修回日期: 2012-12-05
接受日期: 2012-02-16
在线出版日期: 2012-02-18
目的: 系统分析国内婴幼儿轮状病毒肠炎的多干预措施的疗效和安全性, 以指导临床用药.
方法: 按照系统评价的要求全面检索了国内医药数据库如维普、万方、CNKI、CBMdisc中婴幼儿轮状病毒肠炎诊疗的随机对照临床研究, 并应用网络荟萃分析方法, 比较微生态制剂(主要包括枯草二联活菌、双歧三联活菌)及蒙脱石对婴幼儿轮状病毒肠炎的疗效和安全性. 观察组共5组, 分别为单独应用枯草二联活菌、双歧三联活菌或蒙脱石及前二者与蒙脱石联用的疗效研究, 空白对照组为支持对症治疗.
结果: 共纳入40篇文献49项研究2906名患者. 研究显示: 前述5种方法均有显著疗效, 合并疗效分别为87.1%、77.8%、75.0%、81.6%及73.4%, 与支持对症疗效65.1%相比, 差异有统计学意义(P<0.05). 5组间疗效的比较: 单用枯草二联活菌疗效与不使用此药的其他方法相比, 差异有统计学意义(P<0.05); 而枯草二联活菌与蒙脱石联用疗效与单用蒙脱石组及联用双歧三联活菌组比较, 差异有统计学意义(P<0.05). 其余各组间疗效差异无统计学意义. 此外, 微生态制剂组未见不良反应, 蒙脱石组偶见有便秘、腹胀等.
结论: 微生态制剂及蒙脱石对婴幼儿轮状病毒肠炎均有显著疗效, 且以单独应用效果好, 不良反应少.
引文著录: 倪容华, 唐惠林, 翟所迪, 李在玲. 婴幼儿轮状病毒性肠炎多干预措施的荟萃分析. 世界华人消化杂志 2012; 20(5): 438-443
Revised: December 5, 2012
Accepted: February 16, 2012
Published online: February 18, 2012
AIM: To evaluate the efficacy and safety of probiotics and/or montmorillonite in the treatment of infantile rotavirus enteritis.
METHODS: According to the requirement of systematic review, the following electronic databases were searched for randomized controlled trials (RCTs) and clinical trials evaluating the efficacy and safety of probiotics and/or montmorillonite for infantile rotavirus: CNKI, CBMdisc, VIP database, and Wanfang database. A network meta-analysis of the eligible RCTs was conducted.
RESULTS: Forty RCTs involving 2 906 participants met the criteria, of which five administrations were identified as intervention therapies and one administration as basic support control. Pooled data showed that probiotics and/or montmorillonite, either applied alone or in combination, significantly improved rotavirus enteritis compared to basic treatments. Adverse effects were not observed in the probiotic groups.
CONCLUSION: Probiotics and montmorillonite, either applied alone or in combination, can significantly improve infantile rotavirus enteritis. However, because of the limitations of the method and the included studies, the results should be interpreted with caution.
- Citation: Ni RH, Tang HL, Zhai SD, Li ZL. Multiple treatments for infantile rotavirus enteritis: a network meta-analysis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(5): 438-443
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i5/438.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i5.438
轮状病毒肠炎是引起婴幼儿急性腹泻最常见的原因, 全球5岁以下儿童约95%曾患轮状病毒肠胃炎[1], 给家庭和社会都带来一定负担. 因目前还没有特效的抗病毒药物, 轮状病毒肠炎治疗以支持对症为主. 近来临床实践表明, 微生态制剂如枯草二联活菌、双歧三联活菌及蒙脱石等治疗轮状病毒肠炎有效[2]. 但这些制剂种类、方法在国内都没有统一规范, 其疗效及不良反应等也没有横向比较. 为此我们系统检索了国内关于枯草二联活菌、双歧三联活菌及蒙脱石治疗轮状病毒肠炎疗效的相关文献, 并运用多干预措施-meta分析[3]方法对其疗效及安全性等进行了系统分析与比较, 以期寻找回答这些问题的客观、科学的证据.
检索已公开发表的有关治疗小儿轮状病毒肠炎的临床研究文献. 检索范围: 按照系统评价的要求全面检索CNKI、CBMdisc、维普、万方等数据库中关于微生态制剂及蒙脱石散治疗轮状病毒肠炎的随机对照临床研究(randomized controlled trial). 关键词为轮状病毒(rotavirus)、有效率、枯草二联活菌(Live Combined Bacillus Subtilis and Enterococcus Faecium)、双歧三联活菌(Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus)、蒙脱石(montmorillonite or Smecta)等.
