山莨菪碱和加贝酯对胆总管结石术后胆道动力的影响

摘要

目的: 观察胆总管结石术后, 使用山莨菪碱、加贝酯对胆道和机体的影响.

方法: 将胆总管结石术后患者65例, 随机分为对照组(n = 20), 山莨菪碱组(n = 22)和加贝酯组(n = 23), 分别于术后1、2、3、4、5及7 d检测胆道压力及血清中内毒素的变化. 于术后3、7 d进行^99mTc-EHIDA肝胆动态功能显像定量分析.

结果: 胆道压力术后1、2、3 d, 加贝酯组的低于对照组(1.76±0.20 kPa vs 1.84±0.28 kPa; 1.60±0.221 kPa vs1.86±0.20 kPa; 1.56±0.22 kPa vs 1.74±0.24 kPa, 均P<0.05); 术后3、4 d, 山莨菪碱组和加贝酯组血清中内毒素水平低于对照组(P<0.05); 术后3 d, 30 min十二指肠显影率(DAR)山莨菪碱组、加贝酯组与对照组间有明显差异(P = 0.026, 0.018); 而肝高峰摄取时间(T_max)、半排时间(T_1/2)、胆总管高峰摄取时间(T_max)及半排时间(T_1/2)差异无显著性.

结论: 本研究提示术后早期, 山莨菪碱组、加贝酯等药物可以促进胆汁排泄, 降低血清内毒素水平, 其作用机制可能与改善术后Oddi括约肌功能有关.

关键词: 山莨菪碱; 加贝酯; 胆道动力学; 胆道手术; 放射性核素显像; 内毒素

Effects of anisodamine and gabexate mesilate on biliary dynamics in patients after biliary operation

Mai Zhou, Yan-Tong Guo, Ying-Bin Chang, Zhao-Hui Zhong

Mai Zhou, Ying-Bin Chang, Department of General surgery, General Hospital of Civil Aviation Administration of China, Beijing 100025, China

Yan-Tong Guo, Department of General Surgery, Beijing Jishuitan Hospital, Peking University, Beijing 100035, China

Zhao-Hui Zhong, Department of General Surgery, Peking University People's Hospital, Beijing 100044 China

Correspondence to: Zhao-Hui Zhong, Department of General Surgery, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China. zhongzhaohui1969@vip.sina.com

Received: June 29, 2009
Revised: August 25, 2009
Accepted: August 31, 2009
Published online: September 18, 2009

Abstract

AIM: To observe the effects of anisodamine and gabexate mesilate on biliary dynamics in patients after biliary operation.

METHODS: Sixty-five patients after choledochotomy were randomly divided into control group (n = 20), anisodamine treatment group (n = 22) and gabexate mesilate treatment group (n = 23). Plasma endotoxin level and bile duct pressure were measured on days 1, 2, 3, 4, 5 and 7 after operation, respectively. Hepatobiliary function was evaluated using quantitative ^99mTc- EHIDA hepatobiliary scintigraphy on days 3 and 7 after operation.

RESULTS: The bile duct pressure in patients in the gabexate mesilate treatment group was lower than that in the control group on days 1, 2 and 3 after operation (1.76 ± 0.20 kPa vs 1.84 ± 0.28 kPa, 1.60 ± 0.221 kPa vs 1.86 ± 0.20 kPa, and 1.56 ± 0.22 kPa vs 1.74 ± 0.24 kPa, respectively; all P < 0.05). Plasma endotoxin levels in patients in the two treatment groups were lower than those in the control group on days 3 and 4 after operation (all P < 0.05). On day 3, the rates of duodenal appearance over 30 min in the two treatment groups were significant higher than that in the control group (P = 0.026 and 0.018, respectively). However, no significant differences were noted in the time to peak activity (T_max) and the half-time of excretion (T_1/2) of the liver and common bile duct among the three groups.

CONCLUSION: Anisodamine and gabexate mesilate can promote bile excretion and reduce plasma endotoxin level in the early period after choledochotomy perhaps through improving the function of sphincter of oddi.

