修回日期: 2003-07-01
接受日期: 2003-07-24
在线出版日期: 2004-01-15
目的: 探讨肝癌患者经导管肝动脉栓塞术(TACE)中化疗药物用量对肝功能的影响.
方法: 112例肝癌患者随机分为两组行选择性TACE, A组(n = 52)给予小剂量化疗药物: 肿瘤瘤径小于5 cm者给予丝裂霉素(MMC) 2-4 mg；在5-8 cm之间者给予MMC 4-6 mg, 表阿霉素(EPI) 10 mg; 大于8 cm者给予MMC 6-8 mg, EPI 10 mg, 卡铂(CBP) 100 mg; B组(n = 60)给予常规剂量化疗药物(丝裂霉素10 mg, 卡铂300 mg, 表阿霉素40 mg). 经导管向供血动脉内注入碘油-化疗药物乳化剂, 随后用明胶海绵粒或聚乙烯醇(PVA)微球栓塞供血动脉. TACE术前、术后3d、1 wk、4 wk分别行肝功能检查, 比较总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)及Child-Pugh评分的变化情况.
结果: 两组术前各指标(Child评分、TBIL、ALT、ALB)均无显著差异(t 值分别为0.722、0.962、0.725和0.872, P均>0.05). A组术后3 d, Child评分、TBIL、ALT均显著升高(t 值分别为5.319、6.707、7.355, P均<0.01). A组术后1 wk, Child评分、TBIL、ALT与术前比较有显著差异(t 值分别为2.243、4.774、2.568, P分别<0.05, P<0.01和P<0.05). A组术后3 d和1 wk, ALB较术前显著下降(t为2.704和7.120, P均<0.01). 术后4 wk, A组所有参数均与术前没有显著差异(t值分别为1.890、0.167、0.396和1.273, P均>0.05); B组术后3 d和1 wk, Child评分、TBIL、ALT和ALB与术前相比均显著差异(t值分别为8.859、8.203、9.820、3.463和4.645、6.774、8.747、9.798, P均<0.01). 术后4 wk, B组除ALT与术前没有显著性差异(t = 1.596, P>0.05)外, Child-Pugh、TBIL和ALB仍与术前有显著差异(t分别为2.603、2.361、 和8.881, P分别<0.05, P<0.05, P<0.01).
结论: HCC超选择TACE中, 使用小剂量化疗药物引起短暂的、一过性肝功能损害, 而应用常规剂量化疗药物可导致更为持久、严重的肝功能损害.
引文著录: 卢伟, 李彦豪, 何晓峰, 陈勇, 赵剑波. 肝癌患者不同剂量化疗药物经导管动脉化疗栓塞后肝功能的变化. 世界华人消化杂志 2004; 12(1): 38-41
Revised: July 1, 2003
Accepted: July 24, 2003
Published online: January 15, 2004
AIM: To study the damage to liver function after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) with use of low-dose and conventional-dose of anticancer drugs in patients with hepatocellular carcinoma (HCC).
METHODS: One hundred and twelve patients with unresectable HCC were randomly divided into two groups to receive superselective TACE. Patients in group A (n = 52) received low-dose anticancer drugs: 2-4 mg mitomycin C (MMC) was used when the tumor was less than 5cm in size, while 4-6 mg MMC and 10 mg epirubicin (EPI) were given if tumors were between 5 cm and 8cm in diameter, and 6-8 mg MMC, 10 mg EPI and 100 mg CBP were employed when tumors were larger than 8 cm. Patients in group B (n = 60) were given conventional-dose of anticancer drugs (10 mg MMC, 40 mg EPI and 300 mg CBP). Lipiodol-anticancer-drugs emulsion was injected into the feeding arteries of tumors followed by gelfoam or polyvinyl alcohol (PVA) particles embolization. Liver function was evaluated with Child-Pugh scores, total bilirubin levels (TBIL), albumin (ALB) and alanine aminotransferase (ALT) before TACE, 3 d, 1 wk and 4 wk after procedures.
