肾移植术后直肠及肛门恶性肿瘤的诊治

摘要

目的: 报道肾移植术后直肠及肛门恶性肿瘤患者资料并复习相关文献, 为肾移植术后直肠及肛门肿瘤的早期发现与治疗总结经验.

方法: 收集肾移植术后2年肛门鳞状细胞原位癌1例及肾移植术后14年直肠低分化腺癌及黏液腺癌1例. 手术切除标本均中性福尔马林固定, 石蜡包埋, 4 μm切片并HE染色, 行常规病理检查. 应用EBER原位杂交检测EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染; 导流原位杂交检测人类乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染. 在直肠腺癌中应用DNA直接测序检测K-ras、BRAF有无突变.

结果: 病例1, 患者女性, 54岁, 肾移植术后应用吗替麦考酚酯胶囊、他克莫司胶囊及强的松进行免疫抑制治疗, 既往患混合痔30余年. 肾移植术后6 mo出现间断性无痛性便后出血, 保守治疗1年余, 逐渐加重1 mo, 行手术治疗. 病理检查示鳞状细胞原位癌. HPV、EBER检查均阴性. 随访36 mo未见复发及转移. 病例2, 患者男性39岁, 肾移植术后应用吗替麦考酚酯胶囊及强的松进行免疫抑制治疗12年, 因移植肾功能丧失停用免疫抑制剂1年后出现便血, 消化内镜检查见直肠占位, 行手术治疗. 病理检查示直肠低分化腺癌, 部分为黏液腺癌, 脉管内见大量癌栓, 癌组织浸润肠壁全层, 肠周淋巴结见癌转移. 测序发现K-ras与BRAF基因均为野生型. EBER原位杂交阴性, 术后18 mo见腹腔内复发及肝脏转移.

结论: 便血可以是肾移植后直肠与肛周恶性肿瘤患者的首发症状, 免疫抑制剂的应用可能是肿瘤发生重要的促进因素; 对免疫抑制治疗敏感或长期应用免疫抑制剂的患者特别是存在可能促进肿瘤发生的基础疾病的患者尤其应警惕肿瘤的发生. 及早建立对肾移植术后患者直肠及肛周肿瘤的筛查制度及方法有利于肿瘤的早诊早治.

关键词: 恶性肿瘤; 肾移植; 直肠; 肛门

核心提示: 本文报道了肾移植术后肛门及直肠恶性肿瘤2例, 并复习相关文献. 认为肾移植术后患者肿瘤发病年龄小, 预后差; 肿瘤相关病毒感染的监测可能具有肿瘤筛查作用; 癌前病变表现为憩室或增生性息肉而不同于一般人群; 选用西罗莫司为代表的mTOR抑制剂在免疫抑制的同时可能对控制肿瘤也具有一定的作用.

Diagnosis and treatment of rectal or anal carcinoma after renal transplantation

Yu-Mei Liang, Jing-Zhi Guan, Ning Li

Yu-Mei Liang, Jing-Zhi Guan, Ning Li, Pathology Department, the 309th Hospital of Chinese People's Liberation Army, Beijing 100091, China

Jing-Zhi Guan, Department of Oncology, the 309th Hospital of Chinese People's Liberation Army, Beijing 100091, China

Correspondence to: Yu-Mei Liang, Attending Physician, Pathology Department, the 309th Hospital of Chinese People's Liberation Army, 17 Heishan Hulu Jia, Haidian District, Beijing 100091, China. yumei.liang@yahoo.com.cn

Received: January 7, 2013
Revised: May 18, 2013
Accepted: May 25, 2013
Published online: July 8, 2013

Abstract

AIM: To report a case of rectal adenocarcinoma and a case of anal squamous cell carcinoma in situ after renal transplantation, and review the relevant literature.

