HBV/HIV重叠感染的抗病毒治疗

摘要

随着人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染率快速增长, 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)/HIV重叠感染成为一种临床易见疾病. HBV/HIV重叠感染使HBV和HIV的生物学行为发生改变, 进而相互影响病情进展, 使得HBV/HIV重叠感染患者的抗病毒治疗更为复杂. 干扰素治疗HBV/HIV重叠感染患者HBeAg血清学转换发生率<10%,一般只用于可能发生血清学转换的患者. 阿德福韦酯(ADV)无抗HIV活性, 也不诱导HIV耐药, 可用于不需高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的患者. 拉米夫定(LAM)、恩曲他滨(FTC)、替诺福韦(TDF)和恩替卡韦(ETV)对HBV和HIV都具有活性, 用于两者都需要治疗时组成HAART, 首选包括TDF+LAM或TDF+FTC的HAART方案, 如果LAM/FTC耐药, 可以加用或换用ETV或ADV挽救治疗. 替比夫定(LdT)虽无抗HIV活性, 但可以选择rtM204I耐药, 不单独用于HBV/HIV重叠感染患者抗HBV治疗.

关键词: 乙型肝炎病毒; 人类免疫缺陷病毒; 重叠感染; 抗病毒治疗

Antiviral therapy in patients co-infected with hepatitis B virus and human immunodeficiency virus

Long-Gen Liu, You-Lin Shao

Long-Gen Liu, You-Lin Shao, Department of Hepatology, Changzhou Third People's Hospital, Changzhou 213001, Jiangsu Province, China

Correspondence to: Long-Gen Liu, Department of Hepatology, Changzhou Third People's Hospital, Changzhou 213001, Jiangsu Province, China. ssewllg@163.com

Received: January 17, 2011
Revised: May 12, 2011
Accepted: May 24, 2011
Published online: May 28, 2011

Abstract

The rapid spread of human immunodeficiency virus (HIV) in China has made hepatitis B virus (HBV)/HIV co-infection become a common clinical condition. HBV/HIV co-infection substantially alters the natural course of HBV or HIV mono-infection as well as their management. Therapy for HBV infection in HIV-co-infected patients is based on whether or not there is an indication for anti-HIV therapy. In patients with no indication for anti-HIV therapy, interferon-α(IFN-α) or adefovir dipivoxil (ADV) is recommended. In patients with an indication of anti-HIV therapy, a backbone of highly active anti-retroviral therapy should include tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in combination with lamivudine (LAM) or emtricitabine (FTC). Switching to or adding ETV/ADV is recommended in patients who develop LAM/FTC resistance. LdT has no activity against HIV and is therefore not recommended for anti-HBV therapy in patients with HBV/HIV co-infection.

Key Words: Hepatitis B Virus; Human immunodeficiency virus; Co-infection; Antiviral therapy

0 引言

高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy, HAART)使人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染的预后得到了改善, 但是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)却成为影响乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)/HIV重叠感染患者预后的重要因素. 由于HIV和HBV所用的抗病毒药物和耐药特征等具有相似性, 使HBV/HIV重叠感染的治疗非常复杂, 成为临床治疗的难点和研究的热点.

1 HBV/HIV重叠感染的流行病学

全球约4千万人感染HIV, 3.6亿人感染HBV, 其中HIV感染者重叠HBV感染约为5%-20%[1]. 截止2009年底我国现存HIV感染者约74万人[2]. 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人[3]. 且我国HBV感染以垂直传播为主, 我国HIV患者重叠感染HBV的比率较西方国家高. 马建新等[4]研究显示HIV感染者中, HBsAg阳性率为11.2%, HBsAg阴性感染者中, HBV DNA阳性率为30.5%. 据此估计我国有HBV/HIV重叠感染者约22万, 包括14万重叠隐性HBV感染者.

