修回日期: 2012-01-18
接受日期: 2012-02-20
在线出版日期: 2012-03-08
胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一种较普遍的疾病, 经常伴随各种不适症状, 需要利用健康护理资源. 在动物实验与人类实验研究中均表明, 各种传入神经的受体在暴露于酸的情况下均可以敏感化, 以至于使更多的感觉刺激通过传入神经输入到脊髓背角神经元, 导致了这些神经元的阈值降低, 使得他们的感受范围增大. 这种敏感性增高的初级传入神经被形容为外周敏感化, 而随之增加敏感性的脊髓背角神经元被描述为中央敏感化. 一旦这些机制建立起来, 可以使组织对以前原本无害的刺激发生敏感, 并且会保持一个长期的过程. 此外, 心理压力和机械刺激都已经被证实可以使细胞间隙增宽, 因此可能促进外围敏感化. 目前, 外围与中枢敏感化被认为是食管疼痛和高敏感的重要机制, 甚至生理量的酸亦可以导致症状的发生. 对于这些患者的治疗目的主要是降低神经的敏感性. 本文主要围绕食管内脏感觉高敏感作一简要综述.
引文著录: 孟庆伟, 许树长. 食管内脏高敏感及其相关研究进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(7): 568-573
Revised: January 18, 2012
Accepted: February 20, 2012
Published online: March 8, 2012
Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common disorder that is often associated with unpleasant symptoms requiring utilization of health care resource. Both animal and clinical studies suggest that a variety of receptors on afferent nerves sensitized upon exposure to acid increase afferent input to the spinal cord dorsal horn neurons and lead to a reduction in threshold of these neurons together with an increase in their receptive field. This increased sensitivity of primary afferent nerves is described as peripheral sensitization, whereas the consequent increase in sensitivity of the spinal dorsal horn neurons is described as central sensitization. Once these mechanisms have been established, they can cause a long-term increase in sensitivity of tissues to previously innocuous stimuli. Furthermore, psychological stress and mechanical stimulation both have been shown to increase DIS and may therefore facilitate peripheral sensitization. Currently peripheral and central sensitizations are considered to be important mechanisms of esophageal pain hypersensitivity and occurrence of symptoms to even physiological amounts of acid. In these patients treatments aimed at reducing neuronal sensitivity may be effective. This article mainly focuses on the recent advances in research of esophageal visceral hypersensitivity.
- Citation: Meng QW, Xu SC. Advances in research of esophageal visceral hypersensitivity. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(7): 568-573
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i7/568.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i7.568
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)大致可分为糜烂性食管炎(erosive esophagitis, EE)和非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD). 胃食管反流症状可以很广泛, 经典症状比如烧心、消化不良、腹胀等, 也有些非典型的症状, 比如吸入性肺炎[1]和蛀牙[2]. 目前有很多存在症状并且对常规治疗无效的患者, 本身并没有器质性病变, 而是由于食管功能紊乱引起的功能性疾病. 功能性食管病是指出现原因不明的慢性症状, 排除了组织结构的病变、炎症和代谢性疾病. 食管内脏感觉高敏感性在功能性食管病中发挥着关键作用[1-3]. 功能性食管病包括胃灼热、非心源性胸痛、吞咽困难等. 通常会有一些重叠的症状发生在这些疾病之中, 例如胃灼热通常是形容胸部有燃烧感, 从上腹部到胸部, 有时不适甚至会延长至颚下, 这种症状常常会与心源性胸痛相混淆; 功能性胸痛, 通常被称为非心源性胸痛, 是一种非常常见的疾病, 其症状很容易与心绞痛相混淆. 胸痛患者大约15%-30%的血管造影是正常的, 而冠状动脉痉挛并不能解释这些症状. 在美国, 至少有500 000人因为胸部疼痛进行冠状动脉造影, 这些患者中大约15 000到75 000人是由于功能失调引起的, 而生理机制的问题出现的很少. 临床研究表明, 大多数患者给予低于正常阈值的刺激, 即可引起剧烈的反应, 据推测病因涉及周边敏感的感觉传入神经元和在脊髓与大脑中的中央神经元[4].
