临床研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2011-05-28; 19(15): 1568-1573
在线出版日期: 2011-05-28. doi: 10.11569/wcjd.v19.i15.1568
自身免疫性肝病的临床特点
王振威, 王颖, 王炳元, 丁媛媛, 李金萍, 马力, 张红
王振威, 王颖, 王炳元, 丁媛媛, 李金萍, 马力, 中国医科大学附属第一医院消化内科 辽宁省沈阳市 110001
张红, 鞍山市传染病院 辽宁省鞍山市 114001
王振威, 在读硕士, 主要从事消化系疾病研究.
基金项目: 辽宁省教育厅一般基金资助项目, No. 2009A809.
作者贡献分布: 本研究由王振威、王颖及王炳元设计; 王振威、王颖、丁媛媛、李金萍、马力及张红负责收集组织材料; 王振威与王炳元撰写论文.
通讯作者: 王颖, 110001, 辽宁省沈阳市, 中国医科大学附属第一医院消化内科. wy-doctor@163.com
收稿日期: 2011-03-07
修回日期: 2011-04-20
接受日期: 2011-04-26
在线出版日期: 2011-05-28

目的: 探讨自身免疫性肝病(ALD)的临床特征.

方法: ALD患者91例, 其中自身免疫性肝炎(AIH)68例, 原发性胆汁性肝硬化(PBC)23例, 另选同期住院的41例HBsAg阳性的慢性乙型肝炎肝硬化患者作为对照. 分析所有患者的临床特点以及血液生化和血清免疫学检查结果.

结果: AIH和PBC均以女性患者多见, 发病年龄AIH为(51.2±13.4)岁, 而PBC则是(52.8±10.3)岁, 慢性乙型肝炎肝硬化患者则以男性多见, 平均年龄为(57.1±13.0)岁. 与慢性乙型肝炎肝硬化相比, AIH和PBC患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、总蛋白(TP)、总胆红素(TBIL)均明显增高(P<0.05), PBC组的TBIL水平也明显高于AIH组(P<0.05). ALD患者胆红素升高以直接胆红素(DBIL)升高为主; 三组白蛋白(ALB)均有降低, 但以肝硬化组降低更显著. 自身抗体的阳性率在AIH和PBC比较接近(分别为63.2%和78.3%), 本组慢性乙型肝炎肝硬化病人自身抗体均为阴性. AIH组患者抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(抗-dsDNA)阳性率高于PBC 组(P<0.05), PBC组患者抗线粒体抗体(AMA)阳性率高于AIH患者(P<0.05); 自身抗体阴性的AIH组ALT较阳性组显著增高, 自身抗体阴性的PBC组ALT、AST、ALP、GGT均低于阳性组(P<0.05).

结论: ALD缺乏典型的临床特征. 闭经前后的女性出现乏力和黄疸, 结合γ球蛋白升高、病毒标志物阴性, 高度怀疑ALD, 自身抗体的出现是本病更好的佐证. 单纯细胞酶(AST, ALT)的升高提示AIH, 同时伴随胆道酶(ALP, GGT)和/或以DBIL升高为主的高胆红素血症, 应高度怀疑PBC.

关键词: 自身免疫性肝炎; 原发性胆汁性肝硬化; 生化检查; 临床医学
引文著录: 王振威, 王颖, 王炳元, 丁媛媛, 李金萍, 马力, 张红. 自身免疫性肝病的临床特点. 世界华人消化杂志 2011; 19(15): 1568-1573
Clinical features of autoimmune liver disease
Zhen-Wei Wang, Ying Wang, Bing-Yuan Wang, Yuan-Yuan Ding, Jin-Ping Li, Li Ma, Hong Zhang
Zhen-Wei Wang, Ying Wang, Bing-Yuan Wang, Yuan-Yuan Ding, Jin-Ping Li, Li Ma, Department of Gastroenterology, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China
Hong Zhang, Anshan Infectious Disease Hospital, Anshan 114011, Liaoning Province, China
Supported by: the General Project of Foundation of Education Department of Liaoning Province, No. 2009A809.
Correspondence to: Ying Wang, Department of Gastroenterology, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China. wy-doctor@163.com
Received: March 7, 2011
Revised: April 20, 2011
Accepted: April 26, 2011
Published online: May 28, 2011

AIM: To investigate the clinical features of autoimmune liver disease (ALD).