1.2.1 研究纳入标准: (1)原始资料为已公开发表的文献; (2)原始文献中轮状病毒肠炎病例符合下列标准: 患儿1-36 mo, 腹泻, 病程<5 d, 伴或不伴发热、呕吐. 大便常规镜检正常, 或见少许白细胞; 大便轮状病毒检测阳性; (3)治疗药物选择: 支持对症治疗; 口服肠道菌群调节剂枯草二联活菌、双歧三联活菌; 口服胃肠黏膜保护剂, 蒙脱石等; (4)疗效判定均以治疗72 h后大便次数减少, 全身症状缓解为观察指标; (5)原始文献为随机对照临床研究.
1.2.2 研究排除标准: (1)患儿>36 mo, 病程>5 d, 无大便轮状病毒检测; (2)原始文献试验样本资料交代不清或不全等, 如虽已提及诊断标准, 但未交代实际研究对象年龄以及是否进行大便轮状病毒检测等; (3)研究对象同时服用了抗病毒药物; (4)疗效判定以症状减缓时间或轮状病毒减轻等为观察指标; (5)重复发表的文献.
1.2.3 纳入文献的质量评价: 采用Jadad法[4]对各独立研究进行质量评估, 0-2分为低质量研究, 3-5分为高质量研究. 由2位作者按照上述标准独立检索、纳入和评价. 所有分歧通过讨论解决, 必要时交由第3方仲裁.
统计学处理 系统分析采用专用软件Review Manager 5.1及Winbugs14. 发表性偏倚采用倒漏斗图(funnel plot)显示. 合并分析部分以治疗有效率作为观察指标, 采用卡方检验(χ2检验), 检验水准α = 0.05, P<0.05为差异有统计学意义.
共检出轮状病毒肠炎随机对照临床研究相关文献259篇, 经逐一筛选、评价, 最终40篇文献49项研究2 906名患者符合纳入标准而进入研究(图1, 表1). 研究中所有病例按治疗方法不同分为6组: 包括观察组5组, 分别为单用枯草二联活菌组、单用双歧三联活菌组、单用蒙脱石组、枯草二联活菌与蒙脱石联用组及双歧三联活菌与蒙脱石联用组, 研究数分别为2、3、17、10项及5项, 空白对照组为支持对症治疗, 研究数12项(表1, 2); 上述文献中, 无临床多中心协作研究报道.
| 研究数(49) | 样本数N/n | 年龄(m) | 异质性 | 疗程(d) | 不良反应 | 试验方法 | 统计方法 | Jadad评分 |
| 枯草二联活菌(2) | ||||||||
| 蔡兴仁等[5]2002 | 132/124 | 6-24 | 无差异 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 刘东海等[6]2008 | 92/71 | 4-30 | 不详 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 双歧三联活菌(3) | ||||||||
| 王聪聪等[7]2002 | 150/132 | 6-24 | 无差异 | 3 | 不详 | 就诊先后 | 卡方 | 1 |
| 高小英[8]2006 | 122/90 | 3-24 | 不详 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张亚维[9]2005 | 43/23 | 6-24 | 无差异 | 3 | 不详 | 就诊先后 | 卡方 | 1 |
| 蒙脱石组(17) | ||||||||
| 陈鹏等[10]2006 | 50/45 | 4-36 | 无差异 | 3 | 不详 | 就诊先后 | Raddit | 1 |
| 赖小英[11]2007 | 40/26 | 3-24 | 无差异 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张学森[12]2006 | 63/30 | 3-36 | 不详 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 金玉等[13]2004 | 72/36 | 6-24 | 不详 | 3 | 无 | 就诊先后 | 卡方 | 1 |
| 蔡少华等[14]2004 | 41/31 | 6-24 | 无差异 | 3 | 有 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 单良等[15]2010 | 53/44 | 1-6 | 不详 | 3-10 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 刘东海等[6]2008 | 95/69 | 4-30 | 不详 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张静宇等[16]2011 | 100/73 | 6-24 | 无差异 | 4 | 不详 | 随机数字 | 卡方 | 2 |
| 崔明辰等[17]2008 | 68/51 | 6-24 | 无差异 | 3-6 | 无 | 随机排列表 | 卡方 | 2 |
| 黄红香等[18] 2005 | 87/68 | 6-24 | 不详 | 3 | 无 | 就诊先后 | 卡方 | 1 |
| 谢苛蔓[19]2010 | 30/28 | 6-30 | 无差异 | 5-7 | 有 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 周雪莲[20]1996 | 40/38 | 6-24 | 不详 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 熊永新等[21] 2008 | 30/22 | 1-36 | 无差异 | 3- | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 邓寅业[22]2010 | 56/45 | 6-36 | 无差异 | 3- | 有 | 就诊先后 | 卡方 | 1 |
| 李传红[23]2006 | 50/38 | 6-24 | 不详 | 3 | 有 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张凤丽[24]2009 | 20/14 | 6-24 | 无差异 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 胡红等[25]2007 | 30/26 | 3-32 | 不详 | 3 | 无 | 不详 | 卡方 | 0 |
| 枯草二联活菌+蒙脱石(10) | ||||||||
| 刘东海等[6]2008 | 98/89 | 4-30 | 不详 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 0 |
