自身免疫性肝炎46例

doi:10.11569/wcjd.v18.i24.2608

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本文章的期刊信息

出版物名称

世界华人消化杂志

ISSN

1009-3079

本文章的出版商

Baishideng Publishing Group Inc, 7041 Koll Center Parkway, Suite 160, Pleasanton, CA 94566, USA

临床经验 Open Access

世界华人消化杂志. 2010-08-28; 18(24): 2608-2613
在线出版日期: 2010-08-28. doi: 10.11569/wcjd.v18.i24.2608

自身免疫性肝炎46例

周淑芬, 刘树业, 贾艳会

周淑芬, 刘树业, 贾艳会, 天津市第三中心医院天津市人工细胞重点实验室天津市 300170

通讯作者: 周淑芬, 副主任技师, 300170, 天津市河东区津塘路83号, 天津市第三中心医院. zhshfen566@sina.com

电话: 022-84112153 传真: 022-24384350

收稿日期: 2010-05-19
修回日期: 2010-07-06
接受日期: 2010-07-12
在线出版日期: 2010-08-28

摘要

目的: 分析老年人自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)的临床、生化、免疫学及治疗转归等特征.

方法: 按照国际自身免疫性肝炎小组(international autoimmune hepatitis group, IAIHG)修订的诊断标准, 对2005-01/2009-06期间确诊的AIH患者46例进行回顾性分析, 比较老年(≥60岁)和中青年(<60岁)患者的一般资料、临床表现、生物化学、免疫学、首诊确诊率及转归等特征.

结果: AIH患者46例中, 21例老年患者的临床表现和中青年患者相似, 以乏力、体质量下降、黄疸、肝脾大为主要特征, 老年组出现肝硬化发生率高于中青年组(57.1% vs 12.0%, P<0.01); 老年组的首诊确诊率低于中青年组(28.5% vs 56.0%, P<0.05); 老年组伴发其他自身免疫性疾病高于中青年组(52.3% vs 17.4%, P<0.01). 老年组ANA、SMA、AMA-M2、SSA/SSB检出率分别为61.9%、14.3%、23.8%、23.8%; 中青年组ANA、SMA、LKM1、SLA、AMA-M2、SSA/SSB、Sm、pANCA检出率分别为65.2%、26.0%、4.3%、4.3%、4.3%、4.3%、4.3%、4.3%; 首次血液生化检验结果显示, 两组患者均以γ-GT 、ALT、AST、IgG、血清胆红素升高为主, 其中γ-GT、血清胆红素、IgG、IgM水平老年组较中青年组升高更明显, 两组比较具有显著性差异(均P<0.05或0.01); 两组患者随诊24 wk后血液生化检验结果显示, 大部分患者免疫应答良好, 中青年患者改善程度好于老年患者, 两组比较具有显著性差异(P<0.05或0.01).

结论: 老年患者肝脏损害严重、转归慢与其病程长、确诊晚有关; 误诊或漏诊成为延误早期治疗的主要原因, 应引起临床医生的重视.

关键词: 自身免疫性肝炎; 自身抗体; 临床特点; 治疗

引文著录: 周淑芬, 刘树业, 贾艳会. 自身免疫性肝炎46例. 世界华人消化杂志 2010; 18(24): 2608-2613

Autoimmune hepatitis: an analysis of 46 cases

Shu-Fen Zhou, Shu-Ye Liu, Yan-Hui Jia

Shu-Fen Zhou, Shu-Ye Liu, Yan-Hui Jia, Tianjin Third Central Hospital, Tianjin Key Laboratory of Artificial Cell, Tianjin 300170, China

Correspondence to: Shu-Fen Zhou, Tianjin Third Central Hospital, 38 Jintang Road, Hedong District, Tianjin 300170, China. zhshfen566@sina.com

Received: May 19, 2010
Revised: July 6, 2010
Accepted: July 12, 2010
Published online: August 28, 2010

Abstract

AIM: To analyze the clinical, biochemical and immunological features, treatment, and outcome of autoimmune hepatitis (AIH) in elderly patients.

METHODS: Forty-six patients with AIH diagnosed from January 2005 to June 2009 according to the diagnostic criteria revised by international autoimmune hepatitis group (IAIHG) were included in this study. These patients were divided into two groups: those ≥60 years (n = 21) and those <60 years (n = 25). The general information, clinical, biochemical and immunological features, initial diagnostic accuracy, and outcome in these patients were retrospectively analyzed.