食管内脏感觉高敏感性及其发生机制的研究越来越受到重视. 近年来随着内脏感觉神经-电生理学、功能性脑显像等技术的发展[5,6], 人们逐步认识到食管内脏感觉异常和食管功能性疾病的发生发展密切相关, 被认为是NERD、功能性烧心(functional heartburn, FH)、非心源性胸痛(non cardiac chest pain, NCCP)等重要的发病机制之一, 是此类患者产生症状的基础和症状多样化的原因[7,8]. 因此, 目前越来越多的学者把重心转向食管内脏感觉、内脏高敏感性及其发生机制的研究.
由于中枢或外周食管神经元功能缺陷导致食管对各种刺激的感觉增强, 临床上表现为感觉异常或感觉过敏. 感觉异常是指不被正常人感知的刺激水平即产生反应; 感觉过敏是指在同样的刺激水平, 产生较正常人更为强烈的反应. 主要表现为给予低于正常阈值的刺激, 即可引起剧烈的反应、不适、痛觉; 给予正常生理刺激, 即可引起烧心、胸痛等症状; 如果给予高于正常阈值的刺激, 则会引起更为剧烈的反应. 这种对疼痛和不适的阈值降低, 呈多部位、弥漫性分布, 易被正常或异常刺激因子激惹, 当存在心理压力和症状恶化时高敏感性可增强, 这种情况在功能性食管病中广泛存在.
有研究表明, 约50%的NERD患者的酸反流在正常生理范围内, 其中一部分患者症状的产生由非酸相关性刺激引起, 表明生理量的酸反流足以让这些患者产生烧心、反酸等症状, 提示这些患者可能对酸高度敏感[9,10]. 邹多武等[11]通过比较食管扩张刺激-脑诱发电位(OD-CEP)的改变, 发现GERD患者经食管时相性扩张后产生特征性CEP改变, 证明其食管存在机械高敏感性及食管-中枢内脏感觉传导通路的失调. 目前认为, NERD的食管高敏感性可能与食管感觉神经纤维末梢致敏和(或)脊髓、大脑中枢致敏有关.
食管同时接受迷走神经、脊神经的支配[12], 并受肠神经系统(enteric nervous system, ENS)的调节, 这些神经共同参与调控食管的各项功能. 迷走源性感觉纤维分布于食管壁全层, 为低阈值感受器, 与食管生理性感觉传导有关, 在内脏感觉信息的传导中不起直接作用. 脊神经纤维也分布于食管壁全层, 为高阈值感受器, 对生理性及有害性刺激均可发生反应, 伤害感受器则直接参与内脏不适、疼痛等感觉的传导. 分布于黏膜上皮层内的脊神经末梢则主要参与酸暴露时酸诱导的疼痛感觉的传导. 支配食管的脊神经纤维投射到颈1至腰2(C1-L2)节段的脊髓背根神经节. 这些节段的脊髓背根神经元同时还接受前胸壁及前臂的躯体感觉信息, 并共同沿脊髓丘脑束上传至大脑中枢[13].
脑桥臂旁核在将内脏传入信息由孤束核传向丘脑的过程中起着重要的作用, 继之再从丘脑投射向岛叶. 脑岛是初级内脏感觉皮层, 也是接受痛觉和温度觉的初级皮层区域. 当人类受到内脏伤害性刺激时, 脑岛可被活化. 脑岛与杏仁核、外侧下丘脑、脑干相连. 前额和边缘皮层及杏仁核通过与下丘脑和脑干的联系调节自主神经. ENS主要在局部起调节食管运动、分泌功能的作用, 其传入神经元并没有向肠道以上次级神经元投射, 故在内脏感觉传导中不起作用[14]. 内脏初级感觉神经纤维不但与ENS的各种神经末梢相互混合, 还与Cajal细胞密切联系. 消化系同一部位的感觉可由多个部位的神经元调控, 而一个神经节又可参与消化系多部位的神经调控. Capsaicin受体VRI在食管感觉纤维中有广泛的表达[15].