METHODS: A case of squamous cell carcinoma in situ arising in a patient 2 years after renal transplantation and a case of rectal adenocarcinoma arising in a patient 14 years after renal transplantation were collected. The resected specimens were fixed in buffered formalin, paraffin-embedded, 4 μm-sectioned, and reviewed by two pathologists. Human papillary virus (HPV) and Epstein-Barr virus (EBV) were detected both in the adenocarcinoma and squamous carcinoma. K-ras and BRAF genes were sequenced in rectal adenocarcinoma to identify mutations.

RESULTS: The patient suffering from squamous cell carcinoma in situ was a 54-year-old female, with a history of mixed hemorrhoid for 30 years without obvious bleeding. The regimen of mycophenolate mofetil (MMF), prednisone (Pred) and tacrolimus was used to control rejection reactions. Six months after transplantation, the patients complained of intermittent painless hemorrhage. The diagnosis of mixed hemorrhoid was made by colonoscopy and conservative treatment was performed consequently for the next year. Since the hemorrhage became worse in the last month, hemorrhoid resection was performed. Squamous carcinoma in situ was diagnosed. There was no HPV or EBV infection. No adverse events occurred in the next 36-mo follow-up period. The patient suffering from rectal adenocarcinoma was a 39-year old male who complained of bloody stools for one year and aggravation for 1 mo. Colonoscopy revealed a space-occupying lesion localized in the rectum. He was diagnosed with renal failure 15 years ago and accepted renal allograft 14 years ago. MMF and Pred were used as the immunosuppressant for 12 years and stopped as the allograft lost its function 2 years ago. Anterior resection was performed and pathologic examination revealed poorly differentiated adenocarcinoma mixed with mucinous adenocarcinoma accompanied with numerous cancerous emboli and lymph node metastasis (pT3N2aM0). After 18 mo of follow-up, he suffered from abdominal relapse and hepatic metastasis. The lymphocytes infiltrating into the carcinoma were negative for EBER. Wild-type K-ras and BRAF were detected.

CONCLUSION: Bloody stools can be the fist sign of anal or rectal carcinoma. Immunosuppressive drugs may act as a pivotal enhancer during the pathogenesis of carcinoma. The patients sensitive to immunosuppression therapy and/or undergoing long-term immunosuppression therapy should be cautious of carcinoma.

Key Words: Carcinoma; Renal transplantation; Rectum; Anus

0 引言

目前, 肾移植是治疗终末期肾病的根本性手段. 随着免疫抑制剂的发展和对急性排斥反应控制手段的成熟, 越来越多的肾移植受者可以保有移植肾的功能, 临床医生也越来越关注影响肾移植患者长期存活的因素. 长期的随访发现心血管病和恶性肿瘤是影响移植患者生存最重要的两个因素[1,2], 中年人或者更年轻的移植术后患者发生恶性肿瘤的机率更高[3]. 肾移植术后, 恶性肿瘤在全身近25个部位的发生率均较正常人升高, 在英文文献中发病率上升最高的是皮肤的恶性非黑色素肿瘤, 高达40倍左右, 其次是肛门周围癌, 升高达10倍左右[4]. 国内文献中较少关于移植术后恶性肿瘤的大宗病例报道, 现有报道中最多的是肾透明细胞癌和尿路上皮癌, 对于直肠及肛门癌少见分析与报道[5,6]. 我们收集了我院收治的肾移植术后肛门鳞状上皮原位癌1例及直肠腺癌1例进行报道并对相关文献进行复习.

