尼美舒利引起肝脏损害14例

摘要

目的

调查有关应用尼美舒利引起肝脏损害的病例报道, 促进尼美舒利的合理用药.

方法

通过《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(Pub Med)检索尼美舒利引起肝脏损害的病例报道并进行分析整理.

结果

全球共有14例与应用尼美舒利有关的引起严重的肝损害病例报道, 其中女12例(85.71%), 男2例(14.29%); 13例出现黄疸(92.86%), 6例死亡(42.86%); 2例有后遗症(14.29%), 不合理用药3例(21.43%). 因果关系评估: 肯定3例, 很可能7例, 可能3例, 可疑1例.

结论

尼美舒利有极高的致严重肝损害用药风险, 建议应用尼美舒利应遵循下列原则: (1)肝脏损害患者禁用尼美舒利. (2)避免与有肝损害的药物联合应用. (3)长期应用尼美舒利的患者应定期检查肝功指标, 必要时应及时停止使用.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: January 4, 2003
Revised: January 10, 2003
Accepted: January 14, 2003
Published online: June 15, 2003

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

尼美舒利是1985年在意大利上市的新一代的非甾体抗炎镇痛药物[1], 选择性地抑制环氧化酶-2(COX-2), 抑制炎症过程所有递质, 抑制组胺的释放, 临床上用于风湿痛、外伤痛、癌症疼痛等. 尼美舒利因消化道副作用比较小而被临床广泛接受. 近年来全球已有多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害的报道, 本文拟对全球因应用尼美舒利有关而造成肝损害的文献报道进行前瞻性调查, 并对合理性用药进行初步评价.

1 材料和方法

1.1 材料

检索1996/2002《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(MEDLINE/PubMed)有关尼美舒利引起肝脏损害的文献. 调查的文献来自以下几个国家: 西班牙、爱尔兰、土耳其、中国、比利时、瑞士、美国等.

1.2 方法

建立表格, 按照统一的调查内容对尼美舒利引起肝损害的报道逐项进行登记, 包括患者年龄、性别、原患疾病、用药剂量、给药途径、服药天数、用药原因, 合并用药、治疗结果、临床诊断、肝损害程度、转归等. 因果关系评估方法: 药物不良反应因果关系评价按我国卫生部药物不良反应监测中心颁布的标准分为肯定、很可能、可能及可疑4级标准及Van Steenbergen et al [2]采用的法国国际会议上达成共识的评分标准: 即药物不良反应因果关系评分结果: >8分为肯定, 6-8分为很可能, 3-5分为可能, <3分为可疑. 不良反应转归按其治疗的进程及结局分治愈、好转、有后遗症和因药物不良反应死亡4项.

2 结果

2.1 一般情况

患者年龄22-81岁, 平均年龄57.7岁, 女12例(85.71%), 男2例(14.29%), 用药剂量分别为100 mg/d、200 mg/d, 全部为口服给药, 用药天数最少有1 d(200 mg/d), 最多229 d, 平均用药60.2 d. 用药原因包括: 慢性腰痛2例、慢性关节炎2例、膝关节炎2例、类风湿性关节炎1例、关节痛2例, 胶原病1例、胰腺癌1例、手外伤1例, 变形性骨炎1例, 未注明用药原因1例. 所有患者否认曾患有肝炎、输血、酗酒、吸毒、吸烟、药物过敏等[2-7].

2.2 合并用药情况

14例肝损害病例的报道中三例合并用药情况分别如下: 病例１[3]: 22岁女性, 因右手指骨外伤恢复期伤口感染服用尼美舒利200 mg/d, 合并应用洛美沙星(200 mg/d)和三七总苷(150 mg/d). 病例２[4]: 58岁女性, 因患慢性腰痛服用尼美舒利200 mg/d, 合并应用妊马雌酮(conjugated oestrogens). 病例３[5]: 57岁女性, 因患慢性腰痛服用尼美舒利100 mg/d合并应用兰索拉唑(20 mg/d)和奥沙西泮(每晚15 mg). 上述３例中２例被诊断为: 尼美舒利致暴发性肝衰竭并死亡, １例被诊断为药物性肝炎并有后遗症.

