围手术期腹腔或盆腔热灌注化疗治疗结直肠癌的临床应用

摘要

目的: 探讨围手术期(术中和术后早期)腹腔或盆腔热灌注化疗治疗结直肠癌的可行性、安全性、毒副作用、并发症和短期抗癌疗效.

方法: 对我院住院治疗的20例进展期结直肠癌患者术中行根治性或姑息性切除术, 术中对腹腔内肉眼可见转移癌灶尽量用电刀戳灭; 结肠癌患者术中行腹腔热灌注化疗1次, 术后前4 d, 每日腹腔热灌注化疗1次, 化疗液加热至43-44℃, 循环灌注60-90 min, 共5次; 直肠癌患者术中盆腔热灌注化疗1次.

结果: 术中及术后早期行腹腔或盆腔热灌注化疗成功率为100%, 热化疗时间内腹腔内化疗液温度均可达到41-43℃, 并恒定保持60-90 min. 热灌注化疗期间患者生命体征无明显异常, 除暂时性发热、腹胀、腹痛外无其他不适, 直肠癌患者盆腔少量出血1例, 切口愈合延迟1例, 无其他明显毒副作用及并发症. 随诊率100%, 随访3-27 mo. 其中腹腔转移2例, 盆腔转移1例, 局部复发率为15%, 肝转移1例, 肝转移率5%; 结肠癌、直肠癌患者中各有1例分别在术后14, 10 mo死于全身广泛转移.

结论: 围手术期腹腔或盆腔热灌注化疗结直肠癌安全可行, 治疗不受环境限制, 并可多次进行, 毒副作用小, 并发症少, 可能有利于杀灭腹腔内残余微小癌灶(MC)和游离癌细胞(FCC).

关键词: 腹腔/盆腔热灌注化疗; 结直肠癌; 围手术期

Clinical application of perioperative continous hyperthermic peritoneal or pelvic perfusion chemotherapy for colorectal cancer

Zhi-Gang Wei, Guo-Xin Li, Li Zhen, Xiang-Cheng Huang, San-Hua Qing, Ming-Chen Ba, Shu-Zhong Cui

Zhi-Gang Wei, Guo-Xin Li, Li Zhen, Xiang-Cheng Huang, San-Hua Qing, Department of General Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China

Ming-Chen Ba, Shu-Zhong Cui, Department of Abdominal Surgery, Guangzhou Cancer Hospital, Guangzhou Medical College, Guangzhou 510095, Guangdong Province, China

Correspondence to: Guo-Xin Li, Department of General Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China. ligx1966@126.com

Received: November 8, 2006
Revised: November 1, 2006
Accepted: November 28, 2006
Published online: February 8, 2007

Abstract

AIM: To evaluate the feasibility, safety, side effect, complications and short-term efficacy of perioperative (intraoperative and early postoperative) continuous hyperthermic peritoneal or pelvic perfusion chemotherapy (CHPPC) for colorectal cancer.

METHODS: Radical or palliative resection was performed in 20 patients with advanced colorectal cancer. During the operation, macroscopic intraperitoneal metastases were demolished with electrosurgical unit (ESU). The patients with colon cancer underwent CHPPC once using 5-fluorouracil (5-FU) and mitomycin during the operation, and then received 5-FU CHPPC once per day from postoperative day 1 to 4. The hyperthermic perfusion lasted 60-90 minutes with a volume of 3000 mL at 43-44℃. The patients with rectal cancer were treated with intraoperative CHPPC (using 5-FU and mitomycin) once.

RESULTS: The success rate of intraoperative and postoperative CHPPC was 100%, and the temperature during thermochemotherapy was maintained 41-43℃ for 60-90 minutes. There were no obvious changes in vital signs during perfusion except temporary fever, abdominal distention and pain. A little amount of hemorrhage in pelvic cavity occurred in 1 case with rectal cancer and incision healing delay was found in another case. All the cases were followed up for 3-27 months, of which 2 cases suffered from postoperative peritoneal recurrence (15%) and 1 was observed with hepatic metastasis (5%). Two cases with colon cancer and rectal cancer, respectively, died of extensive metastasis on postoperative month 14 and 10.