1 材料和方法

1.1 材料

病例1, 患者女性, 54岁, 肾移植术后2年, 内痔30年, 便血加重1 mo. 患者确诊慢性肾功能不全(尿毒症期)、肾性贫血、肾性高血压, 行常规血液透析治疗1年余, 2年前行同种异体肾移植术, 受体血型为B型, 术前人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen, HLA)配型良好, 淋巴毒细胞试验2%, 巨细胞病毒(cytomegaoviyns, CMV)DNA及丙型肝炎RNA阴性. 供体男性, 血型B型. 术后口服吗替麦考酚酯胶囊500 mg 2次/d, 他克莫司胶囊3 mg 2次/d, 强的松10 mg/早. 患者患混合痔30年, 无明显出血. 术后6 mo出现便血症状, 便血为间断性无痛性便后出血, 无疼痛、发热等症状, 体质量无明显减轻. 消化内科行电子结肠镜检查确诊为内痔, 行保守治疗. 术后11 mo出现肺部支气管扩张伴曲霉菌感染, 抗真菌治疗后好转, 免疫抑制剂改为FK-506 1.5 mg 2次/d, 吗替麦考酚酯胶囊(mycophenolate mofetil, MMF)500 mg 2次/d, 泼尼松(prednisine, Pred) 5 mg 1次/d. 近1 mo, 患者便血逐渐加重, 遂行手术治疗. 病例2: 患者男性, 39岁, 主因便血1年余, 电子结肠镜检查发现结肠占位1 mo入院. 患者于15年前确诊为慢性肾功能不全(尿毒症期)行血液透析治疗; 14年前于外院行肾移植手术, 术后给予MMF及Pred免疫抑制治疗, 未曾改用其他免疫抑制方案. 5年前复查发现移植肾功能丧失, 再次行血液透析治疗, 2年前停用免疫抑制剂. 1年前无明显诱因出现大便带血, 为鲜红色, 当地医院诊断为"痔", 未予重视. 近1 mo来便血加重, 于当地行电子结肠镜检查发现为直肠占位, 活检提示为腺癌. 遂来我院行手术治疗.

1.2 方法

所有手术切除标本均中性福尔马林固定, 石蜡包埋, 4 μm切片, 2位病理医生独立阅片、诊断. 应用EBER原位杂交检测标本中EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染. 导流原位杂交法检测标本中人类乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染情况. 所有实验步骤严格按照试剂盒说明书进行. 在直肠腺癌标本中应用DNA直接测序法检测K-ras及BRAF基因是否存在突变.

2 结果

2.1 病理结果及随访信息

例1: 送检肛门处灰褐色不整形皮肤组织1块, 大小为2 cm×2 cm×1 cm, 表面皮肤光滑, 未见著变. 同时送检肛管处灰白间灰褐色软组织1块, 大小为5.5 cm×1.3 cm×0.8 cm. 镜下见肛门鳞状上皮黏膜重度不典型增生, 局部呈原位癌改变, 黏膜下见大量扩张迂曲的血管伴充血, 符合外痔继发鳞状细胞原位癌改变. 肛管见混合痔, 局部鳞状上皮黏膜中-重度不典型增生, 切缘未见不典型增生性病变. 患者术后恢复良好, 随访36 mo未见肿瘤复发及转移. 例2: 送检为切除的乙状结肠及直肠, 肠管长为21 cm, 一侧切缘周径为3.5 cm, 另一侧切缘周径为4 cm, 距一侧切缘10 cm, 另一侧切缘7.5 cm处见溃疡型肿物, 大小为3.5 cm×2.6 cm×2.2 cm, 环绕肠壁3/4生长, 切面灰白色, 实性, 质中等, 局部见黏液; 癌组织浸润肠壁全层并于肠系膜内癌结节形成, 其余肠黏膜灰白色, 光滑, 皱襞存在. 于肿物周围脂肪组织内检出淋巴结7枚. 镜下见肿瘤部分为黏液腺癌, 部分为低分化腺癌, 癌组织浸润肠壁全层至肠系膜脂肪组织并多量癌结节形成, 肿瘤未突破脏层腹膜; 脉管内见多量癌栓, 神经周围见癌浸润, 肠系膜淋巴结见癌转移(6/7). 肿瘤的病理分期为pT3N2aM0. 患者术后恢复良好, 行FOLFOX联合Cetuximab方案化疗6个疗程, 随访18 mo见肿瘤腹腔内复发并肝脏转移.