METHODS: A total of 91 patients with ALD were enrolled in this study, including 68 cases of autoimmune hepatitis (AIH) and 23 cases of primary biliary cirrhosis (PBC). Another 41 HBsAg-positive patients with cirrhosis were used as controls. Clinical manifestations, liver function parameters and serum immunoglobulins were compared among these patients.

RESULTS: The median onset age for patients with AIH and PBC was 51.2 ± 13.4 and 52.8 ± 10.3 years, respectively. Females were more likely to suffer from AIH and PBC than males. AIH patients had significantly higher levels of ALT, ALP, GGT, TP, and TBIL (all P < 0.05) than patients with chronic hepatitis B-related cirrhosis. Compared to patients with AIH, those with PBC had much higher levels of TBIL (P < 0.05) which were mainly caused by the increase in DBIL. All patients had decreased levels of ALB, especially those with chronic hepatitis B-related cirrhosis. Patients with AIH and those with PBC had nearly the same positive rate of autoantibodies (63.2% vs 78.3%), while all patients with chronic hepatitis B-related cirrhosis were negative for autoantibodies. Patients with AIH had higher positive rates of ANA and anti-dsDNA but a lower positive rate of AMA than patients with PBC (all P < 0.05). Autoantibody-negative AIH patients had significantly higher levels of ALT and AST, while autoantibody-negative PBC patients had lower levels of ALT, AST, ALP and GGT than autoantibody-positive ones.

CONCLUSION: ALD lacks typical clinical features. Perimenopausal women who display fatigue and jaundice and have elevated γ-globulin level and negative viral markers should be highly suspected of having ALD. The presence of autoantibodies may confirm the diagnosis. Patients with AIH often have abnormal transmainase levels, while high levels of transaminases activities (ALT, AST) and significantly increased biliary enzymes (ALP, GGT) and direct bilirubin levels may suggest PBC.

Key Words: Autoimmune liver disease; Primary biliary cirrhosis; Biochemical examination; Clinical medicine
0 引言

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, ALD)是由于机体免疫系统对自身组织的抗原丧失免疫耐受, 从而诱发肝脏受到免疫攻击而导致的疾病[1,2]. ALD包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)以及重叠综合征(overlap syndrome). 目前本病的诊断主要根据肝功能异常以及自身抗体的检出, 但仍有许多高度怀疑是本病的患者自身抗体阴性, 且不能用其他肝病解释其临床表现以及肝功能异常. 因此本文旨在探讨ALD患者肝功能和自身免疫性抗体的特征, 以进一步发现该病的特点, 为临床诊断提供更可靠的根据.

1 材料和方法
1.1 材料

收集2004-10/2010-09在中国医科大学附属第一医院住院的ALD患者91例, 所有患者多次检查血清肝炎病毒标志物均为阴性, 无饮酒或服用已知对肝脏有损害的药物史. 其中AIH患者68例(男6例, 女62例)、PBC患者23例(男1例, 女22例). AIH诊断标准参考美国肝病学会AIH 诊疗指南(2010年)[3], PBC诊断标准参考欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南(2009年)[4]. 随机选取同期住院的41例HBsAg阳性的慢性乙型肝炎肝硬化(简称乙肝肝硬化)患者(男26例, 女15例)作为对照.

1.2 方法

采集患者以下临床资料: (1)临床特征: 性别、年龄、症状、合并疾病; (2)生化指标: 包括总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT); (3)免疫学指标: 包括免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM), 抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗双链DNA抗体(抗-dsDNA).

统计学处理 计量资料以mean±SD或中位数描述, 计数资料以例数(%)描述, 结果采用SPSS11.0软件对计量资料组间比较进行t检验或秩和检验, 并对计数资料组间比较进行卡方检验, P<0.05具有统计学意义.

2 结果
2.1 一般资料

AIH与PBC发病主要以围绝经期女性为主[AIH为(51.2±13.4)岁, PBC为(52.8±10.3)岁], 女性多于男性(8.8% vs 91.2%; 4.3% vs 95.7%). 乙肝肝硬化患者就诊时年龄为57.1±13.0岁, 发现HBsAg(+)时间为(19.2±7.3)年, 男性多于女性(63.4% vs 36.6%). 乙肝肝硬化组患者与ALD 组患者相比, 发病年龄差异无统计学意义, 但性别差异有统计学意义(P<0.05).