| 单良等[15]2010 | 57/55 | 1-6 | 不详 | 3-10 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 杨英等[26]2008 | 168/125 | 1-30 | 不详 | 3-10 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 邹新英等[27]2009 | 54/41 | 6-36 | 无差异 | 3-7 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张丽卓[28]2009 | 29/27 | 2-30 | 无差异 | 6 | 不详 | 就诊先后 | 卡方 | 1 |
| 周兴燕等[29]2010 | 25/23 | 6-24 | 无差异 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 陈霞等[30]2009 | 55/45 | 3-24 | 无差异 | 3-5 | 有 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 刘治学等[31]2007 | 22/13 | 5-27 | 无差异 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 王紫荆[32]2009 | 28/16 | 1-24 | 无差异 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张素玲[33]2005 | 50/44 | 1-36 | 无差异 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 双歧三联活菌+蒙脱石(5) | ||||||||
| 邓孝智等[34]2007 | 48/32 | 4-24 | 无差异 | 3 | 有 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 刘艳[35]2007 | 30/21 | -36 | 无差异 | 3 | 不详 | 不详 | 卡方 | 0 |
| 呼延佳等[36]2010 | 41/30 | 6-24 | 无差异 | 6 | 无 | 不详 | 卡方 | 0 |
| 程光清等[37]2010 | 52/37 | 1-24 | 无差异 | 6 | 无 | 不详 | 卡方 | 0 |
| 马菁[38]2009 | 32/23 | 3-33 | 无差异 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 支持对症(12) | ||||||||
| 赖小英[11]2007 | 39/11 | 6-24 | 无差异 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 卫海燕等[39]2005 | 42/26 | 3-24 | 无差异 | 3 | 无 | 就诊先后 | 卡方 | 1 |
| 蔡少华等[14]2004 | 42/21 | 6-24 | 无差异 | 3 | 有 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 蔡兴仁等[5]2002 | 103/75 | 6-24 | 无差异 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 刘建设等[40]2010 | 52/37 | 5-24 | 无差异 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 龙志坚等[41]2007 | 92/75 | 1-36 | 无差异 | 3-7 | 有 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 王聪聪等[7]2002 | 120/88 | 6-24 | 无差异 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张丽卓[28]2009 | 29/21 | 2-30 | 无差异 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 周兴燕等[29]2010 | 25/19 | 6-24 | 不详 | 3 | 不详 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 李晓岚等[42]2008 | 50/17 | 4-36 | 无差异 | 3 | 不详 | 不详 | 卡方 | 0 |
| 王小仙等[43]2007 | 24/13 | 4-36 | 无差异 | 6 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 张梅[44]2010 | 35/22 | 6-36 | 无差异 | 3 | 无 | 随机 | 卡方 | 1 |
| 治疗方法 | 研究数 | 样本数(N/n) | 总有效率 | 疗效比较 | |||||||||
| χ2值 | P值 | χ2值 | P值 | χ2值 | P值 | χ2值 | P值 | χ2值 | P值 | ||||
| 支持对症 | 12 | 653/425 | 0.651 | 支持对症 | |||||||||
| 枯草二联活菌 | 2 | 224/195 | 0.871 | 38．06 | s | 枯草二联活菌 | |||||||
| 双歧三联活菌 | 3 | 315/245 | 0.778 | 16.07 | s | 7.51 | s | 双歧三联活菌 | |||||
| 蒙脱石 | 17 | 925/694 | 0.750 | 18.35 | s | 15.11 | s | 0.97 | ns | 蒙脱石 | |||
| 枯草二联活菌+蒙脱石 | 10 | 586/478 | 0.816 | 42.47 | s | 3.47 | ns | 1.86 | ns | 8.83 | s | 枯草二联活 菌+蒙脱石 | |
| 双歧三联活菌+蒙脱石 | 5 | 203/149 | 0.734 | 4．85 | ms | 12.68 | s | 1.3 | ns | 0.22 | ns | 6.17 | ms |
| 合计 | 41 | 2906/2186 | |||||||||||
对纳入研究的文献进行发表偏倚分析, 绘制漏斗图(图2). 结果显示, 纳入的文献总体分布并非完全对称, 但小样本研究结果大致分布在总体效应(虚线)周围, 因此纳入的文献可以进行系统分析, 但文献总体分布在右象限的研究较少, 提示可能存在发表性偏倚或方法学质量低下.