2.2 分子病理

肛门鳞状细胞原位癌中导流原位杂交未查及HPV感染. EBER原位杂交阴性. 直肠腺癌中EBER原位杂交阴性. DNA直接测序法检测K-ras及BRAF基因均为野生型.

3 讨论

随着免疫抑制剂的成功应用, 移植供体的存活率明显提高, 存活时间显著延长; 但移植术后患者恶性肿瘤的发生率明显上升, 成为移植术后最重要的并发症之一. 文献报道与一般人群相比, 移植术后患者恶性肿瘤的发生风险升高2.50-3.46倍[7]. 不同器官发生恶性肿瘤的机率亦不同, 在英文文献的报道中以发生在皮肤的恶性非黑色素肿瘤最为常见, 发生率升高40倍以上; 其次是肛门的鳞状细胞癌, 发生率上升10倍以上; 结直肠腺癌的发生率升高2倍以上[7,8]. 本文报道了肾移植术后的肛门鳞状细胞原位癌1例和直肠腺癌1例, 并对相关文献进行了复习.

在2000年以后, 越来越多的英文文献报道了肾移植术后患者恶性肿瘤发病率的升高. 长期随访发现影响肾移植患者长期生存最重要的两个因素为心血管疾病与恶性肿瘤的发生. 其中心血管疾病发生率的增高很早就得到了广泛的认同, 而恶性肿瘤的发生则在正改变临床医生的观点. 更有观点认为在未来20年内恶性肿瘤可能取代心血管病而成为移植术后患者死亡的首要原因. 在移植患者中肿瘤的发生率随着术后时间的延长而增高, 3年累积发病率达7.5%, 10年为20%, 20年为30%[9]. 在美国一项基于30年的病例总结中发现, 与普通人群相比, 实体器官移植术后10年, 患者结直肠癌发病率为正常人的2.6倍, 在50岁以下人群中则达到3倍. 在移植人群中肿瘤患者的确诊年龄为58.7岁, 显著低于一般人群的72岁; 在50岁以下人群中移植术后至确诊结直肠癌的平均时间为7.8年[10]. 因此对于移植术后7年或更长的患者常规进行结直肠癌筛查可能有助于结直肠癌的早期诊断. 在Revuelta等[11]的研究中发现在肾移植后的结肠癌患者中41.7%的患者其癌前病变表现为憩室病或增生性息肉; 25%的患者未发现癌前病变; 在对照人群中50%的患者癌前病变表现为腺瘤; 33.3%的患者无癌前病变, 因此如何选择一种对于肾移植后患者更为适合的结直肠癌筛查方式可能还需要进一步的探索. 移植术后的结直肠癌患者预后较一般人群差, 5年生存率为30.7%, 显著低于一般人群的63.5%[10]. 在澳大利亚和新西兰的统计中发现移植术后的结直肠癌患者, 特别是55岁以上人群, 其生存率仅为一般人群的21%-27%, 女性患者更低, 仅为一般人群的21%[12]. 移植术后的结直肠癌患者较一般人群更易出现转移(66.7% vs 25%)[11]. 不不同的临床分期预后的差别也不同, 韩国报道病例中发现移植术后的早期结直肠癌患者其预后与一般人群无明显差别, 但晚期结肠癌患者的2年生存率显著低于对照人群[13].

