小肠缺血再灌注损伤的研究进展

摘要

缺血再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)损伤是在缺血的基础上恢复血流后, 组织器官的损伤反而加重的现象, 是外科常见的一种损伤.由于小肠为体内最大的细菌库和淋巴库, 小肠缺血再灌注除了会引起局部组织的损伤外, 更会由于细菌和毒素的释放, 移位到体循环而引起网状内皮系统发生系列反应, 甚至发生多系统器官功能不全综合征(SIRS), 故对于小肠的I/R损伤研究目前倍受重视.对于小肠缺血再灌注损伤机制人们先后提出了能量衰竭、氧自由基损伤、白细胞黏附、内皮细胞损伤与递质病等一系列学说.在近几年提出的细胞层面、基因层面和病理生理学层面上的一些新论断, 使机制的研究进一步完善和准确.目前对于小肠缺血再灌注损伤的病理生理机制尚不清楚, 人们先后提出了一系列学说, 并针对可能的机制进行了许多研究, 提出了许多防治的方法, 有预处理法、药物疗法、祖国传统医药疗法及一些基因、细胞层次上的疗法, 也都取得了很好的效果.本文就小肠缺血再灌注损伤的机制、防治方法这两方面研究现状作一概述.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: April 4, 2005
Revised: April 8, 2005
Accepted: April 9, 2005
Published online: June 15, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

缺血再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)损伤是在缺血的基础上恢复血流后, 组织器官的损伤反而加重的现象, 是外科常见的一种损伤.1955年, Sewell在结扎狗冠状动脉后发现了这一现象.1960年, Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念.这种损伤在各脏器严重感染、创伤、休克、脏器功能不全等疾病的病理演变过程中起了非常重要的作用.近年来, 对于I/R损伤的研究比较活跃, 尤其是关于心、脑、肺、肝等脏器的I/R损伤的报道更是热门, 但对于小肠缺血再灌注损伤的研究起步比较晚.1981年Greenberg et al证实猫小肠缺血3 h后再灌注时, 黏膜损伤更严重, 拉开了对于小肠I/R研究的序幕.由于小肠为体内最大的细菌库和淋巴库, 小肠缺血再灌注除了会引起局部组织的损伤外, 更会由于细菌和毒素的释放, 移位到体循环而引起网状内皮系统发生系列反应, 甚至发生多系统器官功能不全综合征(SIRS), 故对于小肠的I/R损伤研究目前倍受重视.本文就小肠缺血再灌注损伤的机制、防治方法以及模型建立方面的研究现状作一概述.

1 小肠I/R损伤机制

对于小肠缺血再灌注损伤机制人们先后提出了能量衰竭、氧自由基损伤、白细胞黏附、内皮细胞损伤与递质病等一系列学说.在近几年又提出了细胞层面、基因层面和病理生理学层面上的一些新论断, 使机制的研究进一步完善和准确.

1.1 细胞层面上的研究现状

既往普遍认为组织缺血再灌注损伤后最终必将引起细胞死亡, 即坏死, 但最近研究表明, 在I/R损伤时除坏死外, 还存在另一种细胞死亡形式-细胞凋亡(apoptosis).并且, 越来越多研究表明, I/R损伤与细胞凋亡密切相关.细胞凋亡是生物体内广泛存在的一种由细胞特定基因控制的、以细胞DNA降解为特征、无明显细胞溶解的细胞自杀过程.多种脏器、组织历经缺血再灌注后均发现有细胞凋亡现象, 缺血再灌注期间影响细胞凋亡的因素, 如缺血、缺氧、氧自由基、细胞内钙超载、多种细胞因子等, 而细胞凋亡的调控与多种基因的调控有关, 如Bcl-2家族、Caspase家族及核因子κB(NF-κB)等[1].Ikeda et al[2]证实细胞凋亡是小肠缺血再灌注损伤时黏膜细胞死亡的主要机制, 占死亡细胞总数的80%, 其诱导机制包括:(1)氧自由基直接造成细胞损伤;(2)受损的小肠上皮及内皮细胞释放炎症递质, 加重全身炎性反应和细胞凋亡;(3)肠黏膜屏障功能不全时, 菌群移位促进黏膜细胞凋亡.

1.2 基因层面上的研究现状

有关研究已证明, 细胞凋亡与增殖是在多种相关基因的共同调节下进行的[3], c-Fos、PCNA和Bax的表达特点显示出小肠缺血再灌注后, 白细胞、淋巴细胞和浆细胞等免疫细胞的生理功能发生改变, 并可能影响多种细胞因子的产生与作用.赵佐庆et al[4]也发现肠壁各层特别在肠绒毛固有层内的白细胞、淋巴细胞和浆细胞中, c-Fos、Bax、Bcl-2和PCNA均有明显表达.提示小肠I/R损伤与免疫细胞的凋亡相关基因的表达密切关系, 相关基因的表达可能参与了其生理活动和炎性反应过程.

1.3 病理生理学层面上的研究现状

I/R损伤是一种复杂的病理生理改变[5], 其产生机制、影响因素和损伤范围也较广泛.目前认为, 除氧自由基损伤和细胞凋亡外, 再灌注过程中包括血管内皮细胞等组织细胞的炎性反应造成的损伤已引起人们的关注.有学者发现小肠I/R后, 其黏膜和肌层均有白细胞的聚积和炎性反应并且减弱了肌肉的收缩功能, 同时肠黏膜的屏障功能受到破坏.如肠黏膜上皮细胞的坏死、脱落、出血及溃疡等.T淋巴细胞还能调节小肠I/R后微血管的炎症应答, 小肠内I/R损伤后伴随出现CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞的募集反应, 该反应是由内皮MAdCAM-1介导的.T淋巴细胞看上去调整了在发生I/R几小时后出现的多形核白细胞的募集反应[6], 这对于抵抗小肠I/R损伤后出现的炎症反应有很大意义.