RESULTS: There was no significant difference between groups A and B in all baseline parameters (Child-Pugh scores, TBIL, ALT and ALB) before TACE (t = 0.722, 0.962, 0.725 and 0.872 respectively, P > 0.05). In group A, Child-Pugh scores, TBIL and ALT increased significantly 3 d after TACE (t = 5.319, 6.707 and 7.355 respectively, P < 0.01) and significant difference were exhibited between baseline and parameters 1 wk after TACE (t = 2.243, 4.774 and 2.568 respectively, P < 0.05, P < 0.01 and P < 0.05 respectively). ALB was found significant decrease 3 d and 1 wk after TACE in group A (t = 2.704 and 7.120 respectively, P < 0.01). The difference between the parameters obtained 4 wk after the procedure and baseline parameters was not significant in group A (t = 1.890, 0.167, 0.396 and 1.273 respectively, P > 0.05). In group B, statistical differences exhibited between the four baseline parameters and those 3 d after TACE (t = 8.859, 8.203, 9.820 and 3.463 respectively, P < 0.01), and baseline parameters versus those 1 wk after the procedures (t = 4.645, 6.774, 8.747 and 9.798 respectively, P < 0.01). The difference between the parameters (Child-Pugh scores, TBIL, ALB) obtained 4 wk after TACE and baseline parameters was significant (t = 2.603, 2.361, 8.881; P < 0.05, P < 0.05, P < 0.01 respectively), while no significant difference was observed in ALT(t = 1.596, P > 0.05).
CONCLUSION: Superselective TACE with use of low-dose anticancer drug(s) induces transient impairment to liver function, but it can cause lasting, more serious worsening of liver function with use of conventional-dose of anticancer drugs.
- Citation: Lu W, Li YH, He XF, Chen Y, Zhao JB. Changes of liver function after tran-scatheter arterial chemoembolization with use of different dose of anticancer drugs in hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(1): 38-41
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i1/38.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i1.38
众所周知, 肝动脉TACE在控制肿瘤生长的同时, 又不可避免地带来肝功能的损伤. 尽管许多患者TACE后肝功能损伤是短暂的, 短期内(4 wk)可以恢复到术前水平, 但仍有相当多的患者出现不可逆肝功能损伤, 少数甚至出现急性肝功能衰竭, 尤其经过多次TACE后肝功能损伤明显, 肝硬化加重, 许多患者最终死于肝衰竭或肝硬化的并发症[1]. 经导管动脉内化疗栓塞(TACE)中使用小剂量化疗药物, 可取得很好的疗效[2,3]. 为了进一步减少肝功能损害, 提高患者远期疗效, 我们研究小剂量化疗药物TACE旨在比较TACE中使用小剂量和常规剂量化疗对肝功能的影响.
肝癌患者112例, 男107例, 女5例. 平均年龄49.6 (20-76)岁. 其中经手术病理或穿刺细胞学证实者39例, 其余均经症状、体征、AFP、增强CT或MRI、动脉造影诊断. 肝功能: Child A级96例, B级16例. 病期OkudaI87例, II25例. 摒除小肝癌或可以通过手术切除的患者、肝功能严重异常如 Child 分级C级或OkudaIII期的患者.
动脉造影后随机分两组行肝动脉TACE治疗, A组(n = 52)给予小剂量化疗药物: 肿瘤瘤径小于5 cm者给予丝裂霉素(MMC) 2-4 mg; 在5-8 cm之间者给予MMC 4-6 mg, 表阿霉素(EPI)10 mg; 大于8 cm者给予MMC 6-8 mg, EPI 10 mg, 卡铂(CBP)100 mg; B组(n = 60)给予常规剂量化疗药物(MMC 10 mg, CBP 300 mg, EPI 40 mg). 均超选择插管至肿瘤供血动脉(必要时使用微导管)内注入碘油-化疗药物乳化剂, 必要时再用明胶海绵或聚乙烯醇(PVA)微球做供血动脉栓塞直到动脉血流停滞. 是否再次行TACE治疗根据CT, AFP和肝功能检查. 两组患者一般情况、栓塞方法、碘油用量以及治疗次数, 二者间一般资料和治疗措施没有明显差异, 具有可比性(表1). TACE术前、术后3 d、1 wk、4 wk分别行肝功能检查, 包括总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、凝血酶原时间(PT)等, 并根据TBIL, ALB, PT腹水和脑病情况评定Child-Pugh分级和评分, 比较两组患者TACE前后各时间点肝功能变化情况, 以及两组间治疗前、后的差别.