可以引起食管感觉敏感的因素, 最主要的就是化学刺激(酸刺激)[16], 其他还有内在刺激(如心理因素、压力)、机械刺激(例如球囊扩张和高振幅蠕动收缩)和温度刺激(例如冷、热流体), 都可在正常情况下诱发胸痛刺激等. 食管疼痛通常是胸骨后的位置, 可能与心脏引发的疼痛位置相似. 这种相似性是由于收敛心脏和食管的感觉传入纤维在颈椎和胸椎的同一脊髓背角神经元[17].
主要是指酸刺激. 一些动物实验显示, 当给予食管酸刺激, 食管内脏感觉敏感度增高. Nagahara等[18]认为, 肠内初级传入神经元包括迷走和脊髓初级传入神经末梢都在食管黏膜层, 浸润的酸能刺激神经末梢, 从而导致NERD患者的食管高敏感性. Lawal等[19]也认为食管酸灌注时, 岛叶和扣带回参与了中枢致敏. 酸灌注导致了食管至中枢的感觉通路的致敏与异化.
一般来说, 患者的心理精神方面有一定的压力, 这种压力的大小可能会造成对症状的感觉轻重不一. 往往这种心理负担过重的, 感受到的症状也会比较严重. 精神心理因素和应激影响胃肠道功能主要是通过中枢神经系统和内分泌系统的一系列变化实现. Hollerbach等[20]通过对心理、精神猜测的量化, 确定了内脏感知与食管刺激的相关性, 并认为注意力可以增强内脏感觉. 心理精神压力可调节食管痛觉感, 这些因素经常会使患者出现内脏感觉高敏感, 即给予低于阈值的刺激即会出现痛觉.
主要是指球囊扩张和高振幅蠕动收缩. Larsen等[21]研究认为, 对周围环境变化敏感的依赖张力的食管机械感受器存在于食管肌层. 食管内脏高敏感性形成的外周致敏化发生在感受各种刺激的神经末梢受体水平, 可能是由于组织损伤或炎症使机械敏感纤维感知阈值下降.
有文献报道, 在外周神经末梢、脊髓及大脑皮层等多个水平发生的病理生理改变均可以影响、调节内脏感觉的产生. 所以食管敏感引起的机制, 可分为周围机制与中枢机制, 中枢机制又分为脊髓机制与皮质机制.
胃肠疼痛是脊髓内脏传入纤维介导的, 主要是迷走神经传入纤维发挥作用[22].
食管黏膜内分泌细胞接受刺激后, 释放5-羟色胺(5-HT)、缓激肽、前列腺素、组胺等介质, 可直接作用于位于神经末梢内在初级传入神经元非选择性阳离子通道的5-HT3及5-HT4等相关受体, 导致相应离子通道开放或关闭. 肾上腺素、 组胺、PG、肥大细胞所释放的类胰蛋白酶、凝血酶则可作用于G蛋白偶联受体(蛋白酶激活受体, PAR), 使Ca2+依赖离子通道活化, 导致感觉神经末梢去极化, 发生放电反应, 导致信号传导[23], 发生致敏, 并刺激降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、谷氨酰胺、P物质等的释放, 进一步促进信号向中枢传导. 电压门控钠通道亦在感觉神经激活过程中起重要调节作用[24].
在正常情况下, 刺激的存在将会激活外围受体然后通过激活钠/钾通道产生动作电位, 通过外周传入神经将冲动发送到脊髓. 重复刺激或高强度的刺激可导致脊髓不断产生动作电位[25]. 伤害感受器的信号输入的增强反过来能激活脊髓背角神经元细胞元内的信号级联, 由于促进了兴奋性突触反应和抑制性信号的反应导致中枢敏感性并扩大伤害和无害的信号输出[26-28]. 这是由于促进了触发突触前的神经递质和神经调质如谷氨酸[29,30]、P物质[31,32]、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor gene, BDNF)[33]和前列腺素[34,35]等物质的释放, 这些神经递质和神经调质激活配体门控离子通道, 因此钙依赖的酶如蛋白激酶A[36]、蛋白激酶C[37]和酪氨酸激酶等被激活, 导致NMDA受体磷酸化[24]. 这极大地改变了NMDA的受体动力学, 降低了其电压依赖性[38], 从而扩充了随后释放的谷氨酸, 并且增加了突触强度, 使先前的低阈值输入到细胞并激活[26,30,38]. 由此改变了感受阈值的范围和疼痛的敏感性, 引起组织过敏, 使组织感受的症状远远超出原本损伤的程度. 除了产生中枢敏感化, 短时间内适当的激活脊髓背角神经元以外, 伤害性输入也会在背根神经节和背角神经元的转录中产生活动依赖性的变化[26,30,38]. 这些变化的发生是一个复杂的机制, 涉及神经元的数量增长和性状改变.