RESULTS: Elderly and younger AIH patients shared similar clinical manifestations, mainly including fatigue, body mass loss, jaundice, and hepatosplenomegaly. Compared with younger patients, elderly ones had higher incidence of cirrhosis (57.1% vs 12.0%, P < 0.01) and morbidity of associated autoimmune diseases (52.3% vs 17.4%, P < 0.01), but lower initial diagnostic accuracy (28.5% vs 56.0%, P < 0.05). The detection rates of ANA, SMA, AMA-M2 and SSA/SSB in elderly patients were 61.9%, 14.3%, 23.8% and 23.8%, respectively, while those of ANA, SMA, LKM1, SLA, AMA-M2, SSA/SSB, Sm and pANCA in younger patients were 65.2%, 26.0%, 4.3%, 4.3%, 4.3%, 4.3%, 4.3% and 4.3%, respectively. Both groups of patients showed increased serum γ-GT, ALT, AST, IgG and bilirubin at initial diagnosis. The increase in the levels of serum γ-GT, bilirubin, IgG and IgM was more significant in elderly patients than in younger ones (all P < 0.05 or 0.01). At 24 wk of follow-up, biochemical blood tests showed that the majority of patients had excellent immune response, and better improvement in immune response was achieved in younger patients than in elderly ones (P < 0.05 or 0.01).

CONCLUSION: Long course of disease and late diagnosis are associated with severe liver damage and slow recovery in elderly AIH patients. Misdiagnosis or missed diagnosis is the main reason for delayed treatment of AIH.

Key Words: Autoimmune hepatitis; Autoantibody; Clinical feature; Treatment

Citation: Zhou SF, Liu SY, Jia YH. Autoimmune hepatitis: an analysis of 46 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(24): 2608-2613
URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v18/i24/2608.htm
DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v18.i24.2608

0 引言

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一类非传染性慢性肝病, 其临床症状与一般慢性病毒性肝炎无明显的差异. 由于起病隐匿缓慢, 早期症状不特异, 且与其他自身免疫性疾病的发生交叉重叠, 所以易造成漏诊、误诊. AIH自发缓解率低, 不治疗可发展为肝硬化. 因此正确诊断和早期治疗对改善AIH患者预后有着重要意义.

1 材料和方法

1.1 材料

AIH患者46例系来自天津市第三中心医院肝胆病科, 均有详细的病史记录和较完整的检查报告结果, 除2009年确诊病例11例, 其他患者均进行了大于2年的跟踪随访. 本组患者选择标准: (1)AIH诊断符合2008年, 国际自身免疫性肝炎小组提出的简化的AIH评分标准[1]; (2)PBC诊断符合美国肝病协会2000年制订的PBC诊断标准[2]; (3)影像学检查排除胆道梗阻.

1.2 方法

1.2.1 临床表现: 包括患者性别、发病及确诊年龄、就诊科室、临床症状、体征和伴发自身免疫性疾病等.

1.2.2 实验室检查: (1)生化指标: 包括血清胆红素(TBIL、DBIL)、转氨酶(ALT、AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl peptidase, γ-GT)、白蛋白/球蛋白比值、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)等; (2)血清病毒学指标: 包括甲型肝炎抗体、乙型肝炎五项、丙型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、EB病毒和巨细胞病毒抗体等. (3)免疫学指标: 自身抗体检测包括抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, SMA)、Ⅰ型肝肾微粒体抗体(liver kidney microsomal antibody-1, LKM-1)、抗线粒体抗体亚型-M2(anti-mitochondrial antibody-M2, AMA-M2)、抗可溶性肝抗原抗体(anti-soluble liver antigen antibody, SLA)、抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)和抗干燥综合征抗体(sjogren's syndrome type A、B, SSA、SSB)、抗史密斯抗体(Sm)等. ANA、SMA、ANCA采用间接免疫荧光法检测, ANA、SMA≥1:100为阳性, ANCA≥1:10为阳性; LKM-1、SLA、AMA-M2、SSA、SSB采用免疫印迹法检测, LKM-1、SLA、AMA-M2、SSA、SSB≥1:100为阳性.

1.2.3 肝穿刺组织学病理: B超引导下经皮穿刺取肝组织, 采用HE染色.