2 HBV/HIV重叠感染的相互影响

HBV/HIV重叠感染可通过反式激活作用和重组作用相互影响, HBV感染细胞所产生的"X"蛋白可触发HIV基因合成, 加速重叠感染AIDS患者的病程进展[5]. 在HIV感染时CD4细胞耗竭, 损害机体先天性和获得性免疫, 从而影响CHB自然史的各阶段. HBV/HIV重叠感染患者HBV呈高水平复制, HBsAg和HBeAg转阴率和血清转换率降低, 增加肝病相关死亡率[6]. 一项在5 293例男性同性恋患者中的研究发现, HBV/HIV重叠感染者肝病相关性年死亡率为14.2/1 000人, 明显高于单独HIV-1感染者(1.7/1000)或HBsAg阳性者(0.8/1000), 特别是引入HAART之后, HBV/HIV重叠感染患者肝病相关死亡风险更高[7]. Iser等[8]通过研究HIV重叠感染HBV感染肝细胞系发现HIV再感染显著增加细胞内HBsAg, 认为HIV感染通过改变HBV的生物特征而加速肝病进展. 随着HAART应用, 机会性感染和肿瘤的发病率显著下降, 降低了AIDS的发生率, 但是HAART可以通过直接的药物肝毒性、免疫重建炎性反应综合征[9]、HBV耐药导致肝脏炎症"再活化"等机制引起肝脏损害. 从而使HBV/HIV重叠感染患者更有可能发展至严重肝病阶段.

3 HBV/HIV重叠感染的抗病毒药物

HBV/HIV重叠感染患者抗HBV治疗目的在于减少进展至肝硬化和肝细胞癌的风险, 为此, 应尽量把HBV DNA抑制到最低值并减少/延缓HBV耐药发生. HBV/HIV重叠感染患者抗HBV治疗难以获得持续应答(sustained response), 即使发生HBeAg血清转换后也可出现HBeAg阳转, 所以应终生治疗[10]. 目前用于HBV/HIV重叠感染患者抗HBV药物可根据抗HBV/HIV活性分为两类: (1)只有抗HBV活性的药物: 干扰素(interferon, IFN)和阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV); (2)同时兼有抗HBV和HIV活性的药物: 拉米夫定(lamivudine, LAM)、恩曲他滨(emtricitabine, FTC)、替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)和恩替卡韦(entecavir, ETV).

3.1 单一抗HBV治疗

3.1.1 IFN-α: 虽然有研究显示IFN具有抗HIV活性[11], 但因可致白细胞下降而不用于抗HIV治疗. IFN-α治疗HBV/HIV重叠感染患者HBeAg血清学转换发生率小于10%, 并且可引起CD4细胞减少[12]. Peg-IFN-α+ADV治疗LAM耐药HBV/HIV重叠感染患者48 wk显示, 只在治疗时ALT/AST维持正常, 停药后全部发生HBV病毒学突破、没有发生血清学转换[13]. Peg-IFN-α+TDF治疗HBV/HIV重叠感染, 与TDF单药治疗相比HBV DNA水平和血清学转换率无差别[14]. 因此, 标准IFN-α和peg-IFN-α一般只用于不需HAART且可能发生HBeAg血清学转换的HBV/HIV重叠感染患者(女性、<40岁、高ALT水平、低HBV DNA载量基因A型).

3.1.2 ADV: ADV治疗CHB推荐的剂量为10 mg/d, 此剂量对HIV无明显抑制作用, 也没发现HIV耐药[15]. HAART后出现LAM耐药, 加用ADV可显著降低HBV/HIV重叠感染患者HBV DNA水平, 治疗144 wk后45%患者获得病毒学应答[16]. HBV对ADV耐药主要发生rtA181V/T和rtN236T变异[17]. 因此ADV可用于不需HAART的HBV/HIV重叠感染患者, 且可用于挽救治疗HAART后LAM耐药患者.

3.2 同时抗HBV和HIV治疗

3.2.1 LAM和FTC: LAM治疗CHB剂量为100 mg/d, 用于抑制HIV复制剂量为300 mg/d, HBV/HIV重叠感染患者使用300 mg/d. LAM单药治疗HBV单独感染和HBV/HIV重叠感染患者都能显著的抑制病毒复制. LAM单药治疗HBV/HIV重叠感染患者HBV DNA应答率为86%(24 mo)[18], 高于单独HBV感染患者的40%-44%[19], 可能因为采取杂交分析检测方法(10⁸ copies/L)和治疗剂量(300 mg/d)有关. 然而不幸的是LAM单药治疗HBV/HIV重叠感染患者不但可以选择HIV和HBV耐药, 而且选择HBV的耐药的速度较HBV单独感染者更快, 2年和4年HBV耐药率分别达50%和90%[18]. HBV对LAM耐药主要常见的变异为rtM204V/I和rtL180M. FTC和LAM有相似的结构, FTC治疗HBV单独感染患者48 wk HBV DNA阴转率为54%, 耐药率为13%[20]. 当前指南认为二者可以互换, 由于高耐药率和诱导HBV和HIV耐药, 二者不单独用于HBV/HIV重叠感染患者的治疗.

