临床研究
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世界华人消化杂志. 2021-10-28; 29(20): 1158-1166
Published online 2021-10-28. doi: 10.11569/wcjd.v29.i20.1158
HGF/Met/JNK信号通路介导的细胞自噬在肝硬化癌变进程中的作用
彭全斌, 朱书渊, 汪望月
彭全斌, 朱书渊, 丽水市第二人民医院消化内科 浙江省丽水市 323000
彭全斌, 主治医师, 研究方向为消化内科.
汪望月, 浙江省人民医院消化内科 浙江省杭州市 310014
作者贡献分布: 彭全斌及朱书渊对此文所作贡献两均等; 此课题由彭全斌, 朱书渊, 汪望月设计; 研究过程由彭全斌, 朱书渊, 汪望月操作完成; 研究所用新试剂及分析工具由朱书渊提供; 数据分析由彭全斌及朱书渊完成; 本论文写作由彭全斌及朱书渊完成.
通讯作者: 彭全斌, 主治医师, 323000, 浙江省丽水市莲都区环城北路69号, 丽水市第二人民医院消化内科. fanfan967914@163.com
收稿日期: 2021-05-12
修回日期: 2021-06-03
接受日期: 2021-09-29
在线出版日期: 2021-10-28
Abstract
背景

肝癌干细胞样细胞(hepatocarcinoma stem cell-like cells, CSCs)具有较强的自我更新和肿瘤发生能力, 在肝硬化进展至肝癌的进程发挥关键作用. 我们将肝脏Axin2+CD90+细胞鉴定为肝硬化的CSCs, 并观察了HGF/Met/JN信号通路介导的细胞自噬在肝硬化进展至肝癌期间的作用.

目的

明确肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)/Met/JNK信号通路介导的细胞自噬在肝硬化癌变进程中的作用.

方法

从肝血管瘤患者中共收集8例非肝硬化手术标本; 2007-09, 在本院收集了18例酒精相关, 30例慢性乙型肝炎相关肝硬化活检样本. 这些患者随访至2015-12. 来自患者的3例外科肝癌样本与酒精相关的肝硬化, 通过手术收集来自乙型肝炎相关肝硬化患者的8个肝癌样本. 8 wk龄雄性SD大鼠每周两次腹膜内注射50 mg/kg二乙基亚硝胺持续8 wk建立肝硬化模型. Western-blotting检测人和大鼠进行的组织自噬状态、HGF的水平及HGF/Met/JNK信号途径分子的变化. 采用c-Met抑制剂EMD1214063治疗肝硬化大鼠并评估细胞增殖和凋亡, 同时评估HGF/Met/JNK信号途径分子的变化.

结果

相较于正常肝组织对照, 肝硬化患者的自噬水平显著升高(全部P<0.05), 而自噬水平的下降与肝硬化进展为肝癌有关; 同时, 这些肝硬化异常自噬样本中HGF的产生显著增加. 肝硬化肝脏根据自噬状态和HGF表达首先分层后发现p-Met、t-Met及p-JNK水平在自噬增强的Axin2阳性细胞中显著升高(全部P<0.05). 治疗8 wk和11 wk后细胞增殖显著减少(全部P<0.05), 而TUNEL染色的结果显示细胞的c-Met抑制剂EMD1214063对肝细胞的凋亡并无明显影响. 在第8周和第11周使用来自对照和EMD1214063处理组的全肝裂解物的Western印迹分析显示p-Met、p-JNK及HGF在11 wk的大鼠中显著降低, 而t-Met、p-JNK及HGF在8 wk的大鼠中显著降低.

结论

HGF/Met/JNK信号通路介导的细胞自噬参与到肝硬化癌变进程中, 并且c-Met抑制剂能够在肝硬化进程中发挥治疗作用.

Keywords: HGF/Met/JNK信号通路; 自噬; c-Met抑制剂; 肝硬化

核心提要: 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)/Met/JNK信号通路介导的细胞自噬参与到肝硬化癌变进程中, 并且c-Met抑制剂能够在肝硬化进程中发挥治疗作用.