纳入的40篇文献均为随机对照或临床对照研究(表1), 其中9篇描述了产生随机的方法, 27篇报告采用了随机, 但未描述具体方法, 另有4篇未说明是否采用随机; 均无随机方案是否隐藏的信息; 全部文献中仅1篇提示采用"单盲法", 余未提及盲法. 基线比较方面(表1中的异质性), 纳入研究的患儿均符合前述纳入标准, 有32篇文献说明了观察组及对照组"两组具有可比性", 其中21篇进行了统计分析(P>0.05), 11篇提出了一些数据(如平均年龄、性别分布、平均病程等), 但未进行组间均衡性的比较, 其余8篇没有"两组具有可比性"的描述. 所有研究的疗效判定均采用治疗72 h内患儿的大便次数减少、全身症状改善等为观察指标. 文献中, 药物不良反应报告有5篇, 报告未见药物不良反应16篇, 未报告药物不良反应的10篇. 对退出或失访病例所有文献均无记录. 按Jadad评分都为低-中质量研究(表1).
本研究上述病例6组治疗方法合并疗效分析如表2. 统计数据显示, 五组观察组合并疗效分别为单用枯草二联活菌组87.1%、单用双歧三联活菌组77.8%、单用蒙脱石组75.0%、枯草二联活菌与蒙脱石联用组81.6%及双歧三联活菌与蒙脱石联用组73.4%; 支持对症治疗组疗效65.1%. 观察组与支持对症相比, 疗效显著, χ2分别为38.86、16.07、18.35、42.47及4.85; P均<0.05, 差异有统计学意义. 观察组五组间疗效比较, 单用枯草二联活菌疗效高于双歧三联菌、蒙脱石单用或二者联用, χ2分别为7.51、15.11及12.68, P均<0.01, 有统计学意义; 单用枯草二联活菌疗效高于联用蒙脱石, 但差异无统计学意义; 枯草二联活菌与蒙脱石联用疗效高于单用蒙脱石或蒙脱石与双歧三联活菌联用, χ2分别为8.83及6.17, P均<0.05. 单用双歧三联活菌疗效其他观察组相比, P均>0.05, 差异均无统计学意义(表2). 上述研究中单用微生态制剂组未见不良反应, 蒙脱石偶见便秘、腹胀等.
近年来, 系统分析作为循证医学的一种定量合成分析方法, 已被公认为是证明某种治疗方案(药物)的疗效和安全性的最可靠的依据[45].本研究采用多干预措施-meta分析把既往关于轮状病毒肠炎治疗的各个独立研究结果进行统计学合并, 收集的临床研究大多数比较严谨, 患者基线资料基本一致, 且所有患者轮状病毒检测阳性, 所处方的药物治疗效果评价客观, 将其中相同的研究进行合并分析, 为临床实际发生事件的合并分析, 类似于多中心的临床观察研究, 结果比较真实可靠, 对指导以后临床轮状病毒肠炎的治疗具有积极意义.
本研究显示, 枯草二联活菌或双歧三联活菌轮状病毒肠炎有显著疗效, 其机制考虑为这2种药物分别含有肠球菌、长双歧杆菌及保加利亚乳杆菌等, 可直接补充正常生理菌丛, 抑制致病菌. 有报道, 人类常用的微生态制剂包括酪酸菌、双歧杆菌、地衣芽胞杆菌、嗜酸乳酸杆菌、枯草杆菌、粪链球菌及乳酸菌素等[46], 而婴幼儿轮状病毒肠炎肠道微生态学改变为双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌和肠球菌数量显著下降[47].本研究结果显示补充双歧杆菌、肠球菌等对轮状病毒肠炎有效, 与上述研究报道基本一致.