先前躯体不会感觉到的非伤害性刺激会诱发躯体疼痛, 以及躯体对伤害性刺激产生高度敏感, 这是触感表型转变的结果, 需要新基因的诱导与表达. 这些变化需要时间来体现, 变化形成后, 导致对刺激反应特性的长期改变. 证据表明, 中枢敏感化成分已经被证实在人类的躯体疼痛模型中存在并且起关键作用[39]. 在动物实验中, 从脊髓神经元的电生理记录中也表明, 中枢敏感化是内脏感觉过敏很重要的原因[40-42]. 然而, 直到最近, 类似研究在人体中还是不可能的, 由于缺乏合适的人体实验模型和评估内脏传入途径的非侵入性技术.
人类食管模型的外周和中枢敏感化在人类食管酸灌注的具体的实验模型中已描述. 萨卡等[43]采用双盲随机方式以生理盐水或酸性溶液灌注食管远端分别进行暴露. 在正常人远端食管暴露可导致食管远端酸暴露部位和近端未暴露部位电刺激敏感性增强, 而在盐暴露则不会. 除此之外, 食管酸暴露后前胸壁疼痛阈值下降. 虽然在酸暴露的食管部位的敏感性增加可考虑为外周敏感, 但前胸壁和酸未暴露的近端食管敏感性增加被认为是脊髓背角神经元敏感[43-45]. 萨卡等[46]证明, 胃食管反流病患者的内脏疼痛高敏感性在给予抑酸药物治疗后高敏感可逆转. 这种敏感性降低的作用机制可能与以下内容有关. 反酸治疗后, 减少了由外周输入到脊髓的刺激因素, 因而可能会减少由此产生的中枢敏感程度[47]. 然而, 对食管化学刺激导致的疼痛敏感仍不能被完全理解, 尤其当患者进行pH监测发现大部分酸反流未被感知[48]. 酸诱导食管疼痛过敏的模型重复性研究已经证明, 在主体之间的致敏幅是变化的[49]. 最近又发现焦虑状态也可能是调节这个模型的食管酸化敏度的一个因素[50,51]. 由此预测心理状态可通过调节下行的脊髓抑制和易化调节损害刺激的中枢敏感性和疼痛敏感度. Drewes等[52]表明, 酸浸润诱发的疼痛高敏和加强的食管收缩有关. 同一组中也表明, 食管酸敏感使他对于热比冷的感觉更敏感[53]. 这可能是与周边因素如TRPV1受体上调有关. 酸灌注对其他变化模型进行了探讨如观察到的性别差异. 例如, 报告表示, 女性被证明酸灌注后的前胸壁疼痛区域, 相比男性而言是一个更广泛的解剖区域. 然而报告中却发现, 相比女性而言, 男性的化学和机械刺激的敏感性显著增加[54]. 在解释性别差异症状的临床的背景下, 这一点很重要. 食管远端酸暴露诱发的敏感性可发生在肠道的不同部位. 食管、十二指肠敏感性均增加在食管酸暴露后, 而食管盐暴露则不能诱发高敏感[55]. 这些器官的神经分布在脊髓水平重叠, 因此这种交叉敏感性可能与酸刺激导致的脊髓背角神经元中枢敏感有关.