2.3 肝损害出现的时间、临床表现、临床诊断

14例服用尼美舒利后出现肝损害患者的临床症状都发生在用药1 wk以后[2-7], 主要临床症状依出现先后顺序包括: 皮疹、恶心、呕吐、皮肤黄染.生化指标显示: 肝功异常, AST、ALT持续增高等. 影像学检查结果有: 胆囊壁增厚、胆汁淤积、肝脏表面不规则. 组织学检查结果有: 肝细胞坏死、外周小动脉桥坏死等. 无心血管疾病、呼吸系统疾病的临床表现. 临床诊断分别为: 急性肝炎[2]、药物性肝炎[3]、暴发性肝衰竭[4]、重症肝损害[5]、重症肝炎[6], 急性胆汁淤积型肝炎[7]等.

2.4 因果关系评估及转归[2,3,5]

肯定3例, 很可能7例, 可能3例, 可疑1例. 其中6例死亡(42.86%), 2例有后遗症(14.29%), 6例恢复正常(42.86%). 不合理用药3例(21.43%).

3 讨论

非甾体类抗炎药物系指化学结构中不含有甾体母核的一类具有解热镇痛抗炎作用的药物, 解热作用通过抑制环氧合酶从而抑制PGE大量释放, 纠正发热状态时热敏神经元感受温热的域值上调, 使体温调节中枢调定点恢复正常值达到降温; 镇痛作用是通过抑制PG的合成, 阻断PG的致痛作用及增敏作用而镇痛. 这一类药物包括有: 水杨酸类、苯胺类、砒唑酮类、吲哚美辛和硫茚酸、灭酸类、丙酸类、昔康类等[8], 由于消化系统及肝损害(每年5/10万)[7]等方面副作用比较大, 限制了他们的使用.

尼美舒利化学名4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺, 选择性抑制环氧合酶-2, 其突出的优点是较少的消化系统不良反应, 肝损害发生率很低, 约1/100万[9], 因而被广泛地应用于炎症性疼痛的治疗.

然而本次关于尼美舒利引起肝脏损害病例报告调查的结果显示: 应用尼美舒利可能会引起严重的肝损害. 调研结果显示有以下三个特点: (1)女性为多数(85.71%). (2)肝损害严重(40%死亡). (3)21.43%与合并应用有潜在的肝损害药物有关.

尼美舒利引起肝损害作用机制目前不清楚, 推测可能是非特异性反应、药物代谢动力学参数及分子结构因素的影响[2,3,6,7]; 人们正在探索尼美舒利引起肝损害的分子作用机制[9,10]. Mingatto et al [11]初步证明: 尼美舒利可导致离体大鼠肝细胞损害, 这种作用可能基于线粒体失偶联使ATP产生减少[11].

虽然尼美舒利造成的肝损害发生率很低, 但由于其危害的程度十分严重, 已造成了药源性疾病[2-7], 西班牙的药物警戒系统已经向医生发出警告: 医生应该警惕尼美舒利引起药物性肝炎的可能性, 一旦有可疑问题要及时停药[12]. 2002-05, 西班牙、土耳其、爱尔兰已将该药物由市场撤出[13].

近年来药物性肝炎的报道逐渐增加, 据统计, 至少有1 000多种药物可引起药物性肝炎[14], 引起药物性肝炎的因素很多, 其中有药物本身因素、个体差异、疾病本身、药物相互作用、药物代谢动力学参数、合理用药、食物因素等. 有些药物致药物性肝炎可以达到50%. 及时发现并报道药物性肝炎对促进合理用药、保证药品安全有效、减少药源性疾病的发生意义重大.

我国对尼美舒利药物不良反应报道较少, 可能有以下几个原因: (1)没有. (2)不重视. (3)发现与药物有关的肝损害, 由于药物应用较多, 不好下结论. (4)许多医院没有ADR监测专职人员. (5)从事ADR监测工作的专业人员的水平. 笔者建议对尼美舒利的不良反应做大样本前瞻性的临床观察, 指导合理用药.

我国ADR报告制度启动比较发达国家晚30 a, 至今只有14 a的工作经验, 临床对ADR报告重视不够, 个别医疗单位在评职称过程中忽视或歧视ADR个案报道, 误导医务人员追逐名利, 急功近利, 使许多医务人员放弃报道ADR个案报道, 因此失去很多宝贵的临床资料.

本次调查结果提示应用尼美舒利确实存在潜在的严重肝损害的风险, 相信这个数字还会增加. 建议应用尼美舒利应遵循下列原则: (1)肝脏损害患者禁用尼美舒利. (2)应用尼美舒利应避免与有潜在肝损害的药物联合应用. (3)长期应用尼美舒利的患者应定期检查肝功指标, 必要时应及时停止使用.

备注

$[Footnotes]

参考文献

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