| 项目 | 小剂量组(n = 52) | 常规剂量组(n = 60) |
| 性别(男/女) | 50/2 | 57/3 |
| 年龄(岁) | 48.5±11.4 | 50.6±12.3 |
| 肿瘤大小(cm) | 8.29±2.97 | 8.42±2.76 |
| 肿瘤数目(单个/多个) | 47/5 | 54/6 |
| Child-Pugh分级(例) | ||
| (A/B/C) | 47/5/0 | 54/6/0 |
| Okuda分期(例) | ||
| (I/II/III) | 43/9/0 | 48/12/0 |
| 总胆红素(mol/L) | 16.89±7.38 | 17.78±6.83 |
| 白蛋白(g/l) | 36.95±4.82 | 37.52±3.87 |
| 门脉分支癌栓(有/无) | 48/4 | 55/5 |
| AFP(正常/升高) | 8/44 | 13/47 |
| 碘油用量/次(ml) | 11.6±4.9 | 10.7±5.5 |
| 栓塞物(PVA/GF) | 36/16 | 40/20 |
| 平均栓塞次数(次) | 2.05±0.97 | 2.12±0.76 |
肝癌患者112例共行234次TACE治疗(42例经过1次治疗, 37例2次, 19例3次, 9例4次, 5例5次). 两组术前肝功能各指标(Child评分、TBIL、ALT、ALB)均无显著差异(t 值分别为0.722、0.962、0.725和0.872, P均>0.05). 表2所示两组TACE前后各指标的变化情况. 小剂量组(A组)TACE后3d Child-Pugh评分明显升高, 由术前的5.8±1.1升至7.0±1.6, 二者比较差异有显著性 (t = 5.319, P<0.01). 术后1 wk后Child-Pugh评分明显下降, 术后4 wk基本恢复到术前水平(t= 1.890, P>0.05). 常规剂量组(B组)TACE后3 d Child-Pugh评分明显升高, 术后1 wk后Child-Pugh评分逐渐下降, 但术后4wk仍与术前有显著性差异(t = 2.603, P<0.05).
| Child-Pugh评分 | TBIL(mmol/L) | ALT (mkat/L) | ALB(g/L) | ||
| 小剂量组 | 术前 | 5.8±1.1 | 16.9±7.4 | 0.96±0.85 | 37.0±4.8 |
| 术后3d | 7.0±1.6 b | 30.3±19.3 b | 3.43±2.59b | 35.1±5.2 b | |
| n= 107 | 术后1wk | 6.2±1.4 a | 24.7±15.2 b | 1.97±1.68a | 34.1±4.5 b |
| 术后4wk | 6.2±1.5 | 17.6±9.9 | 1.00±0.53 | 36.1±4.8 | |
| 术前vs 术后3 d | t = 5.319 | t = 6.707 | t = 7.355 | t = 2.704 | |
| 术前vs 术后1 wk | t = 2.243 | t = 4.774 | t = 2.568 | t = 7.120 | |
| 术前vs术后4 wk | t = 1.890 | t = 0.167 | t = 0.396 | t = 1.273 | |
| 常规剂量组 | 术前 | 5.7±1.0 | 17.8±6.8 | 0.89±0.57 | 37.5±3.8 |
| 术后3 d | 7.3±1.6b | 42.1±32.3b | 2.79±2.11b | 34.8±4.1b | |
| n = 127 | 术后1 wk | 6.7±1.2b | 37.7±15.2b | 1.64±0.78b | 33.2±3.2b |
| 术后4 wk | 6.6±1.4a | 27.6±18.8a | 1.08±0.65 | 33.5±3.1b | |
| 术前vs 术后3 d | t = 8.859 | t = 8.203 | t = 9.820 | t = 3.463 | |
| 术前vs 术后1 wk | t = 4.645 | t = 6.774 | t = 8.747 | t = 9.798 | |
| 术前vs 术后4 wk | t = 2.603 | t = 2.361 | t = 1.596 | t = 8.881 |
无论是A组还是B组, TACE后Child评分升高的主要原因均为TBIL的升高和ALB的减低. 早期TBIL升高明显, 术后3 d达到高峰, 随后下降. A组下降速度较快, 4 wk可恢复到术前水平(t = 0.167, P>0.05); 而B组术后4 wk TBIL仍高于术前, 差异有显著性意义(t = 2.361, P<0.05). ALT的变化规律大致与TBIL一致, 术后4 wk两组均接近术前水平.