3.2.2 TDF: TDF结构和ADV相似, 300 mg TDF抗HBV效能更高, 毒性更低. TDF治疗HBV/HIV重叠感染5年的研究显示, 92% HBeAg阳性和95% HBeAg阴性患者维持HBV应答, 仅3%患者因血清肌酐水平升高而停止使用TDF治疗, 提示TDF治疗HBV/HIV重叠感染长期安全有效[21]. 含有TDF的HAART方案有效抑制HBV/HIV重叠感染的患者体内野生HBV、前C区变异HBV和LAM耐药变异HBV复制[22]. TDF+FTC较FTC单药治疗HAART初治的HBV/HIV重叠感染患者HBV DNA阴转更高, 48 wk两组阴转率分别为90%和33%[23]. TDF+LAM和TDF单药治疗LAM耐药的HBV/HIV重叠感染患者病毒学应答情况相似, 治疗116 wk TDF+LAM组和TDF单药组HBV DNA阴转率19/25(76%)和42/50(84%)[24]. 然而最近一项关于122例LAM暴露的HBV/HIV重叠感染患者横向研究结果与此相反, 在HAART中包含TDF+LAM或TDF+FTC较TDF单药治疗HBV能获得更多HBV DNA阴转. 根据这项结果, LAM暴露的HBV/HIV重叠感染患者的HAART方案中应含有TDF+LAM或TDF+FTC[25]. TDF治疗HBV/HIV重叠感染患者耐药率较低, 一项长达34 mo的研究显示无论该患者之前是否接受LAM治疗, 仅5%患者发生病毒学突破[26]. HBV对TDF耐药主要为rtA194T变异, 体外实验显示该变异HBV毒株对TDF耐药, 该变异可单独存在也可和LAM耐药相关变异一起出现[27].

3.2.3 ETV: ETV初治CHB患者的剂量为0.5 mg/d, 对HBV有很强抑制作用,并有良好的安全性. 因为ETV具有抗HIV活性、选择rtM184V变异、并可导致LAM的敏感性下降, 因此ETV不推荐用于不需要HAART的HBV/HIV重叠感染患者[28]. 在LAM耐药HBV/HIV重叠感染患者, 使用1.0 mg/d ETV作为HAART的组成部分挽救治疗安全有效, 但更易出现ETV耐药[29].

3.2.4 替比夫定: 体外实验研究显示替比夫定(LdT)没有抑制HIV活性[30], 但因可选择与LAM交叉耐药的rtM204I变异, 因此不需要HAART时不建议用于抗HBV治疗[6], 由于LAM耐药后, LdT的敏感性也明显下降, LdT也不建议用于LAM耐药的挽救治疗.

4 HBV/HIV重叠感染抗病毒治疗时机和方案的选择

多数指南推荐当HIV感染患者CD4 T细胞<350×10⁶ cells/L时采取HAART, 但目前只有少数几个指南介绍了关于HBV/HIV重叠感染患者抗病毒治疗, 认为应采取个体化抗病毒治疗[19,31].

