临床经验 Open Access
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世界华人消化杂志. 2011-03-28; 19(9): 960-963
在线出版日期: 2011-03-28. doi: 10.11569/wcjd.v19.i9.960
肝细胞癌冷冻消融术后早期复发的危险因素
杨茂, 郭志, 李保国
杨茂, 郭志, 李保国, 天津医科大学附属肿瘤医院介入治疗科 天津市肿瘤防治重点实验室 天津市 300060
基金项目: 国家科技支撑计划基金资助项目, No. 2007BAI05B06.
作者贡献分布: 杨茂、郭志及李保国对此文所作贡献均等; 此课题由郭志、李保国及杨茂设计; 研究过程由郭志、李保国及杨茂共同操作完成; 数据分析由杨茂完成; 本论文写作由杨茂、郭志及李保国完成.
通讯作者: 郭志, 教授, 300060, 天津市河西区环湖西路体院北, 天津医科大学附属肿瘤医院介入治疗科. guozh@vip.163.com
电话: 022-23340123
收稿日期: 2010-12-06
修回日期: 2011-01-26
接受日期: 2011-02-15
在线出版日期: 2011-03-28

目的: 探讨肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者冷冻消融术后影响早期复发的相关危险因素.

方法: 回顾分析90例直径≤5.0 cm的HCC行冷冻消融治疗后复发的患者的临床资料, 分析影响冷冻消融术后早期复发的危险因素.

结果: 本组患者随访8-47(平均随访时间21.9±10.1) mo, 共有57例(63.3%)早期复发(≤2年), 33例(36.7%)晚期复发(>2年). 早期复发组与晚期复发组复发后的中位生存时间分别为21 mo和36 mo, 二者具有显著差异(P<0.05). 单因素分析结果显示, 术前血清甲胎蛋白(AFP)>200 μg/L、乙型肝炎病毒(HBV) DNA>5 log10 copies/mL、肿瘤最大直径>3 cm、肿瘤邻近大血管(直径≥6 mm)是HCC冷冻消融术后早期复发的危险因素(P<0.05); 多因素分析显示术前HBV-DNA>5 log10 copies/mL、肿瘤最大直径>3 cm、肿瘤邻近大血管是HCC冷冻消融术后早期复发的独立影响因素(P<0.05).

结论: 冷冻消融术后早期复发影响术后远期生存. 术前HBV DNA>5 log10 copies/mL、肿瘤最大直径>3 cm、肿瘤邻近大血管的HCC患者在冷冻消融术后应警惕早期复发, 可根据患者的不同特点采用个体化辅助治疗方案.

关键词: 肝细胞癌; 冷冻外科; 早期复发; 危险因素
引文著录: 杨茂, 郭志, 李保国. 肝细胞癌冷冻消融术后早期复发的危险因素. 世界华人消化杂志 2011; 19(9): 960-963
Risk factors for early recurrence after cryoablation for hepatocellular carcinoma
Mao Yang, Zhi Guo, Bao-Guo Li
Mao Yang, Zhi Guo, Bao-Guo Li, Department of Interventional Therapy, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital & Key Laboratory of Cancer Prevention and Treatment of Tianjin City, Tianjin 300060, China
Supported by: the National Key Technology R&D Program of China, No. 2007BAI05B06.
Correspondence to: Professor Zhi Guo, Department of Interventional Therapy, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, North Tiyuan, West Huanhu Road, Hexi District, Tianjin 300060, China. guozh@vip.163.com
Received: December 6, 2010
Revised: January 26, 2011
Accepted: February 15, 2011
Published online: March 28, 2011

AIM: To investigate risk factors for early recurrence after cryoablation for hepatocellular carcinoma (HCC).

METHODS: The clinical data for 90 HCC patients with recurrence after cryoablation were analyzed retrospectively. Risk factors associated with tumor early recurrence were assessed.