2 小肠I/R损伤的防治方法

目前对于小肠I/R损伤的病理生理机制尚不清楚.人们先后提出了一系列学说, 并针对可能的机制进行了许多研究, 提出了许多防治方法, 有预处理法、药物疗法、祖国传统医药疗法及一些基因、细胞层次上的疗法, 都取得了很好的效果.

2.1 预处理疗法

用预处理来减弱I/R对小肠的损伤可以说是一个很好的方法, 近些年在这方面的研究也证实了这一方法的可靠性.牛卫博et al[7]在研究小剂量FK506预处理对大鼠小肠I/R损伤中细胞凋亡的影响时, 建立大鼠小肠移植I/R损伤模型, FK506预处理.结果小肠移植I/R损伤造成小肠黏膜细胞凋亡增加, 小剂量FK506预处理可有效减少I/R损伤引起的细胞凋亡, 减轻大鼠移植肠的I/R损害, 这种保护作用与热休克蛋白的合成有关.Lee et al[8]发现用甘氨酸预处理热缺血再灌注损伤后的鼠小肠, 其损伤的严重度大大降低.硒对抗自由基对心脏破坏作用被发现后, 对其他许多领域都产生了广泛的影响, Ozturk et al[9]证实硒预处理可显著降低缺血再灌注所诱导的肠内损伤.Loong et al[10]发现用厚朴酚预处理降低鼠小肠热缺血再灌注损伤的严重度也有良好的效果.Wu et al[11]报道经缺血预适应处理的小肠能明显减弱I/R所带来的伤害.可以说用预处理来防治小肠I/R损伤效果明显, 前景十分开阔.

2.2 药物疗法

药物疗法根据该种疾病的病理生理学特征, 从各个不同的角度提出治疗方法, 因此药物疗法是最全面, 最多元化的一种疗法.补体系统被认为是一个引起小肠I/R损伤的重要原因, 环肽AcF-(OPdChaWR)[Ac-Phe(Orn-Pro-d-cyclohexylalanine-Trp-Arg)]是钙受体拮抗剂, 可以拮抗小鼠肠内局部I/R损伤[12].Arumugam et al[12]研究了口服补体因子5受体拮抗剂对防治小肠I/R损伤的有效性, 实验表明在口服或静注一种C5a受体的拮抗物, 可以保护鼠I/R的损伤.杨银辉et al[13]在研究碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对缺血性损伤的保护作用及其分子机制时发现外源性bFGF对肠I/R损伤有保护作用, 其保护机制可能与损伤早期激活p38MAPK信号转导途径有关.谷氨酰胺(Gln)、L-精氨酸(L-Arginine, L-Arg)和力肽等一些蛋白类物质对小肠I/R损伤也有治疗和协同作用, 其机制可能与影响bcl-2等一些相关基因的表达有关[14-15].Ozturk et al[16]发现一氧化氮的供体吗多明在减弱小肠再灌注损伤中起了很重要的作用, 其机制可能是通过降低膜NDA水平和MIS, 以及当需要补充肠内微循环血流量及组织学的损伤的时候, 调整肠内缺血后的再灌流量.

2.3 中医药疗法

临床与动物实验证实清热解毒、活血化瘀、通里攻下类中药在防治小肠I/R损伤方面有重要作用.这类中药防治小肠I/R损伤的作用机制是减少肠腔内毒素的转运.大黄是一种具有抗炎作用的中药, 他可以刺激肠道分泌并杀灭多种微生物, 在传统中医药中大黄素有"下淤血, 血闭寒热, 破癥瘕积聚, 留饮宿食, 荡涤肠胃, 推新致新, 通利水谷, 调中化食, 安和五脏"的多项功能, 近年来研究发现, 其中的大黄素还可以抑制及细胞因子诱导主动脉平滑肌诱生型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase, iNOS)基因表达[17], 调节NO的释放.李新宇et al[18]发现大黄可以显著改善小肠缺血再灌注导致的低血压状态, 并明显降低小肠缺血期和再灌注早期出现的血浆及肺组织肿瘤坏死因子(TNF)水平及肺和小肠组织的磷脂酶A2(PLA₂)的活性.此外, 朱晓琴et al[19]报道川芎嗪可明显减轻大鼠小肠I/R损伤, 这与川芎嗪的钙拮抗作用、自由基清除作用以及抗氧化作用有关.

2.4 其他疗法

现今的一些研究表明一些人体自身因素的改变, 如传入神经元C、雌激素、组胺能神经、过高的体温等, 对于改善小肠I/R有很大意义.Pawlik et al[20]报道传入神经元C对维持缺血小肠的活性具有很重要的作用, 其活性对肠系膜I/R损伤的保护起了重要作用.Yoshida et al[21]也发现组胺能神经对鼠小肠黏膜I/R损伤后的细胞凋亡起到了很好的防治作用.另外, 过高的体温对保护小肠免受I/R损伤也有十分积极的作用, 其机制可能是由于热休克蛋白的诱导[22].上述新概念的提出对于我们扩大研究思路, 开发全新疗法均起到了积极的推动作用.

总之, 小肠I/R损伤作为一种外科常见疑难病, 由于其病理生理机制尚未完全清楚, 在学术界的研究和争论也很多, 希望以上有关小肠缺血再灌注的研究进展能对今后的研究起到一定的作用.

备注

编辑:徐协群 审读:张海宁

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