本研究还显示, 蒙脱石对轮状病毒肠炎亦有显著疗效. 其原理考虑为蒙脱石对消化系内的病毒、病菌及其产生的毒素有固定、抑制作用; 并通过与黏液糖蛋白相互结合, 覆盖消化系黏膜, 提高黏膜屏障的防御功能. 有研究证实蒙脱石对小儿急性感染性腹泻有效[48], 与本研究结果一致.
此外, 有意思的是, 本研究显示微生态制剂单独使用的疗效优于与蒙脱石联用的疗效. 虽然本研究中文献均已说明使用蒙脱石散与其他药物间隔2 h以上, 其固定、吸附作用仍有可能导致其他药物有效浓度下降; 是否还有其他机制有待进一步研究. 建议临床使用蒙脱石时, 与其他药物间隔至少2 h以上.
尽管目前的证据初步表明微生态制剂与蒙脱石治疗轮状病毒肠炎有显著疗效, 但鉴于纳入研究以及系统分析方法的局限性, 可能存在以下几点问题, 在解释上述结论时仍需慎重.
首先, 证据的强度不足. 本次研究纳入的试验方法学质量普遍较低. 研究质量评分3分以下的研究较多, 存在实施偏倚和测量偏倚的可能, 且存在一定的发表偏倚等. 虽然不同质量的研究对微生态制剂或蒙脱石的疗效结论没有显著影响, 在应用证据来指导临床实践时, 临床医生应意识到有偏倚存在的可能, 避免系统分析过高地估计真实的治疗效果.
其次, 局限性和对后续研究的启示. 本次系统分析只是对现有资料进行综合分析的结果, 尚不能取代大规模、多中心的临床观察, 而且上述原始研究没有长期随访, 也没有个体病程分析, 使结果有一定的局限性. 因此, 在后续研究中, 还需要严格设计的、大样本的随机双盲对照试验来进一步验证和支持.
第三, 推广应用性. 本组资料所有研究均在医疗机构进行, 不同医疗机构在药物的使用剂量、频率及饮食控制等方面多少也有差异, 对疗效也有一定影响. 这些因素在处理分析结果时都应该充分考虑. 从本研究的结果来看, 微生态制剂及蒙脱石治疗轮状病毒肠炎疗效显著, 但不能将此结论推广到全球, 因为并没有其他国家的临床研究, 而且即使在国内, 也需要更多的临床研究.
总之, 本研究的证据充分表明微生态制剂及蒙脱石对轮状病毒肠炎有显著疗效, 且单独应用比联合用药疗效更好、更经济, 但仍需更多更严谨的临床研究来进一步验证和支持. 此外, 完善的支持对症处理也能在一定程度上减轻患者及家庭和社会的负担. 建议临床医生在应用微生态制剂或蒙脱石等药物之前充分考虑其成本效益.
本文在写作过程中的统计处理方面得到北京大学公共卫生学院孙凤老师的热情指导与帮助, 在此表示衷心的感谢.
胃肠道黏膜下肿瘤是源于黏膜下层间叶组织的肿瘤, 随着内镜检查技术的发展, 对于食管及胃等上胃肠道黏膜下肿瘤采取内镜下高频电切除术, 黏膜下剥离术等治疗方法的安全性和有效性已经获得公认, 但是对于结肠等下胃肠道黏膜下肿物采取何种内镜下治疗方法更加安全有效仍存在争议.
冯志杰, 主任医师, 河北医科大学第二医院消化内科
针对不同类型的结肠黏膜下肿瘤, 采取个体化的治疗方案是治疗成功的关键, 如何在保证患者安全的情况下, 对病变进行准确评估并且完整切除, 减少术后并发症, 使患者尽快恢复是目前结肠黏膜下肿瘤诊治的重点.
本研究中以尼龙圈套扎为基础联合相关技术对结肠黏膜下肿瘤进行治疗, 创伤小、操作简便, 疗效确切, 对结肠黏膜下肿瘤的治疗具有较好的临床应用价值.
本文立意新颖, 具有较好的临床应用前景.
编辑:曹丽鸥 电编:闫晋利
| 1. | Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Washington DC: Public Health Foundation 2007; 295-306. |
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