Key Words: Anisodamine; Gabexate mesilate; Biliary dynamics; Biliary operation; Radionuclide imaging; Endotoxin

0 引言

随着胆道外科手术增加, 胆道术后并发症亦逐渐增多, 其中不少并发症与胆道动力紊乱有关. 胆道动力学研究正日益受到人们的关注[1]. 胆道术后, 胆道神经体液调节功能失调, 胆道运动功能紊乱, 可导致系列临床症候群[2]. 这些紊乱多属于功能性改变, 有可能通过药物纠正. 本研究通过胆道测压、动态核素显像等方法, 观察胆道术后, 使用山莨菪碱、加贝酯对胆道、机体的影响.

1 材料和方法

1.1 材料

收集2005-09/2009-01我院普外科收治胆总管结石患者65例, 其中男40例, 女25例; 平均年龄53±11岁; 出现黄疸的时间16±8 d; 其总胆红素为69±45 μmmol/L; 全部患者均行择期胆囊切除、胆道探查取石、T管引流术, 所有患者术后恢复良好. 患者纳入标准: (1)术前经B超、CT或MRCP明确诊断; (2)心肺肾等器官功能良好; (3)无胆道以外其他系统感染者; (4)术中胆道造影证实胆总管下端通畅, 胆管内无残石. 排除标准: (1)合并急性胆管炎; (2)合并肝内胆管结石; (3)胆道肿瘤或胆道下段炎性狭窄.

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗: 患者随机分为对照组(n = 20), 山莨菪碱组(n = 22)和加贝酯组(n = 23). 3组患者围手术期均给予二代头孢、甲硝唑抗感染, 维持水电介质、酸碱平衡, 适当营养支持等治疗, 术后镇痛使用杜冷丁肌注. 山莨菪碱组: 在上述治疗基础上, 每日给予山莨菪碱(杭州民生药业)10 mg肌肉注射1 d 2次, 术后开始连用7 d. 加贝酯组: 在上述治疗基础上, 每日给予加贝酯(常州金远药业)300 mg加入5% GS中, 静脉滴注1 mg/(kg·h), 术后开始连用7 d.

1.2.2 胆道测压: 术后1、2、3、5、7 d进行胆道测压, 将胆汁引流管接在无菌U形水柱管上, 以平卧位腋中线为水平0点, 胆道测压于7:00-8:00进行测量, 每10 min记录1次, 共记录3次.

1.2.3 实验室检查: 术后1、2、3、5、7 d检测血清、胆汁中内毒素的变化. 内毒素的测定: 采用偶氮显色法定量监测, 试剂盒由上海市医学生化所提供.

1.2.4 核素肝胆动态显像: 分别于术后3、7 d进行. 所有受试者禁食12 h, 患者取仰卧位腋中线为水平0 点, T管抬高15 cm, 静脉注射^99mTc-6EHIDA 185 MBq, 采用美国ADAC公司Genesys SPECT进行动态显像, 1帧/min, 连续60 min. 分别对心、肝、胆总管及十二指肠画感兴趣区(ROI), 建立各感兴趣区的时间放射性曲线, 并对曲线进行分析, 分别计算出各组肝脏及胆总管高峰摄取时间(T_max)、半排时间(T_1/2)、30 min十二指肠显影率(duodenal appearing rate, DAR).

统计学处理 数据采用单因素方差分析和χ²检验, P<0.05认为有统计学意义. 全部统计用SPSS11.5统计分析软件完成.

2 结果

2.1 胆道压力的测定

术后1、2、3 d, 加贝酯组胆道压力低于对照组(P<0.05, 表1), 其余未见明显异常.

表1 术后3组患者胆道压力的变化 (kPa).

分组	1 d	2 d	3 d	4 d	5 d	7 d
对照组	1.84±0.28	1.86±0.20	1.74±0.24	1.52±0.22	1.16±0.14	1.00±0.16
山莨菪碱组	2.00±0.26	1.72±0.26	1.70±0.30	1.44±0.26	1.28±0.12	1.04±0.16
加贝酯组	1.76±0.20a	1.60±0.221a	1.56±0.22a	1.46±0.26	1.16±0.16	1.06±0.14

P<0.05 vs 对照组.