大部分内脏超敏性研究的一个主要限制因素是, 他们依赖主观的方法报告感觉强度[56]. 为了克服这个问题, 一种常用的与食管激动相关的神经心理学技术, 即皮层诱发电位(cortical evoked potential, CEP), 已被采用. 皮层诱发电位可以记录周围神经刺激皮层神经元电场产生的响应. 皮质电活性的平均信号达到200时对食管进行刺激会产生最佳的信号噪声比, 同时皮质的时空格局获得激活. 由于这种技术有非常好的时间分辨率(1 ms), 使得他能研究从食管到皮层这一段传入神经的传导速度. 利用这项技术在食管酸灌注前后出现的皮层诱发电位的传入性减低和食管电刺激的延迟被认为是伴随着中枢敏感化的神经通路的异化[57]. 最近一项关于非糜烂性反流病和功能性胃灼热[58]患者的研究表明, 痛阈和酸暴露之间是有相关性的, 食管敏感性的增加与DeMeester评分偏低也是有关系的. 因此相对存在反流的患者和对照组而言, 不存在反流的患者(功能性胃灼热)痛阈比较低. 皮层诱发电位在不存在反流的患者组是正常的, 但在存在反流的患者组显著推迟. 这表明在功能性胃灼热患者, 食管疼痛的敏感性增加与传入敏感性的正常潜伏期的提高有关. 诱发可以减少传入输入引起的潜在反应. 在非心源性胸痛患者组中使用皮层诱发电位会出现类似的传入反应[59].
功能性磁共振以前被用在研究酸诱导食管过敏后对大脑的处理. 拉瓦尔A等[19]研究大脑处理机械刺激, 依次在食管近端至远端灌注酸或控制缓冲液. 与控制缓冲液相比, 远端食管酸灌注, 近端食管阈下水平的扩张, 皆导致扣带皮质和脑岛皮质[60]在大脑活动的显着增加. 这表明, 酸诱导导致的食管机械扩张的敏感性, 是伴随着2处大脑感觉方面的活跃, 即处理感觉区(岛皮质)和认知区(扣带皮质). 在胃食管反流患者最近的fMRI研究中发现, 酸诱导的胃灼热是与大脑的感觉/运动区域顶枕叶、扣带回和前额叶区域以及岛叶的活动增加有关的. 那些没有胃灼热症状的正常人给予酸灌注后也会观察到类似部位的激活. 然而, 相比于健康对照组, 有胃食管反流症状的患者发生酸暴露时这些部位的活动会更快更强. 这表明, 在患者的传入途径中有高度敏感的存在.
胃食道反流症状的基本起因是食管中的酸, 胃酸具有腐蚀性并且正常人的食管能感受胃酸的酸度, 虽然食管的间歇性酸暴露可能会导致大多数人偶尔烧心, 但是人体能适应. 功能性食管病有胃食管反流症状主要是由于产生了内脏感觉高敏感. 内脏感觉高敏感的产生是一个多因素多机制的过程. 通过时间与经验得知, 食管疼痛过敏可由于初级传入神经的外周致敏和脊髓背角神经元的中枢致敏触发, 造成慢性的更持久的症状. 想要对胃食道反流患者症状的理解和未来的治疗更加细致, 就需要全面了解和分析所有影响食管疼痛过敏的因素包括自主神经系统、功能障碍以及情绪、压力等方面的因素. 从而得到一个更有效的预防和治疗措施.
近年来越来越多的学者研究发现, 部分胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD)患者食管对酸和(或)机械性刺激的感受性增高, 进而导致不适、疼痛等知觉改变, 即食管高敏感性的存在与GERD有着密切的关系.
袁红霞, 教授, 天津中医药大学消化科
研究有关食管内脏高敏感发生机制及食管感觉异常与GERD的确切关系, 从而在内脏感觉方面着手对GEDR的预防和治疗.
本文对内脏高敏感进行了概括描述, 从而对胃食管反流患者有了更深刻的了解, 再对待此类患者时, 可在内脏感觉方面入手, 进行有效的预防和治疗.
该论文条理清晰、论述详尽、选题新颖, 符合该病研究的热点与前沿,是一篇对临床具有较大参考价值的综述.