ALB的变化虽然变化较为迟缓, 但持续时间较长.两组术后ALB均下降明显, 小剂量组术后1 wk降到最低(t = 7.120, P<0.01), 术后4 wk虽然明显回升, 接近术前水平(t = 1.273, P>0.05). B组呈持续性下降趋势, 术后4 wk仍保持在较低水平(t = 8.881, P<0.01).
A组2例患者由Child A级转为Child B级, 1例由Child B级转为C级；B组有5例Child A级变为Child B级, 3例患者由Child B级变为Child C. B组1例患者出现严重肝功能恶化, 黄疸加深、腹水加重, ALT明显升高或保持低水平(胆酶分离), Child评分由术前8分升为11分, 随后出现肝性脑病, 肝肾综合征, 酸碱平衡紊乱, 于TACE后1 mo内死亡. A组未见急性肝衰发生.
经导管注入碘油-化疗药物乳化剂, 然后用明胶海绵颗粒栓塞该动脉是治疗肝癌最常用TACE方法. 碘油选择行沉积在肿瘤血窦、组织间隙及25-150 m的小动脉, 抗癌药物混在碘油内, 使药物能以高浓度并长时间贮留于肿瘤内缓慢释放, 增强了药物的抗癌作用. 光镜和电镜观察发现, 碘油大部分以颗粒的形式存在于癌细胞胞质甚至细胞核内, 使癌细胞坏死. 但是, TACE对周围正常肝组织也产生损伤. 研究发现, TACE后肝功能损伤是影响远期疗效的重要因素. 目前减少肝功能损伤的方法除了超选择插管行肿瘤供血动脉栓塞外, 还可适当减少碘油及化疗药物用量和延长治疗间隔时间、减少治疗次数等. 已知许多药物可以造成不同程度的肝损害, 在爆发性肝功能衰竭的患者中, 有相当高的比例(20-50%)与药物有关[4]. TACE后自碘油内释放的高浓度化疗药物作用于病灶周围肝组织造成肝细胞变性、坏死. 化疗药物可通过抑制ATP酶活性、破坏细胞超微结构(细胞骨架、毛细胆管)、干扰DNA、RNA代谢等, 使肝细胞大量坏死, 小叶结构紊乱, 纤维组织增生, 最终使肝硬化加重. 有关TACE中化疗药物用量存在较大差异, 国内常为大剂量的联合应用: 如顺铂(60-80 mg)或CBP(100-300 mg)、多柔比星(40-60 mg)或EPI(40-80 mg)、MMC(10-20 mg)、5-氟尿嘧啶(1 000 mg)等[5,6]. 人们现已认识到大剂量化疗TACE可以加重肝功能损伤、使免疫功能下降, 因此小剂量化疗药物成为一种趋势[7]. 小剂量化疗TACE同样可以取得较好疗效, 我们的研究[3]发现, TACE中采用小剂量和常规剂量化疗药物, 其肿瘤细胞坏死和凋亡程度均没有显著差异. Kamada et al[2]报道TACE中使用小剂量顺铂(41 mg)的1年, 3年, 5年和7年生存率分别为81%、41%、19%和13%.因此我们主张TACE中采用小剂量化疗药物.