RESULTS: During a median follow-up of 21.9 mo ± 10.1 mo (range, 8 to 47 mo), early recurrences were observed in 57 out of 90 patients (63.4%) and late recurrences in 29 patients (32.2%). The median survival time was significant lower in the early recurrence group than in the late recurrence group (21 mo vs 36 mo, P < 0.05). Univariate analysis demonstrated that risk factors associated with early recurrence after cryoablation for HCC were preoperative serum α-fetoprotein (AFP) level >200 μg/L, hepatitis B virus (HBV) DNA level >5 log10 copies/mL, maximum tumor diameter >3 cm, and adjacency of the tumor to large blood vessels (diameter ≥6 mm). Multivariate analysis showed that preoperative HBV DNA level >5 log10 copies/mL, maximum tumor diameter >3 cm, and adjacency of the tumor to large blood vessels were independent risk factors for early recurrence after cryoablation for HCC (all P < 0.05).

CONCLUSION: Preoperative HBV DNA level >5 log10 copies/mL, maximum tumor diameter >3 cm and adjacency of the tumor to large blood vessels are independent risk factors for early recurrence after cryoablation for HCC.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; Cryosurgery; Early recurrence; Risk factors
0 引言

冷冻消融等局部微创疗法在直径较小(≤5 cm)的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者治疗上得到认可, 并初步取得了较好的疗效[1-4]. 与传统的外科手术比较, 冷冻消融具有微创、对肝功能影响小、重复性强多种优点. 但无论根治性切除术还是冷冻消融术, 治疗后的高复发率仍是制约肝癌疗效的主要原因. 本组主要研究HCC冷冻消融术后早期复发对生存时间的影响以及早期复发的相关危险因素.

1 材料和方法
1.1 材料

2004-01/2007-01行冷冻消融术后复发的小HCC(≤5 cm)90例, 全部符合HCC诊断标准[5], 其中穿刺活检病理诊断62例, 临床诊断28例. 男56例, 女34例, 年龄34-78岁(中位年龄61)岁. 行冷冻治疗前, 19例AFP阴性(≤20 μg/L); 71例AFP阳性(>20 μg/L). 治疗前, 肝功能Child-Pugh A、B级者分别为58、32例; 按BCLC分期, A期26例, B期64例. 单发肿瘤63例, 多发肿瘤17例. 纳入标准: 单发结节肿瘤直径≤5 cm, 多发结节肿瘤数≤3个且最大直径≤3 cm; 肝功能Child-Pugh分级A级或B级; 无门脉瘤栓或其他部位转移; 有合适的经皮穿刺进针路径; 均为HBV感染. 剔除标准: 术前有远处转移; 合并心、肾、脑等严重器质性疾病者, 不能耐受手术. 所有治疗均经患者和家属同意, 并签订知情同意书. 按复发时间分为早期复发组(≤2年)和晚期复发组(>2年).

1.2 方法

1.2.1 冷冻消融治疗: 选择10 mm层厚肝脏平扫, 计算肿瘤区域, 预计靶冷冻体积. CT定位线做体表标志, 选择、确定不同进针角度、深度, 靶向穿刺点. 操作步骤: 取仰卧位, 常规消毒、铺巾. 局麻后, 按预定穿刺途径将冷冻器穿入冷冻靶区. 氩气工作压力17 225 kPa(2500 PSI), 100%输出功率条件下, 冷冻至-140 ℃～-160 ℃, 持续15-20 min, 氦气复温至10 ℃, 为第1冷冻循环. 第2循环, 方法同前. 再次行CT平扫, 见冰球范围超出肿瘤范围5 mm定义为手术成功. 术毕, 撤出冷冻器. 全部技术操作均在心电、呼吸、脉搏、血氧饱和度监护监测下进行. 术后常规预防感染治疗.

