病毒性肝炎 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2004. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2004-09-15; 12(9): 2086-2090
在线出版日期: 2004-09-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i9.2086
TNF-α基因启动子多态性与HBV感染转归的关系
张平安, 李艳, 向萍霞, 吴健民
张平安, 李艳, 向萍霞, 武汉大学人民医院检验科 湖北省武汉市 430060
吴健民, 华中科技大学同济医学院附属协和医院检验科 湖北省武汉市 430022
张平安, 男, 1969-09-27生, 湖北省蕲春县人, 汉族, 2003年华中科技大学同济医学院博士生, 副主任技师, 主要从慢性乙型肝炎遗传易感性方面的研究.
通讯作者: 张平安, 430060, 湖北省武汉市解放路238号, 武汉大学人民医院检验科. zhangpingan@yahoo.com.cn
电话: 027-62624516
收稿日期: 2004-07-05
修回日期: 2004-07-15
接受日期: 2004-07-22
在线出版日期: 2004-09-15

目的: 探讨中国汉族人肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a, TNF-α)基因启动子单核苷酸多态性与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染结果之间的关系.

方法: 慢性乙型肝炎患者131例, HBV感染自愈者165组. 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析方法, 检测HBV感染自愈者和慢性乙型肝炎患者TNF-α基因启动子-238G/A, -308G/A, -857C/T和-863C/A单核苷酸多态性位点基因型.

结果: 对慢性乙型肝炎组和HBV感染自愈组人群TNF-α基因启动子区域的-238G/A, -308G/A, -857C/T和-863C/A 4个SNP位点进行基因型分析, 共发现12种启动子基因型, 以GG·GG·CC·CC, GG·GG·CC·CA, GG·GG·CT·CC和GG·GA·CC·CC基因型多见, 约占85%. 通过对慢性乙型肝炎患者和HBV感染自愈者TNF-α基因启动子4个位点基因型联合分析发现, GG·GG·CC·CC, GG·GG·CC·CA和GG·GA·CC·CC基因型在慢性乙型肝炎组和HBV感染自愈组分布差异有显著性, 其中携带GG·GG·CC·CC基因型的个体患慢性乙型肝炎的机会比(odds ratio, OR)为2.15, 95%可信区间为1.34-3.45; 而携带GG·GG·CC·CA或GG·GA·CC·CC基因型的个体患慢性乙型肝炎的OR分别为0.48(95%可信区间为0.27-0.86)和0.35(95%可信区间为0.14-0.89). HBV感染的清除可能与GG·GG·CC·CA(χ2 = 6.14, P = 0.013<0.05)和/或GG·GA·CC·CC(χ2 = 5.18, P = 0.023<0.05)基因型有关. 进一步对各位点单核苷酸多态性分析发现, 慢性乙型肝炎患者和HBV感染自愈者TNF-α基因启动子-238G/A、-857C/T位点基因型分布频率差异无显著性, 而-308G/A, -863C/A位点基因型分布频率差异有显著性(-308G/A位点, χ2 = 6.53, P = 0.011<0.05, OR = 3.05; -863C/A位点, χ2 = 4.33, P = 0.037<0.05, OR=1.69).

结论: TNF-α基因启动子-308G/A、-863C/A位点多态性与中国汉族人HBV感染后的结果有关, 其中TNF-α-308G/A和/或-863C/A位点A等位基因的存在可能有利于HBV感染的清除.

关键词: N/A
引文著录: 张平安, 李艳, 向萍霞, 吴健民. TNF-α基因启动子多态性与HBV感染转归的关系. 世界华人消化杂志 2004; 12(9): 2086-2090
Association of TNF-α gene promoter polymorphisms with outcome of hepatitis B virus infection
Ping-An Zhang, Yan Li, Ping-Xia Xiang, Jian-Min Wu
Ping-An Zhang, Yan Li, Ping-Xia Xiang, Department of Laboratory Science, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China
Jian-Min Wu, Department of Laboratory Science, Affiliated Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China
Correspondence to: Ping-An Zhang, Department of Laboratory Science, Renmin Hospital of Wuhan University, 238 Jiefang Road, Wuhan 430060, Hubei Province, China. zhangpingan@yahoo.com.cn
Received: July 5, 2004
Revised: July 15, 2004
Accepted: July 22, 2004
Published online: September 15, 2004

AIM: To investigate the polymorphism of tumor necrosis factor-a(TNF-α) gene promoters in Chinese Han people, and to clarify whether such polymorphism was associated with the outcome of hepatitis B virus infection.