CONCLUSION: Perioperative CHPPC for colorectal cancer is safe and feasible, with fewer side effects and complications, and can be repeated without the restriction of therapeutic environment. Moreover, it may be beneficial to eliminating residual micro cancer and free cancer cells in patients following resection of colorectal tumors.

Key Words: Continuous hyperthermic peritoneal/pelvic perfusion chemotherapy; Colorectal cancer; Perioperative period

0 引言

腹腔内局部和区域复发以及肝转移是结直肠癌术后最主要的致死原因, 至今仍无理想的防治方法[1]. 1988年Fujimoto et al[2]在腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy, IPC)的基础上, 首次利用腹腔热灌注化疗(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy, CHPPC)技术治疗胃肠恶性肿瘤, 近年来CHPPC在防治结直肠癌术后复发方面取得一定的成效, 但目前由于设备的原因, CHPPC一般在术中进行, 术后进行的较少, 使其疗效受到限制. 我们从2004-09开始用RHL-2000A型热化疗灌注机进行结直肠癌围手术期(术中及术后早期)腹腔或盆腔热灌注化疗, 疗效满意, 现作以介绍.

1 材料和方法

1.1 材料

我院自2004-09/2006-02应用围手术期腹腔或盆腔热灌注化疗治疗结直肠癌20例, 其中结肠癌11例, 男7例, 女4例, 平均年龄为57岁, Dukes分期: C₁期为3例, C₂期为6例, D期为2例; 直肠癌9例, 男5例, 女4例, 平均年龄65岁, Dukes分期: B期为2例, C期为6例, D期为1例. 诊断均经病理检查证实, 无严重心脑血管疾病及出血倾向. RHL-2000A型热化疗灌注机(吉林迈达医疗器械公司生产), 液体流量/min: 20-600 mL之间可调, 控温精度: ±1.5℃. 该仪器解决了人工腹水、温度不均匀、维持有效治疗温度时间短等腔内灌注设备上的最大困难, 并对工作环境无特殊要求. RHL-2000A型一次性医疗专用循环管路

1.2 方法

1.2.1 术中热灌注: 术中腹腔热灌注: (1)术中根治性或姑息性手术切除结肠肿瘤, 腹腔内肉眼癌灶尽量用电刀戳灭, 然后于盆腔两侧和左右上腹腔各置一条长6 cm, 内径为0.8 cm, 外径为1 cm, 前端有多个侧孔的硅胶导管, 放置于盆腔的导管分别从同侧上腹壁另戳口引出, 上腹腔导管则从同侧下腹壁引出, 并加以缝合固定, 以备术中及术后腹腔灌注用, 清洗腹腔后关腹. (2)化疗液的配制及加热: 5-氟尿嘧啶(5-Fu)1000-1500 mg, 丝裂霉素(MMC)20 mg 加入3000 mL生理盐水中配制成化疗液. 打开循环管路包装, 按照说明及无菌要求将管路安装于灌注机上, 并将热探头测温传感器置入相应管路测温筒的测温管内, 用生理盐水将循环管路中的空气全部排净后, 将已经配置好的化疗液用盐水输入器输入到3000 mL输液袋内, 并用循环泵导入到放置在加温盒里的U形管中加热, 并将主控温度设定为45℃. (3)待化疗液加热到45℃并温度保持稳定时, 停止循环泵, 用注液管夹关闭管路的输入段和输出段, 打开管路的接口并将输入端与盆腔引流管相连, 输出端与上腹腔引流管相连, 然后打开输入段的注液管夹, 启动循环泵, 以200-500 mL/min的流速(可随时调整)将已加热好的化疗液灌注到腹腔, 待腹腔内注入1500-2000 mL的化疗液时, 打开管路输出段的注液管夹, 使循环管路与腹腔之间形成闭式循环并维持进出动态平衡, 这样腹腔可达到最大程度的充盈, 使化疗液更加均匀地分布于腹腔, 腹腔各脏器均与化疗液充分接触. 循环灌注过程中, 通过测温系统监测入水口、出水口及腹腔内的温度, 并通过控温系统调控加热装置, 使腹腔内化疗液的温度保持在42-43℃的治疗温度. CHPPC时间为60-90 min, 结束后腹腔内保留1000 mL的化疗液, 其余的放出体外. 关闭循环管路, 解除引流管与管路的连接, 引流管接上负压引流袋或引流瓶.