1.2.2 随访: 患者定期住院复查、门诊或电话随访, 建立病历档案. 随访期内每1-2 mo复查腹部CT、MRI、血清AFP水平及肝功能情况以了解复发情况. 复发判定主要根据增强CT或MRI检查, 了解消融局部或肝内远处有无复发. 若随访期间影像学检查显示原肿瘤区内部或周边有强化, 考虑肿瘤局部复发; 原消融区以外的肝内强化灶定为另位复发灶. 生存时间以月为单位, 以肿瘤导致的死亡为事件终点, 以生存、失访或死于其他疾病为终检值.

统计学处理 使用SPSS16.0统计软件包分析处理数据. 采用Kaplan-Meier法计算复发后生存时间, 做Log-rank检验; 单因素分析采用χ2检验, 把具有统计学意义的因素纳入Logistic回归模型进行多因素分析. 以P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 随访结果及并发症

随访至2007-12-01, 平均随访21.9 mo±10.1 mo. 全组57(63.3%)例出现早期复发, 其中原位复发35例, 另位复发22例; 33例(36.7%)晚期复发, 其中原位复发8例, 另位复发25例. 早期复发组和晚期复发组复发后的中位生存时间差异明显(21 mo vs 36 mo, χ2 = 9.720, P = 0.002, 图1). 治疗过程中或治疗后无冷冻消融相关的死亡. 大多数患者术后出现低热、伤口疼痛等症状, 通常在2-3 d后症状缓解或消失, 未出现出血、胆管瘘、肌红蛋白尿、凝血功能障碍等并发症.

图1
图1 早期和晚期复发组生存时间比较.
2.2 影响HCC冷冻消融后复发的单因素分析

HCC冷冻消融后复发与AFP>200 μg/L、HBV DNA>5 log10 copies/mL、肿瘤最大直径>3 cm、邻近大血管有关(P<0.05, 表1).

表1 影响HCC冷冻消融术后早期复发的单因素分析.
临床因素早期复发组(n)晚期复发组(n)χ2值P值
性别
男39230.0160.900
女1810
年龄(岁)
≥6033190.0010.976
<602414
ECOG评分
0分32160.4920.483
1分2517
AFP>200 μg/L
是30104.2200.040
否2723
HBV DNA>5 log10 copies/mL
是33123.8760.049
否2421
ALT≥2N
是30131.4680.226
否2720
AST≥2N
是1390.2260.635
否4424
PLT<100×109
是22141.0730.300
否3519
Child-Pugh分级
A39190.1280.721
B1814
合并肝硬化
是36220.1120.738
否2111
肿瘤个数
139240.1850.667
2-3189
肿瘤最大直径(cm)
>33599.7430.002
≤32224
临近大血管
是36117.4510.006
否2122
肿瘤包膜
有33170.3440.557
无2416
2.3 影响HCC冷冻消融后复发的多因素分析

将单因素分析有统计学意义的4个变量进行多因素Logistic回归分析, 结果显示, 术前HBV DNA>5 log10 copies/mL、肿瘤最大直径>3 cm、邻近大血管是HCC冷冻消融术后早期复发的独立危险因素(P<0.05, 表2).

表2 影响HCC冷冻消融术后早期复发多因素Logistic回归分析.
影响因素标准误χ2值P值危险比95%CI
HBV DNA>5 log10 copies/mL0.6248.0330.0055.8651.726-19.930
肿瘤最大直径>3 cm0.6007.7820.0055.3371.646-17.309
临近大血管0.5978.3940.0045.6431.750-18.191
3 讨论

近年来, 随着多元化介入治疗创新, HCC疗效稳步提高, 预后已经取得较大程度提高. 但由于HCC具有高复发率的特性, 所以其远期疗效仍不理想, 且复发时间主要集中在治疗后2年左右[6], 2年内复发称早期复发[7]. 研究发现[8,9], 早期复发是影响肝癌预后的最重要的因子. 本组中, 63.3%患者在治疗后2年内复发, 2年内复发患者复发后的中位生存时间明显较超过2年复发患者短(P<0.05). 说明早期复发对HCC患者的预后影响更为明显.