2.2 临床表现

AIH患者主要的症状为乏力与黄疸各47例(69.1%), 纳差38例(55.9%), 腹胀23例(33.8%), 皮肤瘙痒与体质量下降各19例(27.9%),发热16例(23.5%), 体温最高达41.0平均(38.8±1.1) ℃. 主要体征有关节疼痛11例(16.2%), 脾大与肝大各10例(14.7%), 肝掌与腹水各5例(7.4%), 消化道出血和蜘蛛痣各4例(5.9%). 23例PBC患者主要症状为黄疸15例(65.2%), 乏力13例(56.5%), 皮肤瘙痒与体质量下降各7例(30.4%),消化道出血病史3例(13.0%). 主要体征有肝大5例(21.7%), 脾大3例(13.0%), 腹水、肝掌以及蜘蛛痣各2例(8.7%). 乙肝肝硬化患者主要的症状为黄疸24例(58.5%), 腹胀20例(48.8%), 消化道出血病史及乏力各13例(31.7%). 主要体征为腹水征阳性17例(41.5%), 肝掌及睑结膜苍白各11例(26.8%), 蜘蛛痣、肝大以及脾大各8例(19.5%).

2.3 肝功能检查结果

ALD患者ALP, GGT, TP, TBIL水平均高于乙肝肝硬化患者; AIH组患者ALT和GGT的升高有别于其他两组, PBC组患者的ALP和TBIL升高更明显; 两组肝硬化患者的蛋白合成功能明显降低(表1).

表1 肝功能生化指标 (中位数z).
ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TP(g/L)ALB(g/L)TBIL(µmol/L)
AIH120.3a108.5208.2a277.4a70.6a33.7a43.8
PBC84.2114.4263.2c147.9c66.0c29.5109.9c
乙肝肝硬化58.281.593.551.062.728.124.5
z纳入本研究的患者肝功能生化指标因数据离散程度较大, 分布不服从正态分布, 故采用中位数描述, 数据组间差异采用秩和检验; Wilcoxon W统计量分别为1627.500、1454.000、1518.500、1566.000、1632.000,
aP<0.05 vs 乙肝肝硬化组; Wilcoxon W统计量分别为980.500、1116.500、1141.500、1076.000,
cP<0.05 vs 乙肝肝硬化组.

2/3以上肝硬化患者AST/ALT>1(平均值也>1), AIH则以ALT升高为主; 一半以上的ALD患者伴有以DBIL升高为主(DBIL/TBIL>60%)的高胆红素血症, 与乙肝肝硬化差异有统计学意义(P<0.05, 表2).

表2 肝功能生化指标比值比较.
AST/ALT>1 n(%)AST/ALTDBIL/TBIL>60% n(%)DBIL/TBIL
AIH25(36.8)a1.0±0.5c38(55.9)a0.6±0.2c
PBC17(73.9)1.3±0.516(69.6)e0.7±0.2g
乙肝肝硬化33(80.5)1.7±1.15(23.9)0.5±0.1
χ2 = 19.640、20.437,
aP<0.05 vs 乙肝肝硬化组; t = -4.872、2.196,
cP<0.05 vs 乙肝肝硬化组; χ2 = 21.988,
eP<0.05 vs 乙肝肝硬化组; t = 2.527,
gP<0.05 vs 乙肝肝硬化组.
2.4 自身抗体阳性率

自身抗体检测中至少有一项阳性ALD的患者中, AIH和PBC分别为63.2%和78.3%, 乙肝肝硬化组未检出任何自身抗体(表3). AIH 组自身抗体阴性和阳性患者的ALT水平差异有统计学意义, 阴性组患者ALT水平升高主要集中在正常参考值上限的3-5倍, 较其阳性组高, 两组间其他指标(除TP外)差异无统计学意义. AIH抗体阴性组患者与乙肝肝硬化组相比, ALT、ALP及GGT水平较高, 白蛋白降低不明显. PBC自身抗体阴性的患者酶学改变不明显, 白蛋白降低较其阳性组以及乙肝肝硬化组差异无统计学意义.