2.2 血清中内毒素的检测

术后3、4 d, 山莨菪碱组、加贝酯组的胆汁及血清中内毒素水平低于对照组(P<0.05, 表2), 其余未见明显异常.

表2 术后3组患者血清中内毒素的变化 (EU/L).

分组	1 d	2 d	3 d	4 d	5 d	7 d
对照组	0.44±0.10	0.40±0.14	0.36±0.13	0.36±0.15	0.30±0.14	0.29±0.16
山莨菪碱组	0.45±0.18	0.37±0.18	0.30±0.11a	0.30±0.11a	0.30±0.13	0.27±0.12
加贝酯组	0.44±0.13	0.36±0.16	0.31±0.12a	0.27±0.08a	0.27±0.13	0.25±0.12

^aP<0.05 vs 对照组.

2.3 胆道核素显像结果的比较

(1)术后3、7 d, 3组患者肝脏及胆总管高峰摄取时间(T_max)、半排时间(T_1/2)均未见明显差别(表3). (2)30 min DAR: 术后3 d, 对照组为25.0%(5/20), 山莨菪碱组为59.0%(13/22), 加贝酯组为60.8%(14/23), 山莨菪碱组、加贝酯组与对照组间有明显差异(对照组 vs 山莨菪碱组: χ² = 4.972, P = 0.026, 对照组 vs 加贝酯组: χ² = 5.580, P = 0.018); 术后7 d, 对照组为55.0%(11/20), 山莨菪碱组为68.2%(15/22), 加贝酯组为65.2%(15/23), 山莨菪碱组、加贝酯组与对照组间无差异(对照组 vs 山莨菪碱组: χ² =0.772, P = 0.380, 对照组 vs 加贝酯组: χ² = 0.467, P = 0.494).

表3 术后3组患者肝脏及胆总管高峰摄取时间(T_max)、半排时间(T_1/2)结果的比较.

分组	术后3 d				术后7 d
	肝脏(min)		胆总管(min)		肝脏(min)		胆总管(min)
	Tmax	T1/2	Tmax	T1/2	Tmax	T1/2	Tmax	T1/2
对照组	8.2±2.5	17.2±3.0	20.5±5.0	23.7±4.1	8.5±2.7	16.2±3.5	19.5±5.9	21.7±4.9
山莨菪碱组	8.6±3.5	16.2±4.2	19.9±6.1	24.1±3.9	8.6±3.7	17.5±3.5	18.7±5.7	22.5±3.8
加贝酯组	8.8±3.5	17.1±4.1	21.5±4.8	24.5±4.9	8.4±3.1	16.8±4.4	19.9±4.9	19.7±4.9

3 讨论

胆道的运动受植物神经支配外, 还由胃肠激素和神经介质调控, 如胆囊收缩素(CCK)、胃动素(motilin)、组胺及内腓肽(endorphine)等. 这些物质与神经冲动一起协调着胆道的舒缩活动. 胆道探查术后, 胆囊的缺失可导致胆道神经体液调节功能失调, 以及胆道探子使用可能导致十二指肠乳头水肿等因素均可造成胆道、肠道运动功能紊乱, 特别是Oddi括约肌功能障碍[3-5]. Holdsworth et al早在1989年就发现胆道探察术后胆道压力有一过性增高表现[6]. 而这些改变多属于功能性, 并非器质性病变, 可通过药物进行调整. 本研究通过胆道测压、动态核素显像等方法, 观察胆道术后, 使用山莨菪碱、加贝酯等外科常用药物对胆道、机体的影响.

山莨菪碱是临床最常用的一种M胆碱受体阻断剂, 可对抗外周乙酰胆碱, 松弛平滑肌. 加贝酯是一种化学合成的非肽类蛋白水解酶抑制剂, 已广泛地应用于胰腺炎的治疗[7-8], 其还能松弛胆囊和胆道平滑肌[9]. 研究发现上述2种药物均能有效地舒张Oddi括约肌[10-11]. 本实验观察发现术后3 d, 使用山莨菪碱、加贝酯的患者, 30 min十二指肠显影率明显高于对照组, 提示术后早期上述2种药物能增加患者胆汁的肠道排泄. 而核素显像3组患者肝脏及胆总管高峰摄取时间(T_max)、半排时间(T_1/2)均未见明显差别, 证明3组患者肝脏胆汁分泌能力方面无明显差别, 故推测可能由于药物松弛Oddi括约肌, 使胆汁易于进入肠道. 本实验还观察到术后1、2、3 d, 加贝酯组的胆道压力低于对照组, 亦支持上述推测, 但山莨菪碱组术后胆道压力未见差异, 目前尚无法得出结论, 有待进一步临床观察.