在我国, HCC与HBV密切关联. HBV持续高复制状态导致相应肝脏微观及宏观改变. 研究显示[10-12], 行根治性肝切除术、肝移植术或者经肝动脉化疗栓塞术后HCC复发与术前HBV病毒复制水平密切相关. 本组结果显示: HBV DNA> 5 log10 copies/mL是冷冻消融术后肝癌早期复发的独立影响因素(P<0.05). 说明HBV水平对肝癌复发早期具有明显影响, 抗病毒治疗可能成为预防病毒感染相关的肝癌复发的治疗手段.

肝癌早期复发的主要原因是单中心生长的微小癌灶或微转移灶的残留[13]. 肿瘤大小影响冷冻消融的治疗效果[14], 对于>3 cm的肿瘤容易因治疗范围不足导致复发. 本研究中, 肿瘤最大直径>3 cm是早期复发的独立危险因素(P<0.05). 因此, 冷冻消融应用于较大肿瘤时, 可考虑行多点穿刺融合治疗以扩大有效治疗范围. 肿瘤所处位置也影响冷冻消融的治疗效果. 当肿瘤邻近大血管时, 由于存在"热池效应"(heat sink effect), 冷冻产生的能量会被血液带走, 冷冻边缘功率下降, 致使冷冻边缘细胞没有完全坏死, 进而导致复发[15,16]. 本组研究亦证实邻近大血管是冷冻消融术后复发的影响因素(P<0.05).

Peng等[17]认为AFP与肝癌切除术后复发有关, 当术前AFP>200 μg/L时, 肝癌术后容易早期复发, 患者的预后较差. 本组单因素分析显示, AFP是肝癌冷冻消融术后早期复发的影响因素, 但在多因素分析中无统计学意义. 原因可能是部分HCC患者血清AFP水平可能处于正常水平, 其作为预测肝癌早期复发指标的尚待进一步研究. 血管侵犯是目前公认肝癌复发的危险因素[18], 为更好说明小肝癌冷冻消融术后早期复发的影响因素, 本组中经CT及MRI证实有血管侵犯的未纳入研究.

总之, 冷冻消融术后早期复发对HCC患者的预后具有重要影响作用. 甄别冷冻消融术后存在的复发危险因素, 不仅有助于治疗前的病例选择, 而且有助于个体化辅助治疗方案的制定.

评论
背景资料

冷冻消融是一种有效的肿瘤靶区微创治疗方法. 几十年来, 冷冻治疗由于缺乏满意的治疗设备, 发展缓慢. 随着科技进步, 美国率先研制出具有冷热双重功能的氩氦刀, 广泛应用于临床. 近年来氩氦冷冻治疗肝癌迅速发展, 其基本原理是利用氩气快速制冷产生的超低温作用于肿瘤组织, 引起细胞内外冰晶形成、细胞脱水, 氦气迅速复温, 导致肿瘤坏死.

同行评议者

杜顺达, 副主任医师, 北京协和医院肝外科

相关报道

Zytoon等报道称, 肿瘤直径>3 cm、肿瘤临近大血管等是射频消融治疗肝癌术后早期复发的影响因素.

创新盘点

目前冷冻消融技术广泛应用于肝癌治疗, 对<5 cm肿瘤可彻底毁损, 甚至达到根治目的, 但术后早期复发限制其疗效的进一步提高. 因此, 探讨早期局部复发的影响因素, 对其临床应用具有重要意义.

应用要点

对于肿块较大或者位置特殊的肝癌病例, 单纯依靠冷冻消融取得的治疗效果有限, 应联合其治疗方式控制早期复发. 同时应注意患者基础病变, 必要时给予抗病毒治疗.

同行评价

本文设计合理, 结论明确, 对临床医生有一定的参考意义.

编辑:李军亮 电编:何基才

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