术中盆腔热灌注: 术中切除直肠肿瘤后, 将腹腔脏器推向上并用纱布将之与盆腔隔开, 在盆腔放置2条硅胶导管(样式同腹腔灌注), 分别经腹部和会阴部切口引出, 并与已装于灌注机上的循环管路相连, 缝合会阴部切口, 化疗液配制同术中腹腔灌注. 将已加热好的化疗液以300 mL/min 的流速由腹部导管注入盆腔, 待化疗液完全充盈盆腔时打开会阴部引流管, 使盆腔与管路形成循环并维持动态平衡, 盆腔内温度保持42-43℃. 灌注结束后, 化疗液约200 mL留于体内, 其余放出体外后关腹并拔除引流管.

1.2.2 术后早期热灌注: 术后第1天开始行CHPPC, 灌注前用已消毒过的特制引流管清除装置清除引流管内的纤维组织、凝血块及坏死脱落组织. 将体外循环管路装于灌注机上并安装好相应测温装置后, 输液袋内加生理盐水3000 mL和5-氟尿嘧啶1000-1500 mg, 启动循环泵及加热系统, 待化疗液稳定到38℃, 可将引流连接到体外循环管路, 以200-300 mL/min将灌注液注入腹腔, 待患者适应该温度后, 继续加热至45℃, 并通过控温系统使腹腔内温度稳定在42-43℃, 并维持60-90 min, 根据患者耐受情况, 腹腔内化疗液控制在1500-2000 mL. 灌注过程中, 患者行心电监护, 并有灌注医师监护, 根据患者情况随时调控灌注机, 如患者出现难以耐受的情况, 可肌注杜冷丁50-75 mg. 灌注结束后的处理同术中. CHPPC每日1次, 术后共4次, 术后第5天拔除引流管.

1.2.3 观察指标: 热灌注化疗过程中观察记录患者的体温、心率、血压、心电图、血氧饱和度及呼吸频率的变化. 术后观察指标: (1)记录术后每日的体温, 肠蠕动恢复、肛门或造漏口排气时间及切口愈合情况. (2)观察术后有无黏连性肠梗阻、肠穿孔、吻合口漏、腹腔内出血、腹腔内感染、化学性腹膜炎. (3)术后第1、3、5天血常规、生化检查.

1.2.4 术后随访: 术后每3 mo复查B超、血常规、CEA及AFP检查, 必要时进一步行腹部CT检查, 以确定患者有无腹腔内复发和/或远处转移.

2 结果

2.1 术中腹腔和盆腔热灌注化疗及术后早期热灌注化疗情况

11例次术中腹腔热灌注、9例次术中盆腔热灌注及44例次术后早期腹腔热灌注均成功进行, 热化疗时间内患者腔内温度90%可达42-43℃的治疗温度, 出水口温度均可达41℃, 开始阶段患者可出现暂时性腹胀、腹痛的情况, 一般可耐受, 治疗过程中患者体温升高, 一般于治疗后3 h内恢复治疗前体温. 热化疗灌注过程患者临床指标变化(表1).

表1 热化疗过程中患者主要临床指标变化.