表3 自身抗体阳性及阴性患者肝功能生化指标 (中位数).
ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TP(g/L)ALB(g/L)TBIL(µmol/L)n(%)
自身抗体阳性
AIH96.1a79.4252.3207.471.6a32.345.043(63.2)
PBC99.5c128.5280.1171.0c65.629.7106.118(78.3)
自身抗体阴性
AIH181.3112.1160.2244.266.333.936.125(36.8)
PBC29.457.0159.846.769.426.2123.85(21.7)
乙肝肝硬化58.2e81.593.5e51.0e62.7e28.1e24.541(100.0)
aWilcoxon W分别为1 423.500、571.000, aP<0.05 vs AIH抗体阴性组; bWilcoxon W分别为37.000、42.000,
cP<0.05 vs PBC抗体阴性组; cWilcoxon W统计量分别为1 025.500、1 102.000、1 054.500、1 170.000、1 128.000,
eP<0.05 vs AIH抗体阴性组.
2.5 免疫球蛋白及自身抗体检测

3组患者IgG, γ球蛋白明显高于正常参考值上限(P<0.05). 乙肝肝硬化患者IgM水平低于AIH患者而IgA则高于ALD患者(表4). AIH与PBC组患者ANA, AMA 及抗-dsDNA阳性率差异有统计学意义. AIH组患者ANA、抗-dsDNA阳性率高于PBC组患者, PBC组患者AMA阳性率高于AIH 患者(表5).

表4 免疫球蛋白 (mean±SD).
IgG(g/L)IgM(g/L)IgA(g/L)γ球蛋白(%)
AIH20.4±11.63.3±2.3a3.1±2.0a29.3±7.6
PBC19.3±6.53.0±1.93.8±1.928.5±10.5
乙肝肝硬化19.1±7.62.1±1.54.9±2.031.4±5.1
at = 2.593、-3.597, aP<0.05 vs 乙肝肝硬化组.
表5 自身抗体 n(%).
ANASMAAMA抗-dsDNA
AIH37(54.4)17(25.0)10(14.7)11(16.2)
PBC7(30.4)9(39.1)10(43.5)0(0.0)
χ2值3.9571.6288.2974.232
P值0.0470.1950.0040.040
ANA, SMA>1:40(+); AMA>1:100(+).
2.6 伴随其他免疫学疾病

AIH合并桥本甲状腺炎5例(7.4%), 4例(5.9%)重叠PBC, 6例(8.8%)合并结缔组织病. PBC患者中, 2例(8.7%)合并类风湿性关节炎, 1例(4.3%)合并干燥综合征. 乙肝肝硬化组患者中, 2例(4.9%)合并类风湿性关节炎.

3 讨论

AIH好发于女性, 是一种以自身免疫性肝细胞损害为主的慢性进行性肝炎, 诊断本病需排除病毒性肝炎, 药物性肝炎以及其他疾病引起的肝损害[5-9]. 免疫抑制剂特别是肾上腺皮质激素治疗有明显效果[10-12]. 在北欧白种人群中, AIH年发病率为1.9/100 000, 患病率为16.9/100 000[13], 目前我国尚无AIH的流行病学资料, 但国内的报道该病并不少见[1,14,15]. 本组男女比例为1:10.3, 发病年龄主要集中在50-60岁之间, 发病年龄较文献报道偏大, 许多文献[5-7,13,16]报道AIH发病年龄在40岁左右, 可能与ALD疾病进展相对缓慢, 临床症状不典型, 容易与病毒性肝炎混淆, 误诊或漏诊成为延误早期治疗, 导致发病年龄偏大的主要原因. PBC是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病. 好发于40-60岁左右的女性, 由于肝功能损害, 发病的早期多表现为皮肤瘙痒, 后期出现黄疸并逐渐加重. PBC病变发展虽然缓慢, 但很容易发展为胆汁淤积性肝硬化, 最后引起肝功能不全[17,18]. 本研究中PBC 患者则以瘙痒、乏力多见, 有别于乙肝肝硬化.

在生化检查方面, ALD患者ALP、GGT、TP、TBIL水平均高于乙肝肝硬化患者, 反映了该病的不同阶段均造成肝细胞和胆管细胞的功能受损, AIH可能以肝细胞(ALT、AST和GGT升高)为主, 而PBC则以胆管上皮细胞(ALP和TBIL升高)损伤更重. 无论何种原因, 发展至肝硬化时均影响到蛋白合成功能. 本研究中AIH组患者AST/ALT<1有43例(63.2%), 这与文献报道不一致[17], 需要进一步探讨. 一半以上的ALD患者伴有以DBIL升高为主(DBIL/TBIL>60%)的高胆红素血症, 与乙肝肝硬化组差异有统计学意义(P<0.05). PBC为慢性进行性胆汁淤积性疾病, 必然导致胆红素和胆汁酸代谢及排泄异常; AIH患者病理改变以急性肝细胞膜损伤和胆管炎症为主, 虽然尚未引起胞浆内细胞器的损伤, 但已经有肝内胆汁淤积的表现.