移植术后患者肿瘤发生的具体原因尚不明确, 目前认为还是多因素相互作用的结果. 长期的免疫抑制状态降低了机体的免疫防御功能一直都被认为是移植受者肿瘤发生率增高的原因之一. 对比透析患者与肾移植术后患者恶性肿瘤发生率及发病特征发现移植术后患者恶性肿瘤的发病率较透析患者显著升高, 并且所发生的恶性肿瘤多与病毒感染相关, 如HPV、EBV等[4], 这也从另一个方面印证了上述观点. 在Park等[14]的研究中发现浸润于肿瘤组织中的淋巴细胞EBV感染率显著高于正常人群是免疫抑制状态下淋巴细胞监测与清除功能障碍的有利证据. 在Park的病例对照研究中发现, 在结直肠癌和高级别腺瘤患者中, EBV的感染率显著高于正常人群, 达30.6%; 肾移植术后高级别腺瘤发生的风险较正常人群高3.32倍, 结直肠癌的发病风险则较正常人群高12倍; 提示EBV感染可能在肾移植术后患者结直肠癌的发病过程中发挥重要的作用. EBV是常见的恶性肿瘤相关性DNA病毒, 与鼻咽癌及淋巴造血系统肿瘤的发生密切相关. 我国是EBV感染大国, 虽然本文中的两例患者均未查及EBV、HPV的存在, 但在肾移植术后患者的肠镜标本中检查EBV的存在可能对于结直肠癌的发现具有预警作用. 长期的、系统的结肠镜检查及EBV等肿瘤相关病毒的检测或可作为肾移植术后肛门及结直肠肿瘤预警的重要手段. 本文中肛门鳞状细胞原位癌患者在术后9 mo时曾出现曲霉菌感染, 提示该患者对于免疫抑制治疗相对敏感, 淋巴细胞的监测清除功能更易受到影响, 这可能与其在肾移植后较短时间内发生恶性肿瘤有一定的关系. 另一方面, 免疫抑制剂对于肿瘤发生的作用并不一致, 其致肿瘤作用同样也倍受关注. 以环孢菌素为代表的CNIs(calcineurin inhibitors, CNIs)类药物可以促进皮肤肿瘤及淋巴组织增生性疾病的发生, 其他的免疫抑制剂类药物如抗白介素(IL-2)单抗、吗替麦考酚酯、他克莫司等均存在促进肿瘤发生的潜在风险. 这些药物促进肿瘤发生发展的机制可能与提高各种生长因子, 如: 转化生长因子b(transforming growth factor b)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)的表达水平相关. 尽管在体外实验中吗替麦考酚酯有较强的抑制胃癌、结肠癌、恶性黑色素瘤肿瘤细胞生长和血管生成的作用, 而体内的实验则未能得到吗替麦考酚酯具有抑制胃癌、结肠癌和恶性黑色素瘤生长和扩散的有力证据, 这种体内与体外截然相反的结果被认为可能与体内的生物利用率相关, 在体内血药浓度的迅速下降可能是吗替麦考酚酯在体内缺乏抑制肿瘤作用的原因[15]. 以西罗莫司、雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂在实现免疫抑制的同时也可以使Kaposi's肉瘤缩小[16], 随机对照实验也进一步证实在6-12 mo内使用西罗莫司可以改善肾移植患者中皮肤癌前病变或皮肤恶性非黑色素肿瘤的疾病状况[17]. CONVERT试验也报道了在24 mo内以西罗莫司为基础的免疫抑制方案, 不联合应用CNIs类药物可以显著降低皮肤恶性非黑色素肿瘤的发病率, 其他器官肿瘤的发病率也有所降低, 但其差异尚未达到统计学意义[18]. 这些结果都使我们可以期望调整免疫抑制剂用药而降低移植术后恶性肿瘤的发病率. 本文中所报道的肛周鳞状细胞原位癌患者在原有近30年混合痔的基础上连续服用CNIs类药物2年, 且与肛门鳞状细胞癌发生较密切的HPV检测阴性, 考虑其鳞状细胞癌的发生可能与CNIs促进肿瘤发生的作用相关.