1.2.4 影像学检查: 患者做了常规腹部B超46例, 患者做了腹部CT检查5例, 观察肝脏、胆管、脾脏等表现, 并除外肝外胆道梗阻.

统计学处理 两样本均数比较用t检验, 方差不齐时用t'检验; 两样本率的比较用χ²检验, P<0.05为有统计学意义.

2 结果

2.1 性别、年龄和病程

根据患者的年龄分为两组: 老年组(≥60岁)和中青年组(<60岁), 两组患者的性别、年龄、病程结果见表1.

表1 两组患者的性别、年龄、病程结果 (mean±SD).

分组	n	男n(%)	女n(%)	男:女	年龄(岁)	平均年龄(岁)	病程(年)	平均病程(年)
老年组	21	7(33.3)	14(66.7)	1:2.00	60-82	66±4.1	0.04-26	3.9±7.1
中青年组	25	3(12.0)	22(88.0)	1:7.33	23-59	49±8.1	0.02-15	2.1±4.3

2.2 初诊科室和确诊

两组患者因不同的症状就诊于不同科室, 其中初次就诊于肝内科23例, 消化科6例, 还有部分患者到皮肤科、内分泌科和中医科就诊(表2).

表2 两组患者首诊确诊情况比较 n(%).

分组	n	AIH	肝硬化	急性黄疸性肝炎		慢性活动性肝炎	过敏性皮炎	糖尿病	胆囊炎	其他疾病
老年组	21	6(28.5)^b	11(52.4)	0(0.0)	0(0.0)		1(4.8)	1(4.8)	1(4.8)		1(4.8)
中青年组	25	14(56.0)	3(12.0)	2(8.0)	2(8.0)		2(8.0)	0(0.0)	1(4.0)		1(4.0)

^bP<0.01 vs 中青年组.

2.3 临床表现

两组患者的临床症状及并发症结果见表3.

表3 两组患者的临床症状及并发症比较 n(%).

分组	n	乏力	发热	体质量下降	腹胀	皮肤瘙痒	黄疸	肝硬化	脾大	腹水	消化系出血	合并症
老年组	21	13(61.9)	9(42.9)^b	13(61.9)^b	15(71.4)	5(23.8)^b	12(57.1)	12(57.1)^b	14(66.7)	3(14.3)^b	3(14.3)^b	11(52.3)^b
中青年组	25	15(60.0)	3(12.0)	9(36.0)	13(54.1)	2(8.0)	11(44.0)	3(12.0)	15(60.0)	1(4.0)	0(0.0)	4(16.0)

^bP<0.01 vs 中青年组.

2.4 实验室检查

2.4.1 生化检查: 入院后首次生化检测结果见表4.

表4 两组患者入院后首次血液生化检验结果 (mean±SD).

分组	n	ALT(U/L)	AST(U/L)	γ-GT(U/L)	白蛋白/球蛋白(比值)	TBIL(μmol/L)	DBIL(μmol/L)	IgG(g/L)	IgA(g/L)	IgM(g/L)
老年组	21	143.6±104.1	141.5±135.2	235.1±96.3^b	1.06±0.31	135.6±98.9^a	79.3±51.5^a	32.1±11.5^a	6.9±3.12	4.5±1.65^b
中青年组	25	133.9±91.6	156.4±86.3	155.6±122.2	1.21±0.38	91.3±76.5	53.6±29.7	23.9±6.7	5.61±2.92	2.02±0.97

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs 中青年组.

2.4.2 自身抗体检查情况: 检测AIH患者血清中的多种自身抗体(表5).

表5 两组患者自身抗体检查结果 n(%).

分组	n	ANA	SMA	LKM-1	SLA	AMA-M2	SSA/SSB	Sm	pANCA
老年组	21	13(61.9)	3(14.3)^b	0(0.0)^b	0(0.0)^b	5(23.8)^b	5(23.8)^b	0(0.0)^b	0(0.0)^b
中青年组	25	15(65.2)	6(26.0)	1(4.3)	1(4.3)	1(4.3)	1(4.3)	1(4.3)	1(4.3)

^bP<0.01 vs 中青年组.

2.4.3 血清肝炎病毒学指标: 所有患者均未检测到乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体及非洲淋巴细胞瘤病毒抗体.