METHODS: After the process of extracting genomic DNA from blood in 165 subjects who spontaneously recovered(SR) and 131 patients with chronic hepatitis B (CHB), four single nucleotide polymorphism (SNP) sites in TNF-α gene promoter marked as -238G/A, -308G/A, -857C/T and -863C/A were determined by polymerase chain reaction (PCR)-restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis.

RESULTS: Twelve different promoter genotypes were detected from all of 296 research subjects, and GG.GG.CC.CC, GG.GG.CC.CA, GG.GG.CT.CC, GG.GA.CC.CC genotypes accounted for about 85% of genotypes in these subjects. By analyzing the four promoter genotypes of TNF-α, the results showed that there were significant differences in the frequencies of GG.GG.CC.CC, GG.GG.CC.CA and GG.GA.CC·CC genotypes in TNF-α gene promoter between CHB and SR, GG.GG.CC.CC genotype carriers were at increased risk of CHB with an odds ratio of 2.15 (95% CI 1.34-3.45); While GG.GG.CC.CA and GG.GA.CC.CC genotypes carriers were at increased risk of CHB with an odds ratio of 0.48(95% CI 0.27-0.86) and 0.35 (95% CI 0.14-0.89), respectively. GG.GG.CC.CA and GG.GA.CC.CC genotypes were strongly associated with the resolution of HBV infection(χ2 = 6.14, P = 0.013<0.05; χ2 = 5.18, P = 0.023<0.05, respectively). Single site analysis also revealed that TNF-α gene -308G/A and -863C/A SNP sites were associated with persistent HBV infection in Chinese Han people (-308G/A site, χ2 = 6.53, P = 0.011<0.05, OR=3.21; -863C/A site, χ2 = 4.33, P = 0.037<0.05, OR=1.69, respectively).

CONCLUSION: There is an association between polymorphisms of the promoter region -308G/A and -863C/A of TNF-α and the resolution of HBV infection. The presence of the -308A allele (TNF-α-308GA) and /or -863A allele(TNF-α-863CA or AA) may be resistant to HBV infection, which gives some new clues to the study of pathogenesis of chronic hepatitis B.

Key Words: N/A
0 引言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是世界上最主要的慢性病毒性疾病之一, 约有4亿人为HBV携带者, 每年有25万人死于慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌. 大部分成年感染者均能清除病毒, 仅5-10%的感染者发展为慢性肝炎[1-3]. 然而, 病毒持续存在的原因仍不是很清楚. 细胞因子在病毒性感染中具有重要防御功能, 主要通过宿主的免疫调节作用抑制病毒的复制[4-5]. 肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor-a, TNF-α)是免疫调节网络中具有多种生物效应的重要生理炎症递质之一, 主要由激活的单核/巨噬细胞产生. 在HBV感染中, TNF主要通过间接调节宿主免疫应答和直接抑制病毒复制的方式发挥重要作用[6]. TNF-α基因位于HLA-B和HLA-DR之间的MHC III类基因区域内, 他的表达受转录和转录后调控. 近年研究发现, TNF-α基因启动子存在单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点, 而且该位点不同基因型能够导致TNF-α转录水平的变化, 影响TNF-α的表达和分泌[7-8]. 目前, 有关TNF-α基因启动子多态性与HBV感染关系的报道甚少. 因此, 我们采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)分析湖北地区汉族人群TNF-α基因启动子-238G/A, -308G/A, -857C/T和-863C/A位点多态性的分布, 探讨TNF-α基因启动子多态性与HBV感染转归的关系.

1 材料和方法
1.1 材料

慢性乙型肝炎组(简称CHB组)131例, 男89例, 女42例, 年龄(54.7±14.8)岁, 所有病例的诊断均符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎诊断标准, 并排除合并感染其他病毒性肝炎. HBV感染自愈组(简称SR组)165例, 男109例, 女56例, 年龄(56.4±14.0)岁, 未接种过HBV疫苗, 且HBsAg(-), HBsAb(+), 血常规、生化指标均在参考范围内, 排除肝脏、肾脏、内分泌和心血管疾病. UltrapureTM基因组DNA提纯试剂盒购自上海赛百盛基因技术有限公司.