目前尚未见报道肾移植术后恶性肿瘤的患者的针对性治疗方案. 研究发现在肾移植术后的结直肠癌患者中对结直肠肿瘤组织中发现在存在AKT-mTOR信号转导通路的高度活化, mTOR和P70S6K的磷酸化状态均处于高表达状态. 可以推测在肾移植术后的结直肠癌患者中应用西罗莫司、雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂在控制排斥反应的同时, 可能对于控制结直肠癌也有一定的作用, 当然这还需要大样本随机对照试验的进一步验证. Revuelta等在移植后结肠癌患者中检测K-ras及BRAF的突变后发现, K-ras的突变仅存在于应用CNIs类药物的肾移植患者, 所有患者BRAF均为野生型. 本文中结肠癌患者肾移植术后长时间服用激素及MMF, K-ras及BRAF基因均为野生型, 与Revuelta的研究结果一致. 虽然该患者曾应用Cetuximab治疗, 但Cetuximab在移植术后结直肠癌患者中的治疗作用有待于更大样本的观察.

总之, 本文分别报道了肾移植术后直肠低分化腺癌1例及肛门鳞状细胞原位癌1例, 二者均以无痛性便血为首发症状. 直肠腺癌发生于移植术后14年, 肛门鳞状细胞原位癌则仅发生在移植术后2年. 随着肾移植及免疫抑制技术越来越成熟, 肾移植后恶性肿瘤的发病率将逐渐升高, 其筛查及早期发现与治疗的任务将日益突显. 目前我国还没有对于肾移植术后患者如何进行肿瘤筛查的指导原则; 根据流行病学特征, 及时制订对于肾移植术后患者全面的肿瘤筛查方案及指南是使恶性肿瘤患者得到早诊早治的重要措施.

评论

背景资料

随着免疫抑制剂的成功应用肾移植供体存活时间显著延长, 移植后患者恶性肿瘤的发生率明显上升, 成为移植术后最重要的并发症之一. 2000以后, 英文文献中基于长期随访的对于肾移植后恶性肿瘤发病率的报道越来越多, 而国内此类报道并不多见, 消化系肿瘤的发生更少见报道, 缺乏文献的系统性综述. 本文对我院收治的肛门及直肠恶性肿瘤进行详细报道, 对相关文献进行系统性综述, 以提示临床医师警惕肾移植后消化系统恶性肿瘤的发生, 实现对患者早诊早治.

同行评议者

朴龙镇, 副教授, 延边大学附属医院肿瘤科

研发前沿

移植术后患者肿瘤发生的具体原因尚不明确, 目前认为还是多因素相互作用的结果. 长期的免疫抑制状态降低了机体的免疫防御功能一直都被认为是移植受者肿瘤发生率增高的原因之一.

相关报道

澳大利亚及新西兰肾透析及移植登记定期发布对于恶性肿瘤发生率的统计分析, 并以一种肿瘤为主要研究对象进行系统分析, 所有资料均可免费获得. 文献3、7、8、10均为近年移植后恶性肿瘤发生的重要文献.

创新盘点

本文报道了肾移植术后的肛门鳞状细胞原位癌1例和直肠腺癌1例, 对可能与肿瘤发生相关的病毒进行了检测, 同时对直肠腺癌患者进行K-ras及BRAF基因测序, 结果未发现人类乳头瘤病毒(human papillomavirus)或EB病毒(Epstein-Barr virus)的感染, K-ras及BRAF均为野生型. 基于翔实的相关文献, 本文对移植后消化系肿瘤的发生率、病因分析、肿瘤预后、癌前病变以及治疗等方面均进行了系统的综述与分析.

应用要点

随着肾移植及免疫抑制技术越来越成熟, 肾移植后恶性肿瘤的发病率将逐渐升高, 其筛查及早期发现与治疗的任务将日益突显. 目前我国还没有对肾移植术后患者如何进行肿瘤筛查的指导原则; 根据流行病学特征, 及时制订对于肾移植术后患者全面的肿瘤筛查方案及指南是使恶性肿瘤患者得到早诊早治的重要措施.

同行评价

本文内容比较重要, 提供了充足的有意义的信息, 新颖性较好, 有一定指导意义.

备注

$[Footnotes]

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