2.5 组织病理学表现

中青年组中做了肝穿刺病理活检的患者7例, 仅2例呈现以浆细胞、淋巴细胞浸润为主的界面性肝炎; 老年组做了肝穿刺病理活检的患者1例, 可见肝细胞核消失, 肝细胞坏死(图1).

图1 肝病理组织图(HE染色×400). A: 浆细胞、淋巴细胞浸润为主的界面性肝炎; B: 淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎; C: 肝细胞核消失、肝细胞坏死.

2.6 影像学检查

B超和CT: 中青年组中肝弥漫性病变, 脾大者15例, 肝硬化者3例, 男性患者1例在内镜下逆行胰胆管造影后, 诊断为AIH/原发性硬化胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)重叠综合征. 肝脾未见明显异常者7例; 老年组中肝弥漫性病变, 脾大者14例, 肝硬化者12例, 腹水6例, 脂肪肝1例. 两组患者脾脏大小无显著差异.

2.7 治疗和随访

中青年组中8例患者因病情轻微口服熊去氧胆酸治疗, 其他38例患者采用联合应用泼尼松龙与硫唑嘌呤, 同时口服熊去氧胆酸. 泼尼松龙起始剂量为30 mg/d, 硫唑嘌呤剂量50 mg/d. 联合治疗最初2-3 wk后, 若肝功能(AST和/或ALT)水平下降至原水平的1/3以下时, 则激素的剂量减至20 mg/d, 1 mo后复查肝功能, 若肝功能有进一步改善时, 则激素的剂量再减少并维持在10-15 mg/d. 本组病例每月随访肝功能1次, 肝功能(AST和/或ALT)接近恢复正常则药物治疗剂量改为维持量[3], 在泼尼松龙完全撤掉后仍需继续使用熊去氧胆酸至少6 mo, 总疗程不少于2年[4]. 两组患者24 wk随诊, 临床症状均有不同改善, 复查血液生化检验结果(表6).

表6 两组患者治疗24 wk的血液生化检验结果 (mean±SD).

分组	n	ALT(U/L)	AST(U/L)	γ-GT(U/L)	白蛋白/球蛋白(比值)	TBIL(μmol/L)	DBIL(μmol/L)	IgG(g/L)	IgA(g/L)	IgM(g/L)
老年组	21	93.2±36.1^b	101.1±43.6^b	121.7±63.2^b	1.10±0.26^a	91.6±60.7^b	53.5±32.6^b	29.5±11.6^a	5.96±1.93	3.95±1.01^b
中青年组	25	67.7±26.6	62.5±23.9	70.2±31.6	1.39±0.23	59.6±16.9	32.6±17.8	21.6±6.7	4.65±2.06	2.16±0.67

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs 中青年组.

3 讨论

近年来国内开始重视AIH的研究, 但是目前尚缺乏我国该病的流行病学调查资料. 从国内报道的资料来看, 该病并不少见[5-7]. AIH以女性多见, 本组资料AIH总计46例, 女性占80.4%, 男女比为1:4.1; 平均年龄56.3岁±16.6岁, 发病年龄呈双峰趋势分布, 24-32岁(15例)及60-70岁(19例)两个高峰. 与谭立明等[8]报道略有差异, 较欧美报道[9]的发病年龄偏大.

本组研究中, 以乏力、体质量下降、黄疸、肝脾大多见, 临床表现易与病毒性肝炎混淆. 所有病例中, 都表现不同程度的临床症状, 未见无症状患者. 与文献显示[10]的约13%-38%无明显症状有明显差异. 老年组、中青年组的首诊确诊率分别为28.5%和56.0%, 误诊或漏诊成为延误早期治疗的主要原因, 应引起临床医生的重视.

Czaja等[11]报道AIH患者中60岁后发病的患者超过20%, 这些老年患者更易出现肝纤维化、肝硬化、腹水(发生率与中青年患者比为33% vs 10%)[12]; 合并其他自身免疫性疾病(发生率与中青年患者比为13% vs 0%)[13]. 本组患者中, 60岁后发病的占成年AIH人数的21/25(84.0%); 出现肝硬化发生率与中青年患者比为57.1% vs 12.0%; 合并自身免疫性疾病发生率与中青年组比52.3% vs 17.4%. 本研究明显高于文献报道, 说明老年患者肝脏损害严重与其病程长、确诊晚有关.