γ球蛋白升高和自身抗体阳性是诊断ALD的重要依据[14,19-22]. 本研究中γ球蛋白的百分比在3组之间无差异. ALD的自身抗体阳性率仅为67.0%(61/91), AIH和PBC分别为63.2%和78.3%. 符合AIH诊断评分系统仅有16例(23.5%), 符合简化标准有20例(29.4%), 与其他报道相似[1,23-27]. AIH主要以ANA阳性为主(54.4%), 其次为SMA(25.0%)和AMA(14.7%), 16.2%患者检到抗-dsDNA, 与李新民等[17]、Basir等[28]报道相似. 结合ALT的升高, 说明AIH主要是以急性(肝细胞和胆管细胞)炎症损伤为主, 但这些抗体的敏感性和特异性均较低. 如果能结合其他自身抗体,可能会提高诊断水平, 如1型肝肾微粒体抗体(抗-LKM1) 、抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体(抗-SLA/LP)以及抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)等[26,29,30]. 这些自身抗体是否对诊断ALD更具有特异性, 还需在临床和实验室方法等方面更进一步研究. PBC以AMA阳性居多(43.5%), 其次为SMA(39.1%)和ANA(30.4%), AMA 对诊断PBC较特异, 但比文献报道的阳性率低[20,31], 原因不清, 可能与入选的PBC患者例数较少有关.

如果自身抗体阴性, 并排除病毒性肝炎、药物损伤、嗜酒等因素, 发现ALT升高3-5倍, 白蛋白正常或略微下降; 或者胆道酶学改变明显, 同时伴有胆红素显著升高、白蛋白降低等肝硬化表现, 对诊断这部分患者为AIH或PBC有一定临床意义.

ALD常合并桥本甲状腺炎、关节炎、结肠炎、干燥综合征等疾病[23,30,32,33]. 本研究AIH患者中有5例(7.4%)合并桥本甲状腺炎, 4例(5.9%)重叠PBC, 6例(8.8%)合并结缔组织病, 发生率虽没有单纯AIH高, 但亦具有AIH易伴发肝外自身免疫性疾病的部分特征. PBC患者中, 2例(8.7%)合并类风湿性关节炎, 1例(4.3%)合并干燥综合征.

总之, 对于闭经前后的女性出现不明原因的乏力、纳差和黄疸, 结合γ球蛋白升高、病毒标志物阴性, 同时伴有其他免疫性疾病, 高度怀疑ALD, 自身抗体的出现是本病更好的佐证. 单纯细胞酶(AST, ALT)的升高提示AIH, 同时伴随胆道酶(ALP, GGT)和/或DBIL升高为主的高胆红素血症, 应高度怀疑PBC[34]. 对转氨酶及免疫学检查轻度异常的病例也不能完全除外本病, 应在随访生化及免疫学检查的同时, 必要时进行肝脏活检, 以便对ALD患者早发现、早干预、早治疗[3,4,35].

评论
背景资料

既往多认为自身免疫性肝病是少见病. 由于免疫学的进展, ALD的检出率逐年增多. 本病进展相对缓慢, 但预后差异较大且多不可预见, 自发缓解率低. 由于大部分患者不愿接受肝活检, 若能以简单而实用的常规方法, 对本病做出正确的诊断及治疗则具有重要的临床意义.

同行评议者

禄韶英, 副主任医师, 西安交通大学医学院第一附属医院普外科

研发前沿

国内有关本病的研究大多为病例报道, 且例数较少, 实验室结果差异较大. 仅有的报道发现可能存在地域或人种的差异, 但尚缺乏流行病学的系统研究.

相关报道

马雄等研究的结果显示, 自身免疫性肝病在临床上并不少见, 诊断需综合临床、生物化学、免疫学和病理学等检测结果. 北方在此领域的研究较少.

创新盘点

自身免疫性肝病发病机制复杂, 临床表现各异. 本文根据临床相对较特异的表现要点, 总结简单而实用的常规方法, 对提高对本病的认识和减少误诊具有重要的参考价值.

应用要点

自身免疫性肝病疾病进展相对缓慢, 临床症状不典型, 容易与病毒性肝炎、肝硬化混淆, 探讨其临床特点对患者的诊断、治疗及药物研发具有重要的意义.

同行评价

本研究设计合理, 结果可靠, 对临床医师有一定的参考价值, 但创新性一般.

编辑:曹丽鸥 电编:李薇

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