监测指标	0 min	30 min	60 min	90 min
T(℃)	36.92±0.30	37.32±0.21	37.51±0.23	37.22±0.20
HR(次/min)	73.05±6.40	75.04±5.40	77.06±4.06	74.03±5.06
BP(mm Hg)	130.26±5.56	132.33±7.21	133.20±6.21	131.22±5.50
	87.20±5.22	89.31±6.20	89.87±5.30	88.22±5.32
RR(次/min)	18.23±1.56	18.76±1.35	20.21±1.02	18.52±1.25
氧饱和度(%)	99.70±0.30	99.80±0.20	99.81±0.12	99.79±0.23

2.2 并发症及毒副作用

热灌注化疗后, 1例发热, 体温39-39.3℃, 经肌注氯丙嗪和物理降温后恢复正常; 结肠癌患者切口愈合延迟1例, 直肠癌患者盆腔少量出血1例; 术后2 d恢复肠蠕动, 4 d恢复肛门排气; 无明显恶心、呕吐、腹痛等不良反应, 无血常规、电解质、肝肾功能明显异常, 无切口及腹腔内感染、化学性腹膜炎、吻合口漏、黏连性肠梗阻等并发症.

2.3 随访结果

随诊率100%, 随访时间3-27 mo, 平均随访20 mo. 患者术后复查, CEA, AFP等肿瘤标记物水平下降. 结肠癌患者中腹腔转移2例, 直肠癌患者盆腔转移1例, 局部复发率15%; 直肠癌患者肝转移1例, 肝转移率5%; 结肠癌、直肠癌患者中各有1例分别术后14, 10 mo死于全身广泛转移, 均为D期患者.

3 讨论

尽管外科手术方法的不断改进以及放疗、化疗、生物免疫疗法和中医中药的发展, 但结直肠癌患者的预后和死亡率仍未得到明显改善, 其主要原因是术后肿瘤腹腔内复发和肝转移. Sugarbaker et al[3]指出, 胃肠恶性肿瘤本身可扩散到腹膜而无淋巴和血循环转移, 大肠癌术后复发最常见的解剖部位是手术区域、腹主动脉旁淋巴结、腹膜表面、盆底和卵巢等; 术后最常见的转移部位是肝脏. 因此防止这些常见部位的复发和转移对改善结直肠癌患者的预后及生存率有极其重要的意义.

腹腔、盆腔热灌注化疗综合了局部化疗、热疗和大容量化疗液对腹腔的机械灌洗作用, 具有局部化疗药浓度高而系统吸收较少的药代动力学及防止腹腔渗出物形成术后癌细胞保护层的流体动力学优势, 并充分利用化疗和热疗的协同作用, 能清除腹腔内游离癌细胞及微小癌灶, 并有利于清除门静脉内癌细胞和肝内微小癌灶[4-5]. Kecmanovic et al[6]对其所在医院1996-2003行细胞减积术并行围手术期CHPPC的结直肠癌病例进行回顾性分析, 结果术后病死率率为44.4%, 无治疗相关性死亡, 并发现手术联合CHPPC可延长患者的生存时间. 术中及术后早期进行热灌注化疗, 具有诸多优势[7-10]: (1)切除部位和手术损伤的腹膜表面在术后最易发生癌细胞种植复发; (2)此时根治或姑息性切除肿瘤, 体内肿瘤负荷最小, 细胞分裂、增殖速度快, 对化疗敏感; (3)腹腔黏连尚未形成, 所有腹膜表面都能充分的与化疗液接触; (4)腹腔内温度及化疗液分布较均匀; (5)游离癌细胞及微小癌灶的保护层尚未形成. 目前热灌注化疗由于技术原因多在术中进行1次, 疗效可能受到其治疗次数少的限制. Verwaal et al[11]报道结直肠癌腹腔广泛转移经手术联合术中热灌注化疗治疗后腹腔复发率约为80%. 本研究采用新型的热化疗灌注机, 解决了术后热灌注易发生管路堵塞的难题, 并通过术中灌注机械冲洗作用, 减轻腹腔内黏连, 保证术后早期热灌注时腔内化疗液及温度分布均匀, 并且不受治疗环境的限制, 在术中及术后多次进行热灌注化疗, 符合化疗药物杀灭肿瘤细胞的"一级动力学"规律, 可能会增加疗效. 本组20例结直肠癌患者热灌注化疗过程中及治疗后, 无明显毒副作用及不良反应, 除1例切口愈合延迟(经处理后仍Ⅰ期愈合), 1例盆腔少量出血外(给于止血药物后停止)外, 其余病例均无吻合口漏、肠穿孔、黏连性肠梗阻、腹腔内出血及感染等并发症, 表明术中及术后早期腹腔或盆腔热灌注化疗治疗结直肠癌安全可行; 腹腔转移2例, 盆腔转移1例, 腔内转移率15%, 肝转移1例, 2例分别于术后14, 10 mo死亡, 均为D期患者, 其余疗效较好. 该结果与多数学者[12-15]认为的由于抗癌药及热疗对肿瘤的穿透力有限, 术中腹腔热灌注化疗对未能切除的腹腔实体瘤或姑息性切除后残留较广泛癌灶疗效不佳, 可用于治疗腹腔局部转移灶及术后残留米粒状微小癌灶, 根治性术后防治腹腔复发和肝转移的结论相符, 说明围手术期热灌注化疗应注意其病例的选择.

