修回日期: 2003-08-25
接受日期: 2003-09-18
在线出版日期: 2004-02-15
肝纤维化的主要病理变化是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)在肝脏中过多沉积. 肝脏ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)及其抑制因子基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs)调节, MMPs促进ECM的降解, 而TIMPs通过抑制MMPs阻止ECM的降解, 从而形成和促进肝纤维化, MMPＳ与TIMPＳ不平衡被认为是ECM沉积的重要因素. 近年来, 其性质及其在肝纤维化发生、发展过程中的具体机制在体外肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)培养, 肝纤维化动物模型研究中得到进一步阐明.
引文著录: 郑伟达, 王小众. 基质金属蛋白酶及其抑制物与实验性肝纤维化. 世界华人消化杂志 2004; 12(2): 428-431
Revised: August 25, 2003
Accepted: September 18, 2003
Published online: February 15, 2004
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(2): 428-431
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i2/428.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i2.428
基质金属蛋白酶(MMPs)和基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)存在于多种组织器官, 参与细胞外基质代谢, 在正常胚胎发育、器官发生、血管形成、子宫复旧、创伤愈合等生理过程及关节炎、骨质疏松、组织纤维化、肿瘤浸润与转移等多种病理过程中起着重要的作用. 近年来, MMPs与TIMPs在肝脏疾病特别是在肝纤维化、肝硬化中的作用越来越受到重视. 肝细胞与多种间质细胞均能不同程度合成MMPs与TIMPs, 并通过复杂的调节机制, 在维持正常肝脏纤维组织中细胞外基质(ECM)的合成与降解的动态平衡中起关键作用. 肝纤维化是多种慢性肝病晚期共有的组织学变化, 他不仅是慢性肝病向肝硬化发展的必经之路, 而且贯穿肝硬化的始终. 目前认为肝纤维化是肝脏受到慢性损伤时, 肝脏ECM分泌和降解失平衡, 导致ECM可逆积累的结果. 在这过程中, 肝星状细胞(HSC)的决定性作用已被公认, 其被激活后分泌大量ECM, 造成胶原异常沉积和肝脏组织学重构, 最终导致肝纤维化. 目前的研究表明, 肝脏ECM的代谢主要由MMPs及其抑制物TIMPs所调节, MMPs促进ECM的降解, 而TIMPs通过抑制MMPs阻止ECM的降解, 从而形成和促进纤维化[1-2].
MMPs是一类具有Ca2+-Zn2+离子依赖的内源性蛋白酶, 肝内主要由HSC合成, 可降解多种ECM成分[3]. 目前该酶系已发现23个成员, 即MMP1-26(其中4、5、6位置空缺). 按底物不同分为4类: (1)胶原酶(collagenases), 包括MMP-1、MMP-8、MMP-13, 主要降解I、II、III型间质胶原. (2)明胶酶酶类(gelatinases), 包括明胶酶Ａ(MMP-2, 72 kD)和明胶酶B(MMP-9, 92 kD), 主要降解IV型胶原及明胶(变性胶原). (3)基质分解素(strogylisin)如MMP-3、7、10、11, 其底物较广, 包括蛋白多糖、层粘蛋白、纤维连接蛋白、IV型胶原、明胶等. (4)膜型MMPs(membrane type matrix metalloproteinase, MT-MMP), 如MMP-14、-15、-16、-17等, 除能降解ECM外, 也能活化其他MMPs, 主要是MMP-2酶原. MMPs的基本特征为含有部分相同的氨基酸序列; 至少可以降解一种ECM成分; 有Zn2＋结合的活性位点; 以酶原形式分泌, 需激活产生活性; 其活性可被相应的TIMPs所抑制[3].
在体内, MMP-3在其他MMPs的激活中扮演重要角色[4-5]. 在肝脏受损后的炎症反应中, 来自炎症细胞的组织蛋白酶Ｇ, 中性粒细胞的弹力蛋白酶, 来自肥大细胞的酪氨酸酶, 均能激活MMP-3, 后者又可激活多种MMPs. 炎症反应通过该途径诱发活性的MMPs对正常肝组织的破坏. MMP-1, MMP-8, 基质分解素则通过u-PA(尿激酶纤溶酶原)与t-PA(组织纤溶酶原)激活系统活化, u-PA活性受PAI(纤溶酶原激活物抑制物)抑制[6]. 前胶原酶-1(pro matrix metalloproteinase-1, pro-MMP-1)活化分２步, 先被纤溶酶裂解, 后被基质分解素(如MMP-3)裂解[7], 该过程能被TGF-β1抑制. 明胶酶B的激活过程与此类似[8], 而明胶酶Ａ的激活途径与此不同, 前明胶酶A(pro gelatinase A, pro-MMP-2)在细胞表面被跨膜分子膜型基质金属蛋白酶(membrane type-1 matrix metalloproteinase , MT1-MMP)激活. 在此过程中, TIMP-2是连接pro-MMP-2的C末端和MT1-MMP的N末端的桥梁, 并形成三联体, 三者的比例必须适当, 当TIMP-2过量时, MT1-MMP失活, 也能抑制已释放MMP-2的活性[9-11]. MT-MMPs在MMP-13的激活中也起重要作用, 这与上述MMP-1的活化不同[12]. 活化的MMP-2也能激活MMP-13[13], 但MMP-13活化是否需要TIMP-2参与并不清楚.