本实验还得到了另一佐证: 术后早期3组患者在血清中内毒素水平出现明显差异, 山莨菪碱、加贝酯组低于对照组. 肠道是人体重要的细菌储库, 肠道菌群平衡一旦破坏, 肠道细菌即可跨过肠黏膜屏障, 成为全身性感染的重要感染源[12]. 研究表明, 胆汁酸的正常代谢是维持胆肠微生态环境稳定的重要环节, 如果胆汁酸的排泄受阻, 肠道胆盐缺乏会导致G^-杆菌大量繁殖, 侵入机体, 产生大量内毒素. 胆道梗阻是细菌易位的主要因素之一[13], 梗阻性黄疸患者内毒素血症发生率高达24%-68%[14]. 胆道探查术后早期Oddi括约肌常处于水肿、痉挛状态[6], 胆汁主要经T管引流到体外, 给予山莨菪碱、加贝脂, 可松弛Oddi括约肌, 使部分胆汁进入肠道, 从而减少了细菌易位和内毒素的生成. 术后中晚期, 随着Oddi括约肌的功能逐步恢复, 胆道压力接近正常, 胆汁排入肠道增多, 故而3组患者在十二指肠显影率、胆道压力、血清内毒素等方面基本趋同.

本研究证实山莨菪碱、加贝脂可以在胆道术后早期, 增加胆汁的肠道排泄, 减少患者血清中内毒素的数量, 这些现象可能与山莨菪碱、加贝脂对Oddi括约肌的松弛作用有关. 本实验结果提示胆道术后应用山莨菪碱、加贝脂, 可能有利于患者的恢复.

评论

背景资料

随着胆道外科手术增加, 胆道术后并发症亦逐渐增多, 有研究报道胆囊切除术后有5%-40%的患者术后出现腹部疼痛、腹胀或其他症状等, 一般将此症状称为胆囊切除术后综合征(PCS). PCS中约11%-40%的患者无器质性病变, 称为胆囊切除术后胆道动力障碍(PCBD). 近年来, PCBD越来越受到人们的关注. 尽管其机制尚未完全明了, 其发生可能是由于胆道术后胆道神经体液调节功能失调, 导致胆道运动功能紊乱, 这些紊乱属于功能性改变, 可能通过药物治疗得以改善.

同行评议者

陈积圣, 教授, 中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科

研发前沿

随着胆道动力学研究日益深入, 人们发现Oddi括约肌(SO)功能在维持正常胆道动力发挥着重要作用. SO生理功能通过CCK、胃动素等胃肠道激素并经通过"神经-内分泌-免疫调节网络"实现正常胆道生理功能, 既是胆系的总"阀门", 又起到"泵"的作用. 对SO 病理生理条件下动力学变化的研究正成为该领域研究重点.

相关报道

1974 年Vondrasek et al首先报道内镜下十二指肠乳头插管Oddi括约肌测压以来, 随着内镜测压技术、B超诊断及同位素扫描技术的发展与进步, 对Oddi括约肌运动功能及其生理及病理生理的认识逐步深入. 1998年Abell et al又完成了ERCP下SO肌电信号的采集, 进一步推动SO功能的研究.

应用要点

随着胆囊结石发病率增高, 胆囊切除术后出现胆道动力障碍日益受到广泛的关注, 从而推动了胆道动力学的研究. 而类似本研究的临床探索将为胆道动力学的基础理论研究, 胆道运动功能紊乱的治疗和药物研发提供直接的数据反馈和资料积累.

同行评价

本研究选题良好, 讨论紧密联系结果, 结论符合逻辑, 对胆道动力学及流变学研究, 有一定意义.

备注

编辑:李军亮 电编:何基才

参考文献

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