总之, 围手术期腹腔或盆腔热灌注化疗安全性好, 腔内化疗液及温度分布均匀, 并可多次进行而且不受治疗环境的限制, 无明显毒副作用及并发症, 可能有利于杀灭术后腹腔或盆腔内残存癌灶和游离癌细胞, 有望成为有效防治结直肠癌术后局部复发及肝转移的重要措施, 但其远期疗效有待观察.

评论

背景资料

尽管治疗方法不断发展, 但结直肠癌患者的预后仍未得到明显改善, 其主要原因是术后腹腔复发及肝转移. 热灌注化疗是近年来发展起来的防治胃肠恶性肿瘤术后腹腔复发和肝转移一种新的治疗方法, 在提高患者的生存率及改善预后方面取得一定的成就. 近年来国内外学者对CHPPC在胃肠恶性肿瘤防治方面作了广泛深入的研究, 使其在理论、方法及临床应用方面得到进一步的完善, 使该疗法成为胃肠癌术后腹腔复发和肝转移较为重要的治疗措施, 但CHPPC一般只在术中麻醉状态下实施, 治疗环境及次数均受到限制, 疗效也可能因此受限.

创新盘点

本研究应用新型的热化疗灌注机在患者术中麻醉状态及术后早期床边清醒状态下行热灌注化疗术, 可反复多次进行, 实施环境不受限制, 可能进一步增加其疗效.

应用要点

围手术期腹腔或盆腔热灌注化疗实施时应有相应专业技术人员全程监护, 并注意检测患者主要临床指标; 该治疗方法腔内化疗液及温度分布均匀, 无明显毒副作用及并发症, 可能有利于杀灭术后腹腔或盆腔内残存癌灶和游离癌细胞, 有望成为有效防治结直肠癌术后局部复发及肝转移的重要措施.

名词解释

腹腔或盆腔热灌注化疗是防治腹腔恶性肿瘤, 尤其胃肠癌术后腹腔复发和肝转移的一项重要措施. 其综合利用局部化疗、热疗和大容量化疗液对腹腔或盆腔的机械灌洗作用, 具有药代动力学及流体动力学优势, 能有效清除游离癌细胞及微小癌灶.

同行评价

有一定临床实用价值但如能比较腹腔热化疗效果可能更有说服力.