编辑: 张姗姗 电编: 何基才
| 1. | Foroutan HR, Ghafari M. Gastroesophageal reflux as cause of chronic respiratory symptoms. Indian J Pediatr. 2002;69:137-139. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Moazzez R, Bartlett D, Anggiansah A. Dental erosion, gastro-oesophageal reflux disease and saliva: how are they related? J Dent. 2004;32:489-494. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Miwa H, Minoo T, Hojo M, Yaginuma R, Nagahara A, Kawabe M, Ohkawa A, Asaoka D, Kurosawa A, Ohkusa T. Oesophageal hypersensitivity in Japanese patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20 Suppl 1:112-117. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Peghini PL, Johnston BT, Leite LP, Castell DO. Mucosal acid exposure sensitizes a subset of normal subjects to intra-oesophageal balloon distension. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:979-983. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Chahal PS, Rao SS. Functional chest pain: nociception and visceral hyperalgesia. J Clin Gastroenterol. 2005;39:S204-S29; discussion S210. [PubMed] |
| 6. | Barlow WJ, Orlando RC. The pathogenesis of heartburn in nonerosive reflux disease: a unifying hypothesis. Gastroenterology. 2005;128:771-778. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Delgado-Aros S, Camilleri M. Visceral hypersensitivity. J Clin Gastroenterol. 2005;39:S194-203; discussion S210. [PubMed] |
| 8. | Drossman DA. What does the future hold for irritable bowel syndrome and the functional gastrointestinal disorders? J Clin Gastroenterol. 2005;39:S251-S256. [PubMed] |
| 9. | Nagahara A, Miwa H, Minoo T, Hojo M, Kawabe M, Osada T, Kurosawa A, Asaoka D, Terai T, Ohkusa T. Increased esophageal sensitivity to acid and saline in patients with nonerosive gastro-esophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol. 2006;40:891-895. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Chung SJ, Kim SG, Jung HC, Song IS, Kim JS. [Clinical practice patterns of gastroenterologists for initial and maintenance therapy in gastroesophageal reflux disease: a nationwide online survey in Korea]. Korean J Gastroenterol. 2009;54:364-370. [PubMed] [DOI] |
| 11. | 邹 多武, 杨 敏, 李 兆申, 许 国铭, 徐 晓蓉, 屠 振兴, 房 殿春, 孙 振兴. 非糜烂性胃食管反流病患者大脑皮质诱发电位的研究. 中华内科杂志. 2005;44:684-686. |
| 12. | Neuhuber WL, Raab M, Berthoud HR, Wörl J. Innervation of the mammalian esophagus. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2006;185:1-73, back cover. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Brooks JC, Zambreanu L, Godinez A, Craig AD, Tracey I. Somatotopic organisation of the human insula to painful heat studied with high resolution functional imaging. Neuroimage. 2005;27:201-209. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Bhat YM, Bielefeldt K. Capsaicin receptor (TRPV1) and non-erosive reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006;18:263-270. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Phua SY, McGarvey L, Ngu M, Ing A. The differential effect of gastroesophageal reflux disease on mechanostimulation and chemostimulation of the laryngopharynx. Chest. 2010;138:1180-1185. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Waetzig GH, Seegert D, Rosenstiel P, Nikolaus S, Schreiber S. p38 mitogen-activated protein kinase is activated and linked to TNF-alpha signaling in inflammatory bowel disease. J Immunol. 2002;168:5342-5351. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Lawal A, Kern M, Sanjeevi A, Antonik S, Mepani R, Rittmann T, Hussaini S, Hofmann C, Tatro L, Jesmanowicz A. Neurocognitive processing of esophageal central sensitization in the insula and cingulate gyrus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;294:G787-G794. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Allen LF, Sebolt-Leopold J, Meyer MB. CI-1040 (PD184352), a targeted signal transduction inhibitor of MEK (MAPKK). Semin Oncol. 2003;30:105-116. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Ozaki N, Sengupta JN, Gebhart GF. Mechanosensitive properties of gastric vagal afferent fibers in the rat. J Neurophysiol. 1999;82:2210-2220. [PubMed] |