虽然MMP-1与MMP-13都有降解间质胶原的能力, 但他们对细胞因子和生长因子的反应有很大不同. IL-1α、IL-1β能诱导所有的MMPs, 血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)上调MMP-1的表达, 但对MMP-13的影响甚小[14]. 已有的研究表明, 转化生长因子β1(TGF-β1)抑制MMP-1的合成, 却诱导MMP-13的表达[15]. 因此, 在应用以MMP-13为主要间质胶原酶的鼠类制造肝纤维化模型时应予注意[17].
目前已发现的TIMPs包括TIMP-1、-2、-3、-4四种, 分别为28、21、23、22 kD, 由各自独立的基因表达, 功能也有所不同, 但四者氨基酸序列具有部分同源性, 且都可与特定的活性MMP通过非共价键结合成1: 1复合物, 抑制后者对ECM的降解, 这种非共价键结合在生理条件下是可逆的[18]. 多种细胞可表达TIMPs, 在肝脏主要由HSC表达, 并常与MMPs共分泌, 某种程度上自我调节MMPs的活性. TIMP有2个结构域, 分别在N-末端和C-末端. N-末端介导对已活化MMPs的抑制作用, 其中TIMP-2对MMP-2的抑制较TIMP-1强7-10倍, 而对MMP-1的抑制比TIMP-1弱. C-末端能结合pro-MMPs, 调节后者的酶解活化[19]. TIMP-1结合明胶酶原B, 阻止基质分解素对明胶酶原B的激活[20]. TIMP-2在高浓度时抑制MT1-MMP对pro-MMP-2的活化, 而低浓度时反而有助于pro-MMP-2的活化[21]. 多种细胞因子和生长因子既可调节MMPs又可调节TIMPs的表达. 例如TNF-α既能增加MMP-1、MMP-3表达, 又能增加TIMP-1表达, TGF-β1通过提高TIMP-1但降低MMP-1和MMP-3的表达加速网状基质的累积[16,22-24]. TGF-β1对TIMP-1和TIMP-2的调节作用相反, 诱导前者, 抑制后者[25]. TIMP-1和TIMP-2是多功能分子, 不仅抑制MMPs, 而且刺激多种细胞增生, 使这些细胞免于凋亡[26-27], 该作用与其抑制MMPS活性无关. 此外, TIMP-1还可能对细胞的生长有调节作用[28]. TIMP-3能诱导肿瘤细胞和血管平滑肌细胞凋亡[29-30], TIMP-4的功能尚未明确.
在原代培养的人类和大鼠HSC的研究中发现HSC表达多种MMPs和TIMPs. 随着HSC的激活, α平滑肌动蛋白(α-SMA)表达增加, MMPs和TIMPs表达的模式也发生改变. 在早期培养(0-3 d), HSC表达MMP-3, MMP-1(人)或MMP-13(大鼠), 包括u-PA及其受体, 但未检测到TIMP-1和TIMP-2[31-32]. 该现象是HSC离体后接触培养皿表面及含多种生长因子血清培养液的急性期反应, 说明HSC激活早期阶段的功能以基质降解为主. 在进一步培养中, MMPs和TIMPs表达显著改变, 基质分解素和MMP-1/MMP-13下调, PAI-1, TIMP-1, TIMP-2明显增加[33-35]. 该趋势在原代培养保持至少21 d, 在传代培养HSC中普遍存在. 表明此时HSC不仅减少甚至停止MMPs的表达, 而且增加能抑制MMPs酶原活化的TIMPs的表达, 同时HSC分泌ECM也明显增加. 证明HSC不仅是ECM的主要产生细胞, 也是MMPs, TIMPs的主要产生细胞. 随着HSC活化, 其他MMPs特别是MMP-2(明胶酶A)和MT1-MMP表达也增加[36]. 增高表达的MMP-2和MT1-MMP与TIMP-2组成的三联体, 是pro-MMP-2酶解活化所必需, 形成MMP-2活性的自我放大效应. MMP-2能降解正常肝脏基质的IV型胶原, 但不能增加纤维化肝脏中过多纤维胶原的降解, 可能和HSC与正常肝基质间相互作用中断导致HSC增生活化有关, 也可能与MMP-2直接促进HSC增生有关[37]. Theret et al[38]观察到在有I型胶原存在的HSC培养中MMP-2酶原的活化显著增加. 可能是I型胶原纤维结合到HSC或纤维母细胞表面, 通过α2β1整合素促进MMP-2的活化. Theret et al[39]还采用HSC单独培养及与肝细胞共培养研究MMP-2酶原活化过程中肝内细胞的相互作用. 结果表明HSC虽能同时表达MMP-2、TIMP-2及MT1-MMP, 但不能分泌活化的MMP-2, 肝细胞虽不能表达上述物质, 却能通过细胞膜依赖机制诱导MMP-2的活化.