化疗药物剂量对肝功能的影响研究较少. Caturelli et al[8]使用小剂量阿霉素(40 mg)行TACE, 结果111例患者术前与术后4 mo Child-Pugh评分没有明显差异, 未见肝功能分级下降者, 但作者并未行对照研究, 也未观察近期肝功能变化. 笔者通过随机对照研究在TACE中化疗药物用量对肝功能的影响, 结果显示TACE中使用小剂量化疗药物可以明显减轻肝功能的损伤, 能缩短肝功能恢复的时间, 而常规大化疗剂量肝功能损伤重, 持续时间长, 不易于恢复甚至会出现肝功能衰竭. 说明大剂量化疗药物可以明显损伤正常肝组织而使肝储备功能减退. 尽管常规肝功能检查如TBIL、ALB、ALT、PT以及Child-Pugh等可以反应肝功能损伤的情况, 但是对早期肝储备功能损伤的反应仍不够敏感. 因此本研究发现, 虽然两组患者经过首次TACE后肝功指标大多可以短期恢复, 但是经过多次(2-4次)TACE后, 大剂量组的肝功能损伤较小剂量组明显, 一部分患者的损伤是不可逆的, 说明化疗药物对肝功能的损伤有累积效应. Huang et al[1] 报道单乙基甘胺酰二甲苯胺(MEGX)试验对TACE后的肝功能损伤较常规肝功能检查敏感, 可检测有正常功能的肝细胞总数, 是预测TACE后是否出现肝衰竭的显著性因素. 朱顺康 et al[9]发现TACE后肝硬化血清学指标(透明质酸、人三型前胶原、四型胶原、层粘蛋白)明显升高, 认为大剂量化疗药物可以造成肝组织的直接损伤, 启动肝纤维化, 加重肝硬化. 所以为了减少肝组织损伤, 保护肝储备功能, 延缓肝硬化进程, 应采用小剂量化疗药物. 在肝硬化严重、脾功能亢进、腹水、黄疸、ALT升高、白细胞记数偏低者, 减少化疗药物用量尤其重要.
常规剂量组1例患者TACE后出现急性肝功能衰竭而死亡. 该例患者术前Child-Pugh评分为8分, 术前TBIL 22.3 mol/L, ALT 86 u/l, ALB30 g/L, 有明显腹水及有较大肿瘤(15 cm). 术后TBIL 211.5, ALT 93, 出现腹水加重、肝昏迷、肝肾综合征等. 因此术前要选择适当的病例行TACE, 对基础肝功能较差的患者特别Child-Pugh>8分、有明显腹水、ALT升高及肿瘤巨大者, 应尽量避免行TACE, 仅在超选择插管的情况下, 使用小剂量化疗行TACE. 否则勉强行TACE将导致急性肝功能衰竭, 造成患者早期死亡.
编辑: N/A
| 1. | Huang YS, Chiang JH, Wu JC, Chang FY, Lee SD. Risk of hepatic failure after transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: predictive value of the monothylglycinexylidide test. Am J Gastroenterol. 2002;97:1223-1227. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Kamada K, Nakanishi T, Kitamoto M, Aikata H, Kawakami Y, Ito K, Asahara T, Kajiyama G. Long-term prognosis of patients undergoing transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: comparison of cisplatin lipiodol suspension and doxorubicin hydrocholoride emulsion. J Vasc Intervent Radiol. 2001;12:847-854. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Chen MS, Li JQ, Zhang YQ, Lu LX, Zhang WZ, Yuan YF, Guo YP, Lin XJ, Li GH. High-dose iodized oil transcatheter arterial chemoembolization for patients with large hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2002;8:74-78. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Caturelli E, Siena DA, Villani MR, Schiavone G, Nardella M, Balzana S, Florio F. Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: evaluation of damage to nontumorous liver tissue-long-term prospective study. Radiology. 2000;215:123-128. [PubMed] [DOI] |