备注

电编:李琪 编辑:张焕兰

参考文献

1.	张 亚历, 张 振书, 杨 希山. 大肠癌的基础与临床. 第1版. 上海: 上海科学技术文献出版社 1999; 230-241.  [PubMed]  [DOI]

2.	Fujimoto S, Shrestha RD, Kokubun M, Ohta M, Takahashi M, Kobayashi K, Kiuchi S, Okui K, Miyoshi T, Arimizu N. Intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with surgery effective for gastric cancer patients with peritoneal seeding. Ann Surg. 1988;208:36-41.  [PubMed]  [DOI]

3.	Sugarbaker PH, Gianola FJ, Speyer JC, Wesley R, Barofsky I, Meyers CE. Prospective, randomized trial of intravenous versus intraperitoneal 5-fluorouracil in patients with advanced primary colon or rectal cancer. Surgery. 1985;98:414-422.  [PubMed]  [DOI]

4.	魏 志刚, 卿 三华. 腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌. 世界华人消化杂志. 2006;14:134-137.  [PubMed]  [DOI]

5.	Jacquet P, Averbach A, Stephens AD, Stuart OA, Chang D, Sugarbaker PH. Heated intraoperative intraperitoneal mitomycin C and early postoperative intraperitoneal 5-fluorouracil: pharmacokinetic studies. Oncology. 1998;55:130-138.  [PubMed]  [DOI]

6.	Kecmanovic DM, Pavlov MJ, Ceranic MS, Sepetkovski AV, Kovacevic PA, Stamenkovic AB. Treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic perioperative intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol. 2005;31:147-152.  [PubMed]  [DOI]

7.

Sugarbaker PH, Graves T, DeBruijn EA, Cunliffe WJ, Mullins RE, Hull WE, Oliff L, Schlag P. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological studies. Cancer Res. 1990;50:5790-5794.  [PubMed]  [DOI]

8.	Sugarbaker PH, Yu W, Yonemura Y. Gastrectomy, peritonectomy, and perioperative intraperitoneal chemotherapy: the evolution of treatment strategies for advanced gastric cancer. Semin Surg Oncol. 2003;21:233-248.  [PubMed]  [DOI]

9.	Yu W, Whang I, Chung HY, Averbach A, Sugarbaker PH. Indications for early postoperative intraperitoneal chemotherapy of advanced gastric cancer: results of a prospective randomized trial. World J Surg. 2001;25:985-990.  [PubMed]  [DOI]

10.	尹 春柱, 张 强. 胃肠道恶性肿瘤术后早期腹腔热灌注化疗. 实用肿瘤学杂志. 2004;18:155-157.  [PubMed]  [DOI]

11.	Verwaal VJ, Boot H, Aleman BM, van Tinteren H, Zoetmulder FA. Recurrences after peritoneal carcinomatosis of colorectal origin treated by cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: location, treatment, and outcome. Ann Surg Oncol. 2004;11:375-379.  [PubMed]  [DOI]

12.	卿 三华, 周 锡庚, 周 正端, 齐 德林, 姚 明, 梁 立德, 闻 英. 手术联合5-氟尿嘧啶腹腔化疗治疗结直肠癌的实验和临床研究. 第一军医大学学报. 1996;16:22-24.  [PubMed]  [DOI]

13.	Fujimura T, Yonemura Y, Nakagawara H, Kitagawa H, Fushida S, Nishimura G, Miyazaki I, Shibata K. Subtotal peritonectomy with chemohyperthermic peritoneal perfusion for peritonitis carcinomatosa in gastrointestinal cancer. Oncol Rep. 2000;7:809-814.  [PubMed]  [DOI]

14.	Moran BJ, Meade B, Murphy E. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: a novel treatment strategy with promising results in selected patients. Colorectal Dis. 2006;8:544-550.  [PubMed]  [DOI]

15.	Kavanagh M, Ouellet JF. Clinical practice guideline on peritoneal carcinomatosis treatment using surgical cytoreduction and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy. Bull Cancer. 2006;93:867-874.  [PubMed]  [DOI]