研究表明, 肝纤维化是一个戏剧性过程, 一方面, 基质沉积, 疾病进展; 另一方面, 基质降解, 疾病减轻. 研究还表明, 如果病因有效去除, 肝纤维化可逆转[40]. 该过程与MMPs和TIMPs的表达变化密切相关[41]. 研究CCl4诱导大鼠肝纤维化模型发现: (1)疾病进展与pro-MMP-2和MT1-MMP表达增加, MMP-2活性增强有关[17]. MMP-2在肝纤维化进程中的作用存在互相矛盾的两方面, 一方面, 通过降解正常的肝基底膜成分和促进HSC增生, 启动并加重肝纤维化进程, 一方面, MMP-2又能清除部分变性的过多ECM, 减缓肝纤维化进程; (2)肝纤维化进程中活化的HSC分泌间质胶原明显增多, 而MMP-1/MMP-13表达及活性无相应提高, 导致间质胶原在肝内过度沉积; (3) TIMP-1、-2蛋白表达在肝损伤6 h后显著增加并持续整个肝纤维化过程[34,42], 同时, 胶原I mRNA也进行性增加, ECM沉积, 提示ECM过度沉积不仅是由于ECM合成增多, 更大程度上(特别是后期)是由于降解减少引起的. Yoshiji et al[43]通过TIMP-1转基因小鼠模型研究证实了上述假设. 在CCl4肝损伤下, TIMP-1转基因小鼠过度表达TIMP-1, 肝纤维化发展比野生型小鼠更快, 范围更广, 但在无损伤原因时, TIMP-1转基因小鼠过度表达TIMP-1但无肝纤维化, 表明肝纤维化发展是ECM对肝损伤的反应性合成增加与TIMP-1介导的ECM降解减少的共同结果.
随着损肝因素的去除, 肝纤维化的自然衰退和逆转已成共识. 大鼠肝纤维化自然逆转模型的研究表明该机制与MMPS和TIMPS表达的变化, 特别是活化的HSC凋亡密切相关. CCl4诱导大鼠肝纤维化4 wk后停止给药, 可见肝纤维化的自然衰退过程, 同时伴有活化HSC的凋亡增加,TIMP-1, -2表达水平快速下降, 胶原酶活性增加, 但MMP-13无明显变化. Iredale et al[44]认为是由于活化的HSC凋亡导致HSC总数减少, HSC分泌的ECM和抑制ECM降解的TIMPs减少是肝纤维化发生自然衰退的关键. Yoshiji et al[45]应用TIMP-1转基因小鼠研究TIMP-1在肝纤维化自发性恢复中发现, 正常对照组小鼠I型胶原酶、羟基脯氨酸含量、a-SMA阳性细胞数量快速下降, 而TIMP-1转基因小鼠组上述指标变化不大, 提出TIMP-1可能通过降低MMPs活性, 抑制活化HSC凋亡等机制在阻碍自发性肝纤维化恢复中起重要作用.
综合人的正常及纤维化肝脏、大鼠各种肝纤维化动物模型及体外细胞培养实验的研究结果, MMPs及TIMPs在肝纤维化的发展过程中具有十分重要的作用. 因此任何提高MMPs、降低TIMPs表达及活性, 促进ECM降解的方法都有可能成为抗肝纤维化的有效手段.
目前在实验中发现细胞松弛素B、秋水仙素、前列腺素、IL-10等的抗纤维化作用与上述机制有关. 将激活后的HSC暴露于细胞松弛素B可使其胶原合成和沉积均减少, 伴随TIMP-1、TIMP-2的平行下降, 提示细胞松弛素是一个特异性下调TIMP-1, TIMP-2的因子[46]. 秋水仙素可干扰胶原蛋白的分泌, 在成纤维细胞培养中能够诱导细胞分泌MMP-1. 用秋水仙素治疗CCl4诱导的大鼠肝纤维化, 可使肝内胶原纤维比对照组减少约一半[47]. 前列腺素在肝损伤动物模型中可预防纤维化形成, 这可能与前列腺素PGE2参与各种生长因子诱导MMP-1合成增加有关. Wang et al[48]进行体内外研究显示HSC在激活过程中出现IL-10及其受体的表达, 研究结果表明IL-10可能通过减少胶原合成和增加胶原酶两方面作用重构ECM, 对肝纤维化产生负反馈作用. 在观察IL-10对实验性肝纤维化影响的实验中发现IL-10干预组肝纤维化较对照组明显减轻, 且干预时间越长,差异越明显, 免疫组织化学检测IL-10干预组MMP-2表达明显提高[49-52].
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