1.2 方法

TNF-α启动子区域4个SNP位点基因型检测均采用PCR-RFLP分析方法. PCR引物序列参照有关文献进行设计[9-12], 由大连宝生物工程有限公司合成(表1). PCR扩增体系为: 10×PCR反应缓冲液2.5 mL (50 mmol/L KCl, 10 mmol/L Tris-HCl, pH 9.0, 1g/L Triton X-100), Taq DNA聚合酶1.0 U(Promega公司), dNTPs各200 mmol/L, MgCl2 2.0 mmol/L, 引物各0.4 mmol/L, 模板50-100 ng, 总体积25 mL. TNF-α-238G/A位点扩增条件为: 94 ℃预变性5 min, 94 ℃变性45 s, 60 ℃退火1 min, 72 ℃延伸1 min, 35个循环, 72 ℃延伸10 min. -308G/A和-857C/T位点扩增条件为: 94 ℃预变性3 min, 94 ℃变性30 s, 61 ℃退火1 min, 72℃延伸2 min, 循环35次, 72 ℃延伸5 min. -863C/A位点扩增条件为: 94 ℃预变性3 min, 94 ℃变性30 s, 59 ℃退火1 min, 72 ℃延伸2 min, 循环35次, 72 ℃延伸5 min. PCR扩增后取产物10 mL, 加3 mL载样缓冲液(300 mL/L甘油, 0.75 g/L溴酚蓝)混匀, 经20 g/L琼脂糖凝胶电泳(90 V, 45 min), 溴化乙锭(EB)染色, 紫外灯下观察, 结合DNA分子质量标准判断扩增是否成功. TNF-α-238G/A, -308G/A, -857C/T和-863C/A位点PCR产物酶切后, 经80 g/L聚丙烯酸胺凝胶电泳分离, 用10 g/L EB浸染30 min, 使用法国VL凝胶成像及分析系统判断SNP位点的基因型, DNA标准物为pBR322 DNA/MspI.

表1 PCR-RFLP分析TNF-α基因启动子多态性的引物及限制性内切酶条件.
位点引物序列扩增片段长度限制性内切酶酶切温度酶切时间
-238G/AP1: 5'-AGAAGACCCCCCTCGGAACC-3'152 bpMspI37 ℃3 h
P2: 5'-ATCTGGAGGAAGCGGTAGTG-3'
-308G/AP1: 5'-AGGCAATAGGTTTTGAGGGCCAT-3'116 bpNcoI37 ℃1.5 h
P2: 5'-ACACTCCCCATCCTCCCTGCT-3'
-857C/TP1: 5'-GGCTCTGAGGAATGGGTTAC-3'129 bpTaiI65 ℃3 h
P2: 5'-CCTCTACATGGCCCTGTCTAC-3'
-863C/AP1: 5'-GGCTCTGAGGAATGGGTTAC-3'126 bpTaiI65 ℃3 h
P2: 5'-CTACATGGCCCTGTCTTCGTTACG-3'

统计学处理 TNF-α基因启动子-238G/A, -308G/A, -857C/T和-863C/A位点的基因型及等位基因频率采用直接计算法, 然后经Hardy-Weiberg遗传平衡定律检验. 各基因型在CHB组和SR组中分布差异用χ2检验, 以P <0.05为差异具有显著性.