自身抗体是诊断AIH的依据之一, 同时也用于AIH的分型. AIH目前分为以下4型: Ⅰ型: 即经典型, ANA和SMA为其特征性抗体; 其中ANA可单独出现, 也可与SMA的共同出现; Ⅱ型: anti-LKM1阳性; Ⅲ型: anti-SLA/LP阳性; W型: 重叠综合征, 包括AIH/原发性胆汁肝硬化重叠综合征或AIH/PSC重叠综合征. 本组研究中, 老年组ANA、SMA、AMA-M2、SSA/SSB检出率分别为61.9%、14.3%、23.8%; 中青年组ANA、SMA、LKM1、SLA、AMA-M2、SSA/SSB、Sm、pANCA检出率分别为65.2%、26.0%、4.3%、4.3%、4.3%、4.3%、4.3%、4.3%. 老年组21例全部确诊为Ⅰ型AIH, 其中11例伴随其他合并证(AIH/干燥综合征5例; AIH/PBC5例; 伴随糖尿病1例). 中青年组1例确诊Ⅱ型AIH, 确诊Ⅲ型AIH 1例, 确诊Ⅰ型AIH23例, 其中伴随其他合并证4例(AIH/干燥综合征1例, AIH/PSC 1例, 伴随系统性红斑狼疮1例, 亚临床甲状腺功能减退1例). 与国外AIH各亚型之间的发病率相比, Ⅱ、Ⅲ型发病率明显偏少.

本研究两组患者入院后首次血液生化检验结果显示, 两组患者均以γ-GT、ALT、AST、IgG、血清胆红素升高为主, 其中γ-GT、血清胆红素、IgG、IgM水平老年组较中青年组升高更明显, 两组比较具有显著性差异(均P<0.05或0.01).

界面性肝炎和门脉浆细胞浸润是AIH的特征性组织学改变, 但并非诊断必须具备, 缺少浆细胞浸润也不能排除是AIH的诊断. 本组病例中青年组通过肝穿刺病理检查明确诊断者仅有2例, 占肝穿人数的28.6%. 与文献[14,15]报道相符.

有研究显示[16], 未经治疗的重症AIH患者在诊断后3-5年内的死亡率高达40%, 幸存者中有40%发展为肝硬化, 54%的患者在肝硬化2年内出现食管静脉曲张, 最终有20%的患者死于食管静脉曲张破裂引起的大出血. 因此及时诊断, 并给予合理恰当的治疗, 对于延缓或逆转此病有非常重要的意义.

对激素及免疫抑制剂的应答是AIH的特点之一, 特别是完全应答后出现复发支持AIH的诊断. 国际自身性免疫性肝炎小组推荐对确定或可能诊断的AIH患者进行免疫治疗, 以改善患者生活质量和预后, 方案主张免疫抑制剂长期维持治疗[3], 但提倡个体化[4].

两组患者随诊24 wk的血液生化检验结果显示, 70%患者免疫应答良好, 部分肝功能指标虽未完全恢复正常, 但各项结果均有所改善. 并且中青年患者改善程度好于老年患者, 两组比较具有显著性差异(均P<0.05或0.01). 但在长期随诊的患者21例(>2年)中, 有停用激素或激素减量过程中出现复发6例, 表明AIH对激素治疗有着良好的反应, 但也存在依赖性的问题, 因此一般主张疗程至少为2年, 复发者需长期低剂量维持治疗. 如何在治疗缓解后维持剂量、撤药及防止复发尚需进一步临床研究和积累经验.

AIH的预后主要取决于对糖皮质激素的治疗反应. 本组患者16例由于误诊, 延误了治疗, 以致使12例老年组的患者发现时已经发生肝硬化. 因此提高对本病的诊断直接关系到预后. 对进展至终末期肝硬化的患者, 肝移植是唯一有效可行的治疗方法, 但所需费用昂贵.

总之, 老年人AIH的发生率及病死率均高, 应提高临床医生对该病的认识, 对不明原因转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、胆红素增高的老年患者, 应注意检测自身抗体, 以使患者早确诊、早治疗, 延缓生命并提高生存质量.

背景资料

我国是肝病高发地区, 临床上大约有10%的肝炎病因未明, 其中AIH可能是一个重要原因. AIH在临床表现、生化、免疫及组织学变化等方面常常交叉重叠, 使AIH的临床诊断和治疗出现困难.

同行评议者

禄韶英, 副主任医师, 西安交通大学医学院第一附属医院普外科