到对NAFLD向严重肝病发展的患者进行早期的监测, 以便为预防NAFLD向严重肝病发展提供依据.
本文研究维吾尔族、汉族人群NAFLD与CK18相关性, 对获得该地区数据具有一定意义, 为NAFLD的无创诊断提供一定科学依据.
编辑: 田滢 电编: 闫晋利
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