2 结果
2.1 TNF-α基因启动子基因型的存在情况和分布

PCR产物经限制性内切酶消化后, 中国汉族人-238G/A位点出现2种基因型, 酶切产生133 bp, 19 bp 2个片段为GG型, 产生152 bp, 133 bp, 19 bp 3个片段为GA型; -308G/A位点也出现2种基因型: GG型(96 bp, 20 bp 2个片段)和GA型(116 bp, 96 bp, 20 bp 3个片段); -857G/T位点出现3种基因型: CC型(110 bp, 19 bp两个片段), CT型(129 bp, 110 bp, 19 bp 3个片段)和TT型(129 bp 1个片段); -863C/A位点同样出现3种基因型: CC型(126 bp 1个片段), CA型(126 bp, 105 bp, 21 bp 3个片段)和AA型(105 bp, 21 bp 2个片段). 对CHB组和SR组人群TNF-α基因启动子区域的-238G/A, -308G/A, -857C/T和-863C/A 4个SNP位点进行基因型分析, 共发现12种启动子基因型, 其中CHB组9种, SR组11种, 两组研究对象中均以GG·GG·CC·CC, GG·GG·CC·CA, GG·GG·CT·CC和GG·GA·CC·CC基因型多见, 占85%, 其余基因型分布频率相对较低(表2). 经Hardy-Weiberg遗传平衡定律检验, 各位点已达到遗传平衡, 具有群体代表性. 进一步对296例研究对象TNF-α启动子12种基因型进行分析, 发现GG·GG·CC·CC, GG·GG·CC·CA和GG·GA·CC·CC基因型在CHB组和SR组分布差异有显著性, 其中携带GG·GG·CC·CC基因型的个体患CHB的机会比(odds ratio, OR)为2.15, 95%可信区间为1.34-3.45, 而携带GG·GG·CC·CA或GG·GA·CC·CC基因型的个体患CHB的OR分别为0.48(95%可信区间为0.27-0.86)和0.35(95%可信区间为0.14-0.89).

表2 中国汉族人TNF-α基因启动子基因型分布情况.
基因型1CHB组(n)SR组(n)合计
GG·GG·CC·CC0.511(67)a0.327(54)0.409(121)
GG·GG·CC·AA0.046(6)0.018(3)0.030(9)
GG·GG·CT·CC0.115(15)0.146(24)0.132(39)
GG·GG·CC·CA0.153(20)b0.273(45)0.220(65)
GG·GA·CC·CC0.046(6)b0.121(20)0.088(26)
GA·GG·CC·CA0.015(2)0.012(2)0.014(4)
GG·GG·TT·CC0.023(3)0(0)0.010(3)
GA·GG·CC·CC0.038(5)0.024(4)0.031(9)
GG·GG·CT·CA0.053(7)0.061(10)0.057(17)
GG·GA·CT·CA0(0)0.006(1)0.003(1)
GG·GA·CC·CA0(0)0.006(1)0.003(1)
GA·GG·CT·CA0(0)0.006(1)0.003(1)
1基因型表示顺序为-238G/A, -308G/A, -857C/T, -863C/A;
aP <0.05,
bP <0.01 vs SR组.
2.2 CHB组与SR组TNF-α基因启动子SNP位点各基因型频率比较

全部296例研究对象TNF-α-238G/A位点只检测到2种基因型, 其中GG型247例, GA型10例, 未发现AA纯合子基因型, 经χ2检验, CHB组和SR组人群-238G/A位点基因型分布差异无显著性(χ2 = 0.03, P = 0.854, 表3). TNF-α-308G/A位点也只检测到两种GG和GA基因型, 未发现AA纯合子基因型, 经χ2检验, 两组之间基因型分布频率差异有显著性(χ2 = 6.53, P = 0.011); 与-308GA基因型比较, -308GG基因型患慢性乙型肝炎的OR为3.05, 95%可信区间为1.22-7.63. TNF-α-857C/T位点检测到CC、CT和TT 3种基因型, CC和CT基因型多见, TT基因型少见, 两组人群基因型分布差异无显著性(χ2 = 4.79, P = 0.091). TNF-α-863C/A位点也检测到CC、CA和AA 3种基因型, CC和CA基因型多见, AA纯合子基因型少见, SR组CC纯合子基因型频率为61.8%, CHB组CC纯合子基因型频率为73.3%, 两组之间差异具有显著性(χ2 = 4.33, P = 0.037); 与-863 A等位基因型比较, -863 C等位基因患慢性乙型肝炎的OR为1.35, 95%可信区间为0.88-2.07.