| 23. | Grundy D, Al-Chaer ED, Aziz Q, Collins SM, Ke M, Taché Y, Wood JD. Fundamentals of neurogastroenterology: basic science. Gastroenterology. 2006;130:1391-1411. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Collins S. Putative therapeutic targets in the treatment of visceral hyperalgesia. Gut. 2004;53 Suppl 2:ii19-ii21. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Simone DA, Sorkin LS, Oh U, Chung JM, Owens C, LaMotte RH, Willis WD. Neurogenic hyperalgesia: central neural correlates in responses of spinothalamic tract neurons. J Neurophysiol. 1991;66:228-246. [PubMed] |
| 26. | Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science. 2000;288:1765-1769. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Woolf CJ, Doubell TP. The pathophysiology of chronic pain--increased sensitivity to low threshold A beta-fibre inputs. Curr Opin Neurobiol. 1994;4:525-534. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Lovinger DM, Weight FF. Glutamate induces a depolarization of adult rat dorsal root ganglion neurons that is mediated predominantly by NMDA receptors. Neurosci Lett. 1988;94:314-320. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Jahr CE, Jessell TM. Synaptic transmission between dorsal root ganglion and dorsal horn neurons in culture: antagonism of monosynaptic excitatory postsynaptic potentials and glutamate excitation by kynurenate. J Neurosci. 1985;5:2281-2289. [PubMed] |
| 31. | Neumann S, Doubell TP, Leslie T, Woolf CJ. Inflammatory pain hypersensitivity mediated by phenotypic switch in myelinated primary sensory neurons. Nature. 1996;384:360-364. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Liu H, Mantyh PW, Basbaum AI. NMDA-receptor regulation of substance P release from primary afferent nociceptors. Nature. 1997;386:721-724. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Mannion RJ, Costigan M, Decosterd I, Amaya F, Ma QP, Holstege JC, Ji RR, Acheson A, Lindsay RM, Wilkinson GA. Neurotrophins: peripherally and centrally acting modulators of tactile stimulus-induced inflammatory pain hypersensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:9385-9390. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Rackham A, Ford-Hutchinson AW. Inflammation and pain sensitivity: effects of leukotrienes D4, B4 and prostaglandin E1 in the rat paw. Prostaglandins. 1983;25:193-203. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Kamei D, Yamakawa K, Takegoshi Y, Mikami-Nakanishi M, Nakatani Y, Oh-Ishi S, Yasui H, Azuma Y, Hirasawa N, Ohuchi K. Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1. J Biol Chem. 2004;279:33684-33695. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Aley KO, Levine JD. Role of protein kinase A in the maintenance of inflammatory pain. J Neurosci. 1999;19:2181-2186. [PubMed] |
| 37. | Chen L, Huang LY. Protein kinase C reduces Mg2+ block of NMDA-receptor channels as a mechanism of modulation. Nature. 1992;356:521-523. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Woolf CJ. Generation of acute pain: central mechanisms. Br Med Bull. 1991;47:523-533. [PubMed] |
| 39. | Willis WD. Role of neurotransmitters in sensitization of pain responses. Ann N Y Acad Sci. 2001;933:142-156. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Gebhart GF. Visceral pain-peripheral sensitisation. Gut. 2000;47 Suppl 4:iv54-iv5; discussion iv58. [PubMed] |