HBV/HIV重叠感染患者在HIV需要HAART之前, 当HBV需要治疗时, 可以选用对HIV无效的药物, 这样可避免诱导HIV耐药, 如标准IFN-α、peg-IFN-α或ADV. IFN-α和peg-IFN-α可用于CD4细胞>500×10⁶ cells/L的HBeAg阳性患者, CD4细胞数更低和HBeAg阴性患者可考虑选用ADV. 尽管LdT无抗HIV活性, 但可选择rtM204I变异; ETV具有抗HIV活性, 且可选择rtM184V变异, 因此对HBV/HIV重叠感染患者不应单独使用LdT和ETV抗HBV治疗[30,32]. 对活动性肝炎及进展的肝病可依据2010年制订的慢性乙型肝炎防治指南治疗[33], 对于无明显炎症活动的患者, 可因后续的HAART直接的药物肝毒性、免疫炎症重建综合征引起肝损害, 因此抗HBV治疗显得尤为重要, 可参考Iser等提供的方案进行抗HBV治疗[34](图1). 当HBV和HIV进展至都需要治疗的时候, 不管HBV DNA水平和肝纤维化程度如何, 应慎重选用对HBV有效药物的HAART方案以减少病毒耐药. 首选包括了TDF+LAM或TDF+FTC的HAART方案. 如果在此HAART基础上仍出现LAM或FTC耐药可加用ETV或ADV治疗挽救治疗, 然而这些联合治疗还有待进一步研究. 欧洲艾滋病临床协会2009推荐的HBV/HIV重叠感染患者治疗方案可供参考[35](图2).

图1 HBV/HIV重叠感染患者治疗HBV时机选择.

图2 HBV/HIV重叠感染患者治疗方案(EACS 2009).

5 结论

由于HIV和HBV的病毒学、使用抗病毒药物和耐药特征等具有相似性, 使HBV/HIV重叠感染的抗病毒治疗变得极为复杂和困难. 目前用于HBV/HIV重叠感染患者抗HBV药物可根据抗HBV/HIV活性分为两类: (1)只有抗HBV活性的药物: IFN和ADV; (2)同时兼有抗HBV和HIV活性的药物: LAM、FTC、TDF和ETV. HBV/HIV重叠感染患者, 进行抗病毒治疗时应考虑只有HBV需要治疗时, 可以选用对HIV无效的药物, 如标准IFN-α、peg-IFN-α或ADV. IFN-α和peg-IFN-α可用于CD4细胞>500×10⁶ cells/L的HBeAg阳性患者, CD4细胞数更低和HBeAg阴性患者可考虑选用ADV, 对HBV/HIV重叠感染患者不应单独使用LdT和ETV抗HBV治疗. 对于无明显炎症活动的患者, 可参考Iser等提供的方案进行抗HBV治疗. 当HBV和HIV进展至都需要治疗的时候, 首选包括了TDF+LAM或TDF+FTC的HAART方案. 如果在此HAART基础上出现LAM或FTC耐药可加用ETV或ADV进行挽救治疗.

评论

背景资料

HBV和HIV感染都会导致严重的后果, 到将来很长一段时间难以有根治的方法, 抗病毒是二者目前唯一有效控制病情的治疗方法, HBV/HIV重叠感染使问题变得更加复杂, 对HBV/HIV重叠感染患者采用科学、合理和有效的抗病毒治疗极为必要.

同行评议者

靳雪源, 副主任医师, 中国人民解放军第302医院消化内科

研发前沿

HBV/HIV重叠感染使HBV和HIV的生物学行为发生改变, 二者如何相互影响病情进展、如何采取有效的治疗成为研究的热点和难点.

创新盘点

鉴于抗HBV和HIV药物的相似性, 本文从抗病毒药物是否对HBV和HIV均有效的角度分类阐述了不同药物特点和使用时机, 并通过流程图的形式清晰的反应了治疗时机和治疗方案的选择.

应用要点

目前我国现有的慢性HBV感染者约9300万人, HIV感染者约74万人, HBV/HIV重叠感染者约22万人.对该部分重叠感染者进行抗病毒治疗较单独感染更加复杂, 各级医务人员应依据循证医学证据进行科学施治.

名词解释

高效抗逆转录病毒治疗: 由于HIV具有高复制性和高变异性, 单药治疗很容易诱导病毒变异, 产生耐药, 导致临床治疗失败和后续治疗难度加大, 1996年温哥华第10届国际艾滋病大会上美籍华裔科学家何大一发表了所谓的"鸡尾酒"式的多种抗病毒药物联合治疗法, 即高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy, HAART), 又称HAART疗法.

同行评价

本文对HBV/HIV重叠感染的抗病毒治疗进行了较充分的分析, 具有较好的科学性、创新性和可读性, 较好地反映我国或国际胃肠病学临床和基础研究的先进水平, 具有较重要的指导意义.

备注

编辑:李军亮 电编:李薇

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