表3 SR组和CHB组TNF-α启动子多态性位点基因型频率比较.
位点基因型CHB组(n)SR组(n)χ2值P值
- 238GG0.962(126)0.958(158)0.030.854
GA0.038(5)0.042(7)
- 308GG0.954(125)0.867(143)6.530.011
GA0.046(6)0.133(22)
- 857CC0.809(106)0.782(129)
CT0.168(22)0.218(36)4.790.091
TT0.023(3)0(0)
- 863CC0.733(96)0.618(102)
CA0.221(29)0.364(60)8.180.017
AA0.046(6)0.018(3)
3 讨论

不同个体在HBV感染后临床表型复杂多样, 从一过性抗原血症、自限性的急性肝炎、慢性病毒携带、进行性肝损害乃至肝硬化, 形成了复杂的疾病谱[13-14]. 宿主在HBV感染后不同的临床发展过程, 除了与病毒本身的因素有关外, 更重要的是决定于机体的免疫清除能力, 后者取决于人体的免疫遗传因素, 如HLA表达低下, 细胞毒T淋巴细胞不能很好识别HBV感染的肝细胞, 从而阻碍了肝细胞内HBV的彻底清除; 同时T细胞的特异性及细胞因子产生的状态也使宿主清除病毒能力受影响[15-18]. 细胞因子作为重要的免疫调节递质, 由多种细胞以自分泌和旁分泌的方式短暂地、局部地产生, 通过与高亲和力特异性受体相互作用, 从而参与控制许多生理-病理反应[19]. TNF-α作为细胞因子网络中一种具有多种生物效应的重要炎症递质, 适量的TNF-α可调节机体的免疫功能及代谢功能, 对维持机体内部结构的稳定及抑制各种致病因子的损害具有重要作用. 研究发现, 在HBV感染过程中, TNF-α能够通过NF-kB激活细胞毒T淋巴细胞抑制和清除HBV; 同时, TNF-α水平与乙型肝炎的不同类型、病情严重程度, 以及HBsAg, HBeAg和HBV DNA等标志物的消长密切相关[20].

由于TNF-α基因启动子区域存在SNP, 而且该位点多态性影响TNF-α的表达[21]. 因此, TNF-α基因多态性与感染性疾病的关系成为目前研究的热点[22-23]. Hohler et al[24]研究TNF-α启动子-238G/A和-308G/A位点多态性与乙型肝炎的关系, 发现25%慢性乙肝患者TNF-α基因启动子-238位点为GA型, 而急性乙肝仅为6%, 对照组中TNF-α-238位点GA基因型为7%. TNF-α基因-238G/A位点基因型与慢性乙肝的关系更密切(P <0.003); 然而, TNF-α基因-308G/A位点基因型分布在慢性乙型肝炎、急性乙型肝炎和正常对照组人群中差异无显著性. 结论认为, TNF-α基因启动子-238位点多态性影响TNF基因转录, 而且TNF-α的低表达影响HBV清除, 导致HBV慢性感染. 我们对湖北地区131例CBH患者和165例SR组人群TNF-α基因启动子-238G/A, -308G/A, -857C/T和-863C/A位点多态性研究, 发现TNF-α-308G/A和-863C/A位点基因型分布频率存在差异, SR组-308GG、-863CC基因型频率显著低于CHB组, -308GG基因型相对于-308GA基因型患慢性乙型肝炎的机会比为3.05; 而-863C等位基因相对于-863A等位基因患CHB的机会比为1.35, 说明中国汉族人群HBV感染的清除与TNF-α基因启动子-308G/A和-863C/A位点多态性有关, 其中TNF-α-308和/或-863位点A等位基因的存在可能有利于HBV感染的清除. 本文得出的部分结论与Hohler的报道有些矛盾, 是否与人种或病毒型的差异, 以及其他基因位点突变对TNF-α表达和分泌的影响有关, 值得进一步研究. 不同地区不同人种TNF-α基因启动子SNP位点基因型分布存在差异, 中国人与日本人、朝鲜人的TNF-α基因启动子基因型和等位基因分布频率相似[25-27], 但与英国、荷兰、匈牙利和法国[7,28-29]等白种人差异具有显著性. 中国人、日本人和朝鲜人-238A, -308A, -857T和-863A等位基因分布频率显著低于白种人.

由于TNF-α基因多态性与MHC的某些单倍体连锁失平衡, 且MHC其他基因的多态性也可影响TNF-α的活性, TNF-α基因多态性在MHC相关疾病中的地位还不明确; 同时, 慢性HBV感染是一种由遗传、机体免疫和环境共同使用所致的复杂性感染疾病. 因此, TNF-α基因启动子多态性在HBV的发生发展中是起重要作用, 还是辅助作用, 或是与其他因素协同作用, 有待进一步明确.

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