| 41. | McMahon SB, Abel C. A model for the study of visceral pain states: chronic inflammation of the chronic decerebrate rat urinary bladder by irritant chemicals. Pain. 1987;28:109-127. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Garrison DW, Chandler MJ, Foreman RD. Viscerosomatic convergence onto feline spinal neurons from esophagus, heart and somatic fields: effects of inflammation. Pain. 1992;49:373-382. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Sarkar S, Aziz Q, Woolf CJ, Hobson AR, Thompson DG. Contribution of central sensitisation to the development of non-cardiac chest pain. Lancet. 2000;356:1154-1159. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Willert RP, Woolf CJ, Hobson AR, Delaney C, Thompson DG, Aziz Q. The development and maintenance of human visceral pain hypersensitivity is dependent on the N-methyl-D-aspartate receptor. Gastroenterology. 2004;126:683-692. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Rice AS, McMahon SB. Pre-emptive intrathecal administration of an NMDA receptor antagonist (AP-5) prevents hyper-reflexia in a model of persistent visceral pain. Pain. 1994;57:335-340. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Sarkar S, Thompson DG, Woolf CJ, Hobson AR, Millane T, Aziz Q. Patients with chest pain and occult gastroesophageal reflux demonstrate visceral pain hypersensitivity which may be partially responsive to acid suppression. Am J Gastroenterol. 2004;99:1998-2006. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Siddiqui A, Rodriguez-Stanley S, Zubaidi S, Miner PB. Esophageal visceral sensitivity to bile salts in patients with functional heartburn and in healthy control subjects. Dig Dis Sci. 2005;50:81-85. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Fass R, Tougas G. Functional heartburn: the stimulus, the pain, and the brain. Gut. 2002;51:885-892. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Lagraize SC, Guo W, Yang K, Wei F, Ren K, Dubner R. Spinal cord mechanisms mediating behavioral hyperalgesia induced by neurokinin-1 tachykinin receptor activation in the rostral ventromedial medulla. Neuroscience. 2010;171:1341-1356. [PubMed] [DOI] |
| 50. | Sharma A, Van Oudenhove L, Paine P, Gregory L, Aziz Q. Anxiety increases acid-induced esophageal hyperalgesia. Psychosom Med. 2010;72:802-809. [PubMed] [DOI] |
| 51. | Willert RP, Delaney C, Kelly K, Sharma A, Aziz Q, Hobson AR. Exploring the neurophysiological basis of chest wall allodynia induced by experimental oesophageal acidification - evidence of central sensitization. Neurogastroenterol Motil. 2007;19:270-278. [PubMed] [DOI] |
| 52. | Drewes AM, Reddy H, Staahl C, Pedersen J, Funch-Jensen P, Arendt-Nielsen L, Gregersen H. Sensory-motor responses to mechanical stimulation of the esophagus after sensitization with acid. World J Gastroenterol. 2005;4367-4374. [DOI] |
| 53. | Pedersen J, Reddy H, Funch-Jensen P, Arendt-Nielsen L, Gregersen H, Drewes AM. Cold and heat pain assessment of the human oesophagus after experimental sensitisation with acid. Pain. 2004;110:393-399. [PubMed] [DOI] |
| 54. | Reddy H, Arendt-Nielsen L, Staahl C, Pedersen J, Funch-Jensen P, Gregersen H, Drewes AM. Gender differences in pain and biomechanical responses after acid sensitization of the human esophagus. Dig Dis Sci. 2005;50:2050-2058. [PubMed] [DOI] |
| 55. | Frøkjaer JB, Andersen SD, Gale J, Arendt-Nielsen L, Gregersen H, Drewes AM. An experimental study of viscero-visceral hyperalgesia using an ultrasound-based multimodal sensory testing approach. Pain. 2005;119:191-200. [PubMed] [DOI] |
| 56. | Whitehead WE, Gibbs NA, Li Z, Drossman DA. Is functional dyspepsia just a subset of the irritable bowel syndrome? Baillieres Clin Gastroenterol. 1998;12:443-461. [PubMed] [DOI] |
| 57. | Sarkar S, Hobson AR, Furlong PL, Woolf CJ, Thompson DG, Aziz Q. Central neural mechanisms mediating human visceral hypersensitivity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281:G1196-G1202. [PubMed] |
| 58. | Hobson AR, Furlong PL, Aziz Q. Oesophageal afferent pathway sensitivity in non-erosive reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2008;20:877-883. [PubMed] [DOI] |
| 59. | Hobson AR, Furlong PL, Sarkar S, Matthews PJ, Willert RP, Worthen SF, Unsworth BJ, Aziz Q. Neurophysiologic assessment of esophageal sensory processing in noncardiac chest pain. Gastroenterology. 2006;130:80-88. [PubMed] [DOI] |
| 60. | Kern M, Hofmann C, Hyde J, Shaker R. Characterization of the cerebral cortical representation of heartburn in GERD patients. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;286:G174-G